中枢镇痛药物作用于相关脑区的药理学功能磁共振成像

[基金项目] 国家自然科学基金( 30470515)。 [作者简介] 伍建林( 1962 � ) ,男,黑龙江宝清人,博士,教授。研究方向:脑功能与脑疾病的影像学研究。E�mail: cjr. w ujianlin@ vip. 163� com [通讯作者] 孙长凯,大连医科大学生理学教研室, 116044。E�mail: cksu n110@ vip. sina. com [收稿日期] 2009�05�21 � � [修回日期] 2009�08�13 中枢神经影像学 Pharmacological functional MRI on regional cerebral responses to central analgesics WU J ian�lin 1 , T I AN Ming 1 , ZH AN G Qing 1 , ZH ANG Jing�wen 1 , T AN X iao�x in2 , SUN Chang�kai 3* (1. D epar tment of Radiology , 2. D epar tment of Oncology , the Fir st A f f il iated H osp ital of Dalian Medical Univ er sity , Dalian 116011, China; 3. Depar tment of Phy siology , Dalian Medical Univer sity , Dalian 116044, China) [Abstract] � Objective� T o investig ate the r egional cer ebr al stimulation after cent ral analg esics nasal spray and its mechanism with pharmacolog ical funct ional magnet ic resonance imag ing ( phfMRI) . Methods� Eighteen healthy right�handed vo lunteers par ticipated. Buto rphano l tar trate nasal spray w as used as t he experiment agent. Etholog ical experiment w as carr ied out to record the participants' subjectiv e feeling and t he onset time o f the analgesics, fo llow ed by the functional MRI ( fMRI) scan two weeks later . Block design was adopted. Tw o phases of fMRI scan w ere perfo rmed at 7 min and 25 min after the nasal spr ay, respectively . P articipants w ere a lso given pain stimulation in t he do rsum o f hand dur ing the fMRI scanning . The data were po st�processed w ith Matlab 6� 5 and SPM 2� Results� Onset t ime o f butorphanol t artr ate w as 15� 35 min after nasal spr ay administration, which w as consistent w ith its concent ration� time curv e. ! After nasal spr ay, activ ations w ere observed in the cer ebr al cor tex, including frontal lobe ( orbit ofront al g y rus, medial front al g y rus, super io r