⑴自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入肝脏的,如葡萄糖

⑴自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入肝脏的,如葡萄糖 1 第十九章 肝胆生化 肝脏是人体内最大的腺体重约1-1.5公斤占体重的2.5人肝约含2.5×1011个肝细胞组成50万-100万个肝小叶水分约占肝重量的70肝脏的化学组成见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf -1。肝脏具有多种代谢功能在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用。并且有分泌、排泄、生物转化等多方面功能。这些功能和肝脏的组织结构及化?ё槌商氐忝芮杏泄于?肝脏具有肝动脉和门静脉的双重血液供应肝细胞之间又有丰富的血窦。因此肝脏可通过肝动脉获得充足的氧气和代谢物又可从门静脉获得大量由消化道吸收而来的营养物从而保证它的代谢功能的活跃进行。肝脏还有肝静脉和胆道系统两条输出通道。这些结构为肝脏与人体其他部分之间的物质交换和分泌排泄等提供了良好的条件。 肝细胞有丰富的线粒体为活跃的代谢活动提供足够的能量。肝细胞还有丰富的内质网、高尔基体和大量的核糖体是肝脏合成血浆蛋白质及肝内参与物质代谢有关酶类的场所。此外肝细胞中还含有各种活性较高和完备的酶体系所以在全身物质代谢及生物转化中起着特别重要的作用。 第一节 肝脏在代谢中的作用 一、 肝脏在能量代谢中的作用 肝脏为全身提供和调节供能物质?自肠道吸收来的大多数供能物质是通过门静脉进入肝脏的如葡萄糖、氨基酸等。这样肝脏起着调节血中这些代谢物水平的作用。?肠道吸收的脂肪虽然主要通过淋巴系统进入血液但脂肪消化吸收过程必须有肝脏分泌的胆汁酸盐参与。?肝脏通过糖原合成、糖原分解和糖异生三个过程调节血糖浓度恒定。?肝脏在调节脂类供能过程中起重要作用。当供能物质充足时肝脏将糖转变为脂肪并以极低密度脂蛋白的形式分泌入血液成为脂肪组织中合成甘油三酯的重要的脂肪酸来源。而当空腹或饥饿状态时肝脏又将脂肪组织动员出来的大量脂肪酸变为酮体以供体内其他组织利用。肝脏自身所需能量多半利用氨基酸降解生成的酮酸而利用葡萄糖作为肝脏自身能源的量却不多。事实上肝脏所进行的糖酵解过程主要在于形成生物合成所需的基本原料如磷酸二羟丙酮可用于甘油三酯的合成等。此外肝脏因缺乏利用酮体的酶故也不能以酮体为能源因此肝脏的能量代谢有着与肌肉、脑等组织所不同的特点。 二、肝脏在糖代谢中的作用 肝脏对全身糖代谢的影响中最突出的作用是为维持血糖浓度的恒定提供物质基础。进食 2 以后自肠道吸收进入肝门静脉的血液中的葡萄糖浓度升高当门静脉血液进入肝脏后肝细胞迅速摄取葡萄糖并将其合成的肝糖原储存起来而在空腹时循环血糖浓度下降肝糖原迅速分解为6-磷酸葡萄糖并在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖补充血糖。葡萄糖-6-磷酸酶是糖原分解为葡萄糖所必需的酶肝中含量丰富小肠及肾中也有但脂肪及肌肉组织中不存在。因此尽管肌肉组织中含有丰富的糖原但其糖原分解后不能生成葡萄糖故没有直接调节血糖浓度的作用。当然肝糖原的储存量也是有限的约为肝重的5-6不到100克。故当大量的葡萄糖进入肝脏后一部分可转化脂肪并以极低密度脂蛋白的形式自肝脏运出另一方面当长期没有糖类摄入时例如在饥饿10多个小时之后储存的肝糖原绝大部分已被消耗掉调节血糖的能力随之减弱。肝脏及肾脏还含有一些酶能催化某些非糖物质如生糖氨基酸、乳酸及甘油等转变成糖原或葡萄糖即糖的异生。非糖物质转变为糖的过程也在调节血糖中起作用在剧烈运动及饥饿时尤为显著。当肝功能受到严重损害时肝糖原的合成与分解及糖的异生作用降低维持血糖浓度恒定的能力下降在饥饿时易发生低血糖。 三、肝脏在脂代谢中的作用 肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成和运输中起着重要的作用。?肝脏将胆固醇转化为胆汁酸及生成和分泌胆汁胆汁中的胆汁酸盐有促进脂类消化吸收的作用。当肝脏受损时分泌胆汁能力下降可影响脂类的消化吸收临床上可出现“脂 肪泻”的症状。?