frontal g yrus) , tempo ral lobe ( insula, middle temporal g yrus, infer ior tempo ral g y rus) , pariet al lobe ( pr ecuneal g yrus) , limbic system ( anter ior cin� gulate g yrus, middle cingulat e g yrus, hippocampus, par ahippocampal g yrus) ; subcort ical reg ion ( globus pallidus) and cere� bellum ( 6 � 9 of cer ebellar co rtex , cerebellar peduncle, v ermis) . ∀ T he number and activation intensit y of the second phase were more obv ious than t ho se of the first phase (P < 0� 01) . Conclusion� T he feasibility o f phfMRI study on cerebral stimu� lation and the mechanism of nasal spr ay is demonstr ated. T he study o f butorphanol tar trat e further v alidates t he main distr i� bution of opioid r eceptor s in the central ner vous system and the possible mechanism of central analg esia. [Key words] � Centr al analgesics; Opioid receptor ; Magnetic resonance imag ing; Pharmaco log y 中枢镇痛药物作用于相关脑区的药理学功能磁共振成像 伍建林1 ,田 � 明1,张 � 清1 ,张竞文1 ,谭小新2 ,孙长凯3* ( 1. 大连医科大学附属第一医院放射科, 2. 肿瘤科,辽宁 大连 � 116011; 3.大连医科大学生理学教研室,辽宁 大连 � 116044) [摘 � 要] � 目的 � 采用药理学功能磁共振成像技术( phfMRI)研究鼻喷给药途径下中枢镇痛药物激活人脑的功能部位及作 用机制。方法 � 18 名右利手健康志愿者。试验药物为酒石酸布托啡诺鼻喷剂。行为学试验中记录受试者主观感受及药物 作用时间,两周后行正式 fMRI检查。采用组块设计, 试验任务分两次 EPI扫描(鼻喷药后 7 min 和 25 min) ,共完成 143 次 扫描。EPI扫描时给予试验者手背痛刺激。试验数据采用 Matlab 6� 5及 SPM 2等软件行后处理获得脑功能图像。结果 � 该药起效作用时间集中在鼻喷药后 15~ 35 min, 与酒石酸布托啡诺药时曲线相近。! 该药作用于人脑受体分布的相关 激活脑区主要位于:皮层区: 额叶(眶额回、额内上回、额上回)、颞叶(脑岛、颞中回、颞下回)、顶叶 (楔前回)、边缘系统(扣带 前回、扣带中回、海马、海马旁回)等;皮层下区(苍白球) ; 小脑 (小脑皮层 6~ 9 区、小脑脚、小脑蚓部)。∀ 多数受试者第二 阶段激活脑区数量与程度强于第一阶段( P< 0� 01)。结论 � phfMRI观察和研究经鼻腔给药后脑功能激活区及其机制是可 行的。酒石酸布托啡诺鼻喷剂脑功能试验验证了人脑中枢神经系统阿片受体主要分布区及其可能的作用机制。 [关键词] � 中枢镇痛药;阿片受体; 磁共振成像;药理学 #51#中国医学影像技术 2010年第 26卷第 1期 � C hin J M ed Imagin g T echnol, 2010, Vol 26, No 1 [中图分类号] � R445� 2� [文献标识码] � A � � [文章编号] � 1003�3289( 2010) 01�0051�05 � � 鼻腔给药是一种起效快、疗效确切、可高浓度到达特定靶 部位发挥疗效的给药方式。经鼻腔给药靶向性评价脑功能改 变多采用药代动力学或药效学方法,但无法客观显示药物对 相关脑区的作用。近年来, 利用功能磁共振成像( functional magnet ic resonance imaging, fMRI) 活体无创地对经鼻腔脑 靶向给药疗效进行评估成为国外研究热点[ 1] ,但经鼻腔给药 后通过嗅觉通路或其他途径引起相关脑区激活的 fMRI 研究 鲜见报道。本研究结合手背痛觉刺激试验,经鼻腔吸入混合 型阿片受体激动剂,并采用 fMRI技术对鼻腔给药后相关脑 区的活动进行观察,探讨其对中枢神经系统阿片受体分布区 域激活的范围和程度及药物作用的相互关系。 1 � 资料与方法 1�1 一般资料 � 18名右利手、无嗅觉障碍的健康志愿者,男、 女各 9名,年龄 21~ 23岁,平均 22�5岁。耳鼻喉专科检查均 正常,均无任何疼痛症状,近期未服用影响中枢神经系统的药 物。 1�2 试验药物 � 激动�拮抗混合型阿片受体激动剂酒石酸布 托啡诺[左旋(�)�17�环丁基甲基�3, 14�二羟基码啡喃 D�( - )� 酒石酸( 1∃1)盐] ,鼻喷剂为酒石酸布托啡诺水溶液,上海恒瑞 医药公司生产(国药准字H20046359)。药瓶口处有定量喷雾 器装置,平均喷量为 1 mg/次。 1�3 试验准备 � 试验前向受试者介绍试验药物的主要作用, 使其了解试验步骤,签署知情同意 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 与个人信息 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 。前 2 周 先对受试者进行鼻腔给药行为学试验,以观察个体生理反应 规律和可能的不良反应。在安静状态下鼻喷给药后,请受试 者记录给药后 1 h内的主观感受。受试者反应严重或无任何 反应均被排除,最终 18名志愿者符合 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 参加正式试验。试 验前安静休息 30 min,试验过程中保持双眼睁开,集中手背 刺激的感觉,双耳棉球填塞,腹部放置呼吸监测带,之后记录 试验中手背刺激的感觉。 1�4 仪器与方法 � 使用 GE Signa 1�5T echospeed MR/ i磁 共振扫描仪,正交头部线圈。 1�4�1 定位与解剖像扫描 � 首先行 SE序列矢状位扫描,参 数: TR/ TE 390 ms/ 11 ms,层厚 7 mm,层间距 1�5 mm,矩阵 256% 160,视野 24 cm;轴位定位层面与枕叶到额叶底部定位 线平行,行全脑 3D 解剖成像, 参数: T R 390 ms, T E 为最小 值,层厚 1�3 mm,层数 128,矩阵 256% 256,视野 24 cm。 1�4�2 fMRI 扫描 � 采用 EPI 序列,定位线与解剖像一致,参 数: TR/ TE 3000 ms/ 40 ms,层厚 3 mm,间隔 1 mm,层数 30, 视野 25� 6 cm,矩阵 64 % 64,带宽 62�5,扫描时间 429 s。 1�4�3 试验任务 � 通过抽签法随机确定 9名受试者自左鼻 孔喷药, 9名自右鼻孔喷药( 酒石酸布托啡诺水溶液 1 mg)。 试验任务采用组块设计( on�off) ,行两个时间段 EPI 扫描:第 一次鼻喷药后 17 min 开始扫描,第二次鼻喷药后 25 min 开 始扫描,每次扫描持续 429 s。鼻喷药后 EPI扫描同时给予受 试者手背痛刺激。on 代表手背痛刺激 30 s, off 代表停止刺激 30 s;每次 EPI扫描包括 6个 on和 7 个 off,每个 on�off 形成 一个组块共持续 60 s(图 1)。结束后填写试验前和鼻喷药后 EPI 扫描中身体和主观感受。 图 1 � 试验任务 on�of f设计模式 1�5 数据处理与分析 � 采用Mat lab 6�5及 SPM 2 等软件对 EPI 的数据行后处理,包括空间处理与统计处理。 1�5�1 空间处理 � 图像对齐:将试验中每一帧图像都与第 一帧图像按一定算法对齐,实现头动矫正;对运动校正中检测 到的头部三维平移超过 2 mm 或三维旋转超过 2&的受试者数 据摒弃(本组 2名)。!