肝脏是体内合成甘油三酯、胆固醇及其酯和磷脂的主要器官并进一步合成高密度脂蛋白和极低密度脂蛋白以此类形式将肝内合成的脂类运到肝外组织利用极低密度脂蛋白的合成减少可使甘油三脂在肝细胞中堆积引起脂肪肝。卵磷脂-胆固醇酰基转移酶LCAT由肝细胞合成此酶可催化胆固醇转化为胆固醇酯。所以在肝功能障碍时往往有血浆胆固醇酯/胆固醇比值下降及脂蛋白电泳谱的异常。?肝脏中甘油三酯和脂肪酸的分解代谢旺盛并具有生成酮体的特有酶系是体内酮体生成的重要器官酮体通过血液运往肝外组织如脑、心肌、骨骼肌等进一步氧化供能。肝脏合成磷脂非常活跃特别是卵磷脂。如果磷脂合成发生障碍就会造成脂肪运输障碍而导致肝中脂肪沉积。此外长期饮酒者及由于其他原因使肝脏脂肪代谢功能发生障碍导致脂类物质的动态平衡失调脂肪在肝组织内储存量在5以上或在组织学上有50以上肝细胞脂肪化时即称为脂肪肝。如果肝内脂肪储存量在5-10之间称之为轻度脂肪肝10-25为中度脂肪肝大于25则称为重度脂肪肝。脂肪肝是一常见的临床现象但不是一独立的疾病有的脂肪肝可出现肝纤维化病变。由于肝脏合成卵磷脂需要胆碱或甲硫氨酸等活性甲基供体故食物胆碱或甲硫氨酸可防止脂肪肝。?肝脏 3 是体内利用甘油的主要器官。 四、肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝脏是体内氨基酸代谢的主要器官肝脏中的氨基酸占氨基酸代谢库的10由于肝体积小故其游离氨基酸的浓度很高氨基酸的代谢也很旺盛主要体现在以下几个方面?肝脏不仅利用氨基酸合成肝细胞自身的结构蛋白而且还合成大部分血浆蛋白质其中合成量最多的是白蛋白每日合成量约12g几乎占肝脏合成蛋白质总量的1/4。白蛋白在血浆中含量高且分子量小故它在维持血浆胶体渗透压中起着重要作用。肝功能减退时其白蛋白合成能力下降而球蛋白含量相对增加可导致血浆中白蛋白与球蛋白含量的比值下降甚至倒置当血浆白蛋白含量低于3克/dl 约有半数病人出现水肿或腹水。临床上常常测定血浆蛋白质的比值和含量的变化作为肝功能正常与否的判断指标之一。胚胎肝细胞还可合成一种与血浆白蛋白分子量相似的甲胎蛋白α-fetoprotein α-FP胎儿出生后其合成受到阻遏因而正常人血浆中几乎没有这种蛋白质原发性肝癌患者癌细胞中编码甲胎蛋白的基因去阻遏此时血浆中可检测出这种蛋白质故甲胎蛋白的检测对原发性肝癌的诊断有一定的意义。此外肝功能严重障碍时血浆中许多凝血因子含量降低常导致血液凝固功能障碍。同时肝脏也是清除血浆蛋白质的重要器官清蛋白除外很多激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等也由肝细胞清除说明肝脏在凝血和抗凝血过程中发挥重要作用肝功能严重障碍可诱发弥漫性血管内凝血。此外肝脏还合成多种运载蛋白如运铁蛋白铜兰蛋白等当这些蛋白质合成障碍时也可产生相应的病理变化。?肝内有关氨基酸代谢的酶类十分丰富所以氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基等及个别氨基酸特异的代谢过程也在肝内旺盛地进行。除亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸这三种支链氨基酸主要是在肝外组织分解外其余氨基酸尤其是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸主要是在肝内分解。因此血中芳香族氨基酸与支链氨基酸保持一定的比例约为13肝功能严重障碍时肝细胞内转氨酶含量高特别是丙氨酸转氨酶ALT活性较其他组织高故当肝细胞受损时ALT释放入血血清中ALT活性升高可作为诊断肝炎的主要指标之一。?通过鸟氨酸循环合成尿素以解除氨毒是肝脏的特异功能。这是因为肝脏具有将有毒的氨转变为无毒的尿素的一系列酶合成的尿素随尿排出体外肝功能严重受损如急性黄色肝萎缩时尿素合成能力下降可使血氨浓度升高导致肝性脑病的发生临床出现肝昏迷。另外肝脏也是胺类物质解毒的重要器官。胺类主要来自肠道细 菌对氨基酸特别是芳香族氨基酸的脱羧基作用如酪氨酸脱羧产生酪胺等它们的结构类似于茶酚胺类神经递质故又称假性神经递质它们可以取代或干扰大脑正常神经递质的作用。但正常人肝脏具有抑制或处理假性神经递质的作用当肝功 4 能严重减退时假性神经递质含量升高这可能是肝性脑病产生的另一机制见图19-1。?