空间 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化:因被试大脑解剖差异,将 不同大脑图像进行空间标准化处理,将其转化为大小和朝向 都相同的标准化图像。∀高斯平滑:空间平滑处理半高全宽 ( full w idth at half maximum, FWHM )采用默认值 8 mm,以 确保图像数据具有随机高斯场性质,满足 SPM 的统计假设, 并提高信噪比。 1�5�2 统计处理 � 建立模型: 通过输入指令,按实际情况 将不同任务状态下采集的图像进行定义。本试验数据有四种 状态:鼻喷药伴痛刺激( medicine task, M T ) ,鼻喷药无痛刺 激( medicine contral, M C ) , 鼻喷生理盐水伴痛刺激( saline task, ST) ,鼻喷生理盐水无痛刺激( saline contral, SC)。鼻 喷药激活脑区= ( M T - MC) - ( ST - SC )。 !模型评估:评 估上述设计模型的各项参数,之后给出包含各参数的 SPM . mat文件。 ∀统计检验及结果输出:程序自动进行统计检验 并给出观察结论。通过 SPM 可直观地显示脑内各像素点激 活情况及各激活点位置,同时可给出各激活点的精确坐标。 调节 P 值大小以控制激活区域显示的大小。本组选用 P< 0�01作为激活点统计学判断标准。 图 2 � 受试者鼻喷药后主观感觉头晕程度与反应时间关系 2 � 结果 2�1 行为学试验结果 � 18 名受试者鼻喷药后主观感受主要 包括头晕、头胀、头痛、困倦、嗜睡、恶心、出汗、手麻等。以头 晕感觉为例,其程度与时间的规律见图 2。根据行为学试验 结果确定本试验 fMRI扫描时间在鼻喷药后 15~ 35 min。该 #52# 中国医学影像技术 2010年第 26卷第 1期 � Chin J Med Imaging Techn ol , 2010, Vol 26, No 1 结果与酒石酸布托啡诺的药时曲线接近, 即鼻喷药后 7~ 10 min起效, 30 min出现镇痛效果。 2�2 鼻喷给药后 fMRI 试验结果 � 鼻喷药物后激活的脑区主 要位于(表 1) : 皮层区:额叶(眶额回、额内上回、额上回)、 颞叶(脑岛、颞中回、颞下回)、顶叶(楔前回)、边缘系统(扣带 前回、中回、海马、海马旁回)等; !皮层下区:苍白球; ∀小脑: 小脑皮层 6~ 9区、小脑脚、小脑蚓部(图 3~ 6)。 表 1 � 鼻喷酒石酸布托啡诺水溶液后 fMRI 主要激活脑区 激活脑区 t值 左半球 T alairach 坐标 x y z t 值 右半球 Talairach坐标 x y z 皮层区 � 眶额上回 3� 50 - 12 64 - 8 � � � � � 眶额中回 5� 55 - 24 52 - 18 6� 59 8 64 - 8 � 眶额下回 3� 23 - 24 34 - 10 3� 62 20 12 - 26 � 额内上回 3� 87 - 4 62 4 4� 90 16 28 62 � 额上回 5� 43 - 14 - 6 78 3� 78 30 64 10 � 额下回岛盖部 3� 52 - 60 16 28 3� 90 - 52 12 10 � 中央前回 5� 89 - 60 4 34 � � � � � 楔前回 4� 91 - 16 - 60 30 4� 39 8 - 60 72 � 缘上回 3� 84 - 62 - 34 30 � � � � � 中央后回 3� 59 - 20 - 32 76 6� 24 56 - 20 58 � 中央旁小叶 5� 43 - 2 - 30 68 3� 47 8 - 30 68 � 顶叶岛盖部 4� 29 - 64 0 6 3� 17 66 8 4 � 顶上回 � � � � 5� 99 46 - 46 64 � 顶下回 7� 99 - 60 - 26 50 5� 61 - 58 - 28 48 � 脑岛 7� 37 50 8 - 4 4� 03 48 10 - 4 � 梭回 � � � � 4� 02 30 - 4 - 46 � 角回 � � � � 3� 16 42 - 66 42 � 颞上回 3� 89 - 62 - 8 2 3� 88 68 - 26 14 � 颞中回 4� 02 - 54 0 - 30 5� 20 48 - 74 18 � 颞下回 4� 08 - 60 - 36 - 24 3� 80 42 4 - 46 � 扣带前回 3� 81 - 4 - 4 24 � � � � � 扣带中回 3� 28 - 4 - 44 36 3� 60 4 - 2 44 � 海马 3� 34 - 20 - 6 20 3� 87 18 - 12 - 18 � 距状回 3� 49 - 2 - 98 - 8 3� 17 18 - 98 - 4 � 舌回 3� 88 - 22 - 78 - 2 � � � � � 直回 � � � � 3� 59 14 34 - 18 � 枕上回 7� 32 - 22 - 86 42 4� 13 66 2 - 20 � 枕中回 5� 39 - 6 - 106 0 � � � � � 枕下回 6� 87 - 52 - 70 - 12 � � � � 皮层下区 � 苍白球 3� 43 - 16 2 - 6 � � � � 小脑 � 小脑皮层区 5� 70 - 14 - 46 - 40 7� 82 24 - 44 - 50 � 小脑脚 5� 74 - 42 - 62 - 24 5� 57 16 - 94 - 26 � 小脑蚓部 3� 85 24 - 50 - 30 � � � � 2�3 手背痛刺激与鼻喷药镇痛作用的时间相关性 � 本组 16 名有效试验数据中, 11名试验者显示第二个时间段脑激活区 的数量和强度明显强于第一个时间段( P< 0� 01) ,尤其在右 侧额中回、额上回与左侧眶额中回。 3 � 讨论 3�1 阿片制剂镇痛机制 � 外源性阿片制剂可参与外周和中 枢神经系统多个生理过程,并在镇痛、饮食、调解神经兴奋性、 神经内分泌控制等方面发挥作用 [2]。痛觉刺激使脊髓痛觉初 级传入神经末梢释放兴奋性递质( P物质) ,将痛觉传入脑内, 引起疼痛。脊髓初级传入神经末梢存在阿片受体。当阿片受 体与激动剂结合时,该受体被激活,抑制腺苷酸环化酶,激活 控制 K+ 离子流的受体,抑制 Ca2+ 门控电压通道离子流,导致 细胞膜超极化,减少神经递质释放,干扰痛觉传入神经中枢, 从而起到镇痛作用。 外源性阿片物质与中枢和外周神经系统的阿片受体作 用,通过负反馈调节来减少内源性阿片物质分泌。本试验选 用阿片受体激动�拮抗混合型止痛药酒石酸布托啡诺,对 mu/ delta/ kappa三种受体亚型均有亲和力,是 mu受体的部分激 动剂, kappa受体的完全激动剂和 delta受体的拮抗剂,该药 与中枢神经系统分布的上述受体相互作用,产生镇痛、镇静等 作用。 3�2 中枢镇痛药的脑 fMRI 研究 � 近年来,许多国外学者采 用 fMRI 技术研究不同疼痛反应状态下药物对脑内靶区作用 的脑功能情况。Honey等 [3]将MRI技术与药理学联合应用, 定义为药理学磁共振成像 ( pharmacological magnetic reso� nance imaging, phMRI) ,其中以内源性 BOLD信号变化来解 释药物作用下脑活动水平技术称为药理学功能磁共振成像 ( phfMRI) ,主要用于研究中枢性药物对局部脑区活动的直接 或间接调节作用,能明确药物作用精确解剖位置、药物作用时 间及持续时间等,是研究外源性镇痛药中枢镇痛作用机制的 可靠技术 [4]。 有学者对清醒状态的志愿者或患者进行了中枢性药物与 认知任务或感觉刺激相结合的 phfMRI研究[ 5�6] ,为药学和神 经科学的发展提供了广阔空间。本试验即采用 phfMRI 技术 研究阿片类中枢镇痛药对正常健康志愿者脑区活动的影响。 有学者[ 7�8]采用口服或静脉给药方式进行 phfMRI 的研究,而 鼻腔给药近年来备受关注并日渐成熟。本研究应用 phfMRI 技术,结合痛觉刺激任务,将中枢镇痛药物酒石酸布托啡诺鼻 喷剂经鼻腔给药,观察和研究药物激活的脑区及其作用于脑 内相关受体的分布情况。 3�3 酒石酸布托啡诺鼻喷作用于相关脑区及受体分布的 fMRI 研究 � 从上世纪 80年代众多学者利用解剖学、药理学、 PET 等方法对人体阿片受体的分布进行了大量研究。PET 研究发现 [9] ,感受外来疼痛的初级躯体感觉皮层中所涉及的 阿片受体主要分布在丘脑内侧、扣带回前部,主要调节痛觉主 观激发神经元的活动。研究表明 [10] ,前额叶皮质、扣带回前 部、脑岛和杏仁核均是参与疼痛主观感觉的阿片通路的组成 部分。