肝脏利用若干氨基酸合成各种含氮化合物如嘌呤衍生物、嘧啶衍生物、肌酸、乙醇胺、胆碱等。 五、肝脏在维生素代谢中的作用 肝脏是多种维生素吸收、储存、转化的场所。?肝脏所分泌的胆汁酸可促进脂溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K的吸收。并且肝脏也是这些脂溶性维生素和维生素B12的储存场所。因此肝胆系统疾病常伴有维生素代谢障碍。?多种维生素在肝内参与辅酶的合成。如维生素B1转化成硫胺素焦磷酸酯TPP维生素B6转化成磷酸吡哆醛维生素PP转变为辅酶INAD和辅酶IINADP泛酸转变为辅酶A等。?使维生素A原β-胡箩卜素转化成维生素A使维生素D3羟化为25-OH-D3有利于活性维生素D3的生成。 六、肝脏在激素代谢中的作用 许多激素在其发挥调节作用之后主要在肝脏内被分解转化从而降低或失去活性这称之为激素的灭活作用inactivation of hormone。激素灭活过程是体内调节激素作用时间长短和强度的重要方式之一。肝脏是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭活的主要场所。蛋白质类激素如胰岛素主要受肝内酶催化而使胰岛素分子中的二硫链断裂生成A链与B链再进一步水解A链与B链。类固醇激素和儿茶酚胺类激素的降解见第十六章。肝功能障碍激素灭活作用受影响临床上可出现男性乳房发育、皮肤蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉着等现象而胰岛素的灭活减少还可造成低血糖。 六、肝在水盐代谢中的作用 肝内钠、钾代谢与肝糖原的合成与分解密切相关。肝糖原合成时需要钾离子参与此时钾离子由血液进入细胞肝细胞钾含量增高。反之肝糖原分解时肝细胞钾含量减少钠离子进入细胞。由于肝糖原合成时需钾离子参与所以对糖尿病患者给以胰岛素治疗时需同时补充钾盐。肝还具有摄取、储存金属离子的作用在周围组织需要时可释出其储存的金属离子。此外肝中的谷胱甘肽与金属硫蛋白metallothionein在储存Zn、Cu、Fe等以及在凋节金属微量元素的代谢中起重要作用。 第二节 肝脏的生物转化作用 一、概述 机体将一些内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、增加其极性水溶性使 5 其易随胆汁或尿液排泄这种体内转化过程称为生物转化biotransformation。肝脏是生物转化作用的主要器官在肝细胞的微粒体、胞浆、线粒体等部位都存在着有关生物转化的酶类。其他组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也有一定的生物转化功能但以肝脏为最重要其生物转化功能最强。进行生物转化的物质是体内的非营养性物质它们即不能作为构成组织细胞的原料又不能供应能量其中许多物质对机体有一定的生物活性或毒性作用。根据其来源不同可分为两大类?内源性物质如代谢中所产生的各种生物活性物质如激素、神经递质及胺类等有些则是有毒的代谢产物如氨、胆红素等。?外源性物质如药物、毒物、食物防腐剂、色素及其他化学物质等。 二、生物转化的反应类型 氧化、还原、水解等反应直接改变物质的基团或使之分解被称为生物转化的第一相反应。有的物质经过第一相反应即可充分代谢或迅速排出体外但有许多物质即使经过第一相反应后极性的改变仍不大必须与某些极性更强的物质如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等结合增加了溶解度或者甲基化、乙酰化等改变了反应性才最终排出。肝内的这种结合反应被称为生物转化的第二相反应。 现举数例说明上述生物转化的具体过程 例一乙酰胆碱是正常生理活动所需的神经递质因此正常人体内要不断合成和降解其降解就是在 胆碱酯酶作用下加水分解的转化过程反应式 反应生成的乙酸和胆碱可被机体进一步利用无需进行第二相转化反应。 例二解热镇痛药非那西汀是一种中性脂溶性化合物它在人体内的生物转化需要连续地进行一相和二相反应。首先在肝微粒体酶系作用下氧化脱乙基生成乙酰氨基苯酚即扑热息痛在后者的苯环上出现了一个羟基增加了极性但仅是pKa为10的弱酸pH7.4的血浆中仅0.25呈解离状态不易排出。所以乙酰氨基苯酚需再与极性很强的葡萄糖醛酸结合生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷其羧基的pKa为3.5在血液中有99以上解离成离子状态又具有多个羟基所以水溶性大易随尿排出。其反应式 例三皮质醇是肾上腺皮质生成的类固醇激素属生理活性物质。它不断地进行合成与降解降解的过程就是生物转化的过程转化过程连续的还原反应和结合反应。皮质醇先在还原酶催化下由NADPHH供氢先后生成二氢皮质醇和四氢皮质醇生成的四氢皮质醇虽然原有的生物活性基本丧失极性有所增强但还不易排泄因此需再与葡萄糖醛酸以 6 UDPGa形式参与反应结合生成四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯后者呈水溶性是皮质醇通过肾脏排泄的主要降解产物。其反应简要过程 例四乙醇是一种人们日常广为饮用的饮料和调味品人类摄入的乙醇30由胃70经肠上段迅速被吸收80-90在肝脏进行代谢这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶alcohol dehydrogenase ADH 约2-10通过肾和肺排出体外。人类血中乙醇的清除率约为100-200mg/h×kg 体重。大量饮酒除经ADH氧化外还可诱导微粒体乙醇氧化系统microsomal ethanol oxidizing systemMEOS MEOS是乙醇-p450.加单氧酶其催化的产物是乙醛。只有血液中乙醇浓度很高时该系统才发挥 催化作用。乙醇的持续摄入或慢性乙醇中毒时可诱导MEOS 活性增加50-100乙醇总量的50可由此系统代谢。但是乙醇诱导MEOS活性不但不能使乙醇氧化产生ATP反而增加对氧和NADPH的消耗 造成肝细胞能量的耗竭肝脏受损。 例五血红素生成结合胆红素的过程也是一个生物转化过程。结合胆红素生成过程见本章第三节。 体内许多非营养物质均可通过氧化、还原、水解和结合反应进行生物转化。 三、生物转化的意义 生物转化的生理意义在于机体对非营养性物质具有改造的能力。通过上述氧化、还原、水解和结合等反应使物质的溶解度增加有利于转化产物从胆汁或尿液排出体外。在大多数情况下通过生物转化对生物活性物质、药物等使其生物活性降低或消失或使有毒物质降低或失去其毒性所以是一种生理解毒作用detoxication对机体是一种保护作用。 但是生物转化作用并不都是解毒作用。有些物质经过生物转化后不但没有降低毒性反而增加其毒性。例如多环芳烃类物质在多环芳烃羟化酶一种混合功能氧化酶系催化下由NADPH和O2的参与转化为多环芳烃环氧化物后者是一种致癌物质可进入细胞核与DNA发生共价结合导致基因的突变而产生癌变。黄曲霉素亦是经转化后才具有致癌作用的。所以以上例子说明生物转化实际上具有解毒与致毒的两重性特点。 四、影响生物转化的因素 肝细胞损伤时生物转化功能低下药物的灭活速度较低药物的治疗剂量与毒性剂量之间的差距缩小因此对肝病病人用药应慎重。同时应注意选择掌握剂量避免加重肝脏 7 的负担。 第三节 胆色素代谢与黄疸 胆色素bile pigments是铁卟啉化合物在体内分解代谢时所产生的各种物质的总称包括胆红素bilirubin、胆绿素biliverdin、胆素原族bilinogens和胆素族bilins。正常时主要随胆汁排泄胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症--黄疸。 一、胆红素的生成与转运 一胆红素的来源 体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等。正常成人每天约产生250350mg胆红素其中80左右来自衰老红细胞中血红蛋白 的分解其他则部分来自造血过程中某些红细胞的过早破坏无效造血及部分来自非血红蛋白的其他含铁卟啉化合物的分解。 二胆红素的生成过程 体内红细胞不断地更新不断地衰老而被破坏。红细胞的寿命平均为120d衰老的红细胞由于细胞膜的变化而被肝、脾、骨髓的网状内皮系统识别并吞噬。血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。正常成人每小时约有12×108个红细胞被破坏释放出约6g血红蛋白每一个血红蛋白分子含个血红素分子。