眶额皮质不仅是嗅觉脑内高级中枢,同时也与疼痛调 解和安慰剂止痛有关[ 11]。有学者[ 12]使用 mu 受体激动剂芬 太尼的 PET研究也表明扣带回下部和眶额皮质区有明显血 流变化。本研究结果表明,眶额皮质、额内上回、额上回均有 明显激活,尤其眶额上、中、下回激活明显( P< 0�01) ,以眶额 中回的激活强度最大,提示在人脑阿片受体通路中,前额叶尤 其是眶额皮质有重要作用。 阿片药物镇痛作用受外周神经、脊髓、脑干、丘脑和皮层 #53#中国医学影像技术 2010年第 26卷第 1期 � C hin J M ed Imagin g T echnol, 2010, Vol 26, No 1 的 mu阿片受体调解。研究[ 13]证实阿片受体分布于丘脑、扣 带回前部和脑岛等。本研究也发现脑岛区明显激活 ( t = 7�37) ,明显高于其他激活脑区,与以往研究结果一致。脑岛 参与内源性疼痛系统的组成,接受来自外侧丘脑的伤害性刺 激信号,同时也是外源痛刺激系统的一部分,在环境刺激引起 的情绪反应调解、主观状态产生等方面也发挥重要作用。有 研究[ 14]认为脑岛参与外界刺激的评估,并与自我感觉评价、 体验和表达及内在情绪产生有关。本组脑岛区显著激活也进 一步证明它参与了感觉刺激的主观体验。本组还发现在感受 外来疼痛的脑区,如额下回岛盖部及顶叶岛盖部也有较明显 的激活( t= 3�52、4� 29) ,提示脑岛皮质较额顶叶岛盖部可能 有更高密度的阿片受体,与国外研究结果相近[ 15]。 Lepp�等[ 16]使用mu受体激动剂的 fMRI研究,发现扣带 回是感受内源性疼痛的重要区域,其阿片受体密度较高。笔 者研究也发现扣带回的激活可能与痛触觉刺激引起的情绪变 化有关,也与该区mu受体部分激活有关;另外还发现边缘系 统的海马与杏仁核有不同程度的激活,可能与其在疼痛和神 经活性药物调解中的作用有关[ 17] ;皮层下苍白球及壳核区也 有显著激活,与 Sprenger 等[ 18]的结果相近,表明在药物与受 体相互作用对抗外来疼痛刺激过程中,壳核发挥了一定作用。 另有 PET 研究也证实[ 19] , 人类感受外来伤害性刺激时, 壳 核、丘脑、尾状核和杏仁核的阿片受体密度最高。本研究中丘 脑和尾状核未见明显激活,可能因阿片受体的分布存在个体 差异。此外,本组颞叶脑区激活的主要原因可能与酒石酸布 托啡诺有 kappa受体样作用有关, 也与边缘系统参与了感觉 刺激情绪反应有关。 另外,本研究发现小脑有广泛且显著的激活,主要集中在 小脑皮层 6~ 9区、小脑脚和小脑蚓部,可能与以上区域存在 较多 mu受体有关 [20]。本研究应用的酒石酸布托啡诺引起小 脑激活区主要是因其内的 mu 受体和 kappa受体被共同激 活。阿片系统在小脑不仅参与运动控制,还参与认知和情绪 过程,并且痛刺激后小脑也会出现激活[ 21]。 根据试验药物的药效时间,本研究设计了两次 EPI 扫描 (鼻喷药后 17~ 24 min 与 25~ 32 min)。研究发现两次扫描 脑激活区存在一定差异,即后一时间段激活脑区的数量和体 积均较前一时间段增多,与酒石酸布托啡诺的药时曲线基本 一致,即鼻喷给药后 7~ 10 min开始起效, 30 min药时曲线达 高峰,出现镇痛效果。此外,本研究结果表明左右不同侧鼻孔 喷药产生的激活脑区差异无统计学意义。 3�4 本研究不足 � 酒石酸布托啡诺鼻喷剂可能穿透血脑屏 障,因此该药物可能不仅经嗅觉通路作用于中枢神经系统内 阿片受体。此外,本组缺乏必要的对照,如增加临床疼痛患者 为试验对象则更具实际意义。 本研究初步尝试应用 phfMRI 技术经鼻腔给药探索脑功 能区激活部位及机制。通过酒石酸布托啡诺鼻喷剂 phfMRI 试验,进一步验证了人脑中枢神经系统内阿片受体的主要分 布区及其可能的作用机制。phfMRI 技术有望成为探讨中枢 药物脑作用机制与药代动力学的有效方法。 #54# 中国医学影像技术 2010年第 26卷第 1期 � Chin J Med Imaging Techn ol , 2010, Vol 26, No 1 [参考文献] [ 1] � Dunn ing M D, Lakatos A, Loizou L, et al . 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