血红蛋白的分解其珠蛋白部分被分解为氨基酸再被利用血红素则在上述网状内皮系统细胞微粒体的血红素加氧酶 heme oxygenase催化下血红素分子中的α-次甲基桥CH—的碳原子两侧断裂从而生成CO、铁和胆绿素此步反应需O2和NADPH的参与。已知血红素加氧酶有三种异构体即诱导型的血红素加氧酶-1和组成型的血红素加氧酶-2与血红素加氧酶-3其中血红素加氧酶-1的分布广泛可受血红素、缺氧等多种因素的诱导而使其表达增加所以与血红素加氧酶-2和血红素加氧酶-3相比血红素加氧酶-1在应激状态下对胆红素生成的影响更大。 血红素中的铁进入体内铁代谢池可供机体再利用或以铁蛋白形式储存一部分CO从呼吸道排出体外。胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶的催化下还原生成胆红素。由于该酶活性较高反应迅速故正常人无胆绿素堆积的每日生成胆红素的量约为250mg300mg。胆红素的生成过程见图19-2 三胆红素在血中的转运 8 由网状内皮系统生成的胆红素透出细胞进入血液后即与血浆白蛋白或α1球蛋白以清蛋白为主结合成复合物进行转运。这种结合增加了胆红素在血浆中的溶解度有利于运输同时又限制了胆红素自由透过各种生物膜使其不致对细胞发生毒性作用。由于未经肝脏转化故称游离胆红素或未结合胆红素unconjugated bilirubin。正常人每100ml血浆中胆红素浓度为0.11mg主要为未结合胆红素。游离胆红素则可扩散入组织细胞。正常情况下血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素只有当血中胆红素浓度升高或与白蛋白结合量下降如某些有机阴离子如磺胺药、脂肪酸、水杨酸、胆汁酸等可与胆红素竞争与白蛋白分子上的高亲和力结合部位结合干扰胆红素与白蛋白的结合或改变白蛋白的构象从而导致胆红素游离出来容易进入脑组织而出现中毒症状引起胆红素脑病核黄疸。因此对有黄疸倾向的病人或新生儿应该避免使用上述药物以免发生核黄疸而对大脑产生不可逆性损伤。除了对脑组织造成损伤外还有人发现许多心脑血管疾病与体内胆红素的含量有一定关系。但近年来也有报道认为胆红素是一种内源性的抗氧化剂它能清除自由基抑制过氧化脂质的产生改变体内某些酶的活性等生理功能甚至认为其具有比维生素E更为强大的抗氧化作用。 二、胆红素在肝细胞内的代谢 胆红素的进一步代谢主要在肝脏进行肝细胞对胆红素有摄取、结合、排泄等重要作用。 一摄取作用 血浆白蛋白运输的胆红素并不直接进入肝细胞而是在肝血窦中胆红素与白蛋白分离后迅速被肝细胞摄取。这是因为位于血窦表面的肝细胞膜上具有特异性载体血流通过肝脏一次其中即有40的胆红素被肝脏摄取。 二结合作用 Levi等人证实在肝细胞中存在着蛋白和蛋白这两种能与胆红素结合的蛋白质又称为配体蛋白ligandin。蛋白是一种碱性蛋白在肝细胞内含量丰富约占人肝细胞胞浆蛋白总量的2。在体内注射标记的胆红素发现胆红素对蛋白的亲和力大于蛋白所以它是转运胆红素的主要蛋白质。现已证明蛋白是肝细胞内与生物转化有关的谷胱甘肽转移酶能催化谷胱甘肽结合物的生成。此外还与脂溶性物质如固醇类物质、磺溴酚肽、某些燃料及一些有机阴离子等都具有很强的结合力。蛋白是一种酸性蛋白质它与胆红素结合力较差而是优先结合脂肪酸在胆红素的代谢中的重要性次于蛋白。胆红素由 9 或蛋 白结合运输至滑面内质网上经胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶的催化使胆红素与配体蛋白分离而与葡萄糖醛酸Ga以酯键结合生成水溶性的葡萄糖醛酸胆红素酯bilirubin glucuroride。因胆红素有两个自由羧基故可和2分子Ga结合主要生成胆红素葡萄糖醛酸二酯及少量葡萄糖醛酸一酯。胆红素与Ga的这种结合反应也可发生在肾及小肠黏膜中除可与Ga 结合外少量的胆红素还可与硫酸相结合。这些经肝细胞转化侧链丙酸基与Ga或硫酸相结合的胆红素称之为结合胆红素conjugated bilirubin。肝中胆红素的结合过程见图194。 婴儿在出生7周后体内蛋白的水平才能达到成年人的水平故此时可发生生理性新生儿黄疸。许多药物如苯巴比妥等可诱导肝细胞合成蛋白和胆红素UDPGa 转移酶用于临床上以降低血中未结合胆红素的浓度。 结合胆红素与未结合胆红素与重氮试剂的反应不一样未结合胆红素因其侧.