30 2011-11-24-抗结核病与抗麻风病药-

nullnull抗结核病药及 抗麻风病药中南大学药学院药理学系 陈小平(Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs)抗结核药物发展史抗结核药物发展史德国细菌学家罗们特·科赫1882年发现结核杆菌 1944年发明第一种抗结核特效药链霉素 50年代发明异烟肼 60年代发明乙胺丁醇 70年代发明利福平等 全球结核病发病趋势全球结核病发病趋势人口密集、HIV感染、耐药结核null抗结核病药 （Anti-tuberculosis drugs） 第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺 第二线药：卡那霉素、阿米卡星、对氨水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素等null 异烟肼 （isoniazid, rimifon, 雷米封）1952 年进入临床 是抗TB作用最强的首选药null抗菌作用及机制选择性抑制和杀灭结核杆菌 作用强：MIC 0.025 mg/L，低浓度抑菌，高浓度杀菌（10 mg/L），易渗入巨噬细胞内 对繁殖期细菌作用更强（浸润性、急粟）作用机理：经过氧化氢酶代谢活化 1）抑制胞壁分支菌酸合成，细胞丧失完整性、抗酸性和增殖力而死亡 2）抑制膜磷脂合成，膜通透性 ，氨基酸、糖类、磷脂等丢失null耐药机制： 1. 过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼 难以活化 2. 菌膜通透性降低，药物摄取减少null优 点1、给药途径广：po、im、iv、腔内 2、穿透力强，体内分布广泛： 可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB 透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）、骨组织及淋巴结 脑脊液、胸水、腹水中均可达到治疗浓度null3、可产生耐药性，但无交叉耐药 1）耐药菌对人体毒力 ，治疗仍有效 2）耐药不持久 3）与其他药无交叉耐药 4）合并用药，显著其耐药发生 4、疗效好，毒性低null体内过程吸收：快而完全，F为90%，1~2 小时达峰值浓度 t1/2 2~3 小时（慢代谢型） 分布：均匀Vd = 0.6 L/kg ，通透性好，可广泛分 布于脑、胸、腹膜腔、淋巴结和纤维病灶等，可进入乳汁和胎盘 代谢：肝乙酰化（快、慢型） 排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄null异烟肼代谢 的二态分布null快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼   易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼   神经系统毒性 null临 床 应 用治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结核性脑膜炎： 大剂量（10~20mg/kg/d） 口服或注射给药 2、普通结核： 晨起空腹顿服 (5mg/kg/d) 2~3次/w 较大剂量间歇疗法null 1）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、共济失调、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致 与Vit B6结构相似，与后者同一酶系 与Vit B6结合（形成腙类化合物），排泄， Vit B6利用 不良反应 1. 神经系统null不良反应2）CNS毒性：一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失 大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常（兴奋、神经错乱合惊厥） 精神病史、癫痫和嗜酒者慎用null谷氨酸脱羧酶（Vit B6）-氨基丁酸INH(-)null2. 肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）一过性转氨酶 、胆红素血症、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意3. 其他 偶见过敏反应、心动过速、性欲下降、男性乳房发育、甲状腺功能障碍等null药物相互作用 1、肝药酶抑制作用: 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、Vit B6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增强其肝毒性null利福平（rifampicin） 1965年用于临床甲哌力复霉素 利福霉素的人工半合成品 橙红色，广谱抗菌null抗菌作用G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎 TB杆菌：繁殖期和静止期均杀菌 麻风杆菌 G-杆菌：变形、大肠、流感 衣原体、支原体 某些病毒抗菌谱（广）强敏感null机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶  阻RNA合成  抑菌、杀菌耐药性：易产生，不宜单用，与同类药物（利福定、利福喷丁）有交叉耐药，可能与RNA多聚酶β亚单位突变，药物结合 有关 利福平不与哺乳动物的RNA结合作用机制null体内过程null临床应用1. 结核 用于各型肺内外结核，联合用药 （加其他第一线药） 2. 麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强 3. 其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等null不 良 反 应1. 消化道刺激症状 2. 肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能 3. 过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”—多见于大剂 量间歇疗法（1~2次/w）null4. 神经系统：偶有嗜睡、共济失调、精神紊乱等 5. 致畸：早孕禁用 药物相互作用：诱导肝药酶  自身诱导  加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等null利福喷汀（rifapentine） 利福定（rifandin）作用特点： 1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，有交叉耐药 2、利福喷汀为长效药物（t1/2：26 h），2次/w与利福平每日给药疗效相当 用于各种结核、麻风病和其他敏感菌和沙眼null乙胺丁醇（Ethambutol）抗菌作用：人工合成的一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，对其他细菌无效，单用易产生耐药性 机制：与Mg2+结合 抑制RNA合成 体内过程：吸收好，食物不影响吸收，体内广泛分布，脑膜炎时脑脊液药物浓度达血药浓度15%~50%null临床应用：1）单用可产生耐药性，需联合用药 2）以15mg/kg/d为宜  25mg/kg/d需定期眼科检查 不良反应：少见 1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视 觉障碍1% ,若 25mg/kg/d时达5% 2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症null链霉素（streptomycin） 1944 为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月null链霉素与PAS合用，降低耐药发生率null吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点： 1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大 ：1）肝损害：转氨酶、黄疸 2）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程用于短疗程强化治疗null 对氨水杨酸 （para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗TB药） 特点 毒性小 单用耐药慢（4月产生） 作为联合化疗的辅助用药司帕沙星（sparfloxacin）司帕沙星（sparfloxacin）喹诺酮类抗菌药物 与其他抗TB药无交叉耐药 作为二线药物用于结核联合化疗，或用抗TB药耐药菌株感染。null抗结核药的用药原则1、早期用药 如早期浸润性结核 1）病灶内细菌生长代谢旺盛，对药物敏感 2）病灶区血液供应未受损害，药物易渗入病灶内 3）病变可复性大，修复机能强 2、联合用药： 疗效，延缓耐药性产生， 毒性 异烟肼为基础，另加1~2种；重症（急性粟粒性肺结核、肾结核、结核性脑膜炎）可三联、四联null3、坚持全疗程规律用药 1）长疗程法（18个月） ① 初始治疗：较强药物联合治疗6~9个月  症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 ② 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w） 缺点：患者不易坚持、康复期长、费用高null（2）短程疗法（6个月） 一线药物强化联合化疗，适于初治 1、一线药三联或四联：2个月 2、异烟肼 + 利福平：4个月（可间歇疗法） 优点： 1、疗效好，复发率低 2、患者依从性好，康复早 3、毒性反应轻null4、适宜的剂量剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗null 抗麻风病药 （Anti-leprosy Drugs）麻风病 麻风分支杆菌感染 主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官nullnull氨苯砜—为首选药1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺） 2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位 3、消除缓慢  蓄积抑菌 4、疗程长，一般长于2年 5、单用易致耐药和复发，需联合用药作用特点：null其它抗麻风病药 利福平 1、快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌 ——仍需长期服药 2、单用易致耐药——联合治疗null氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪）１、 作用弱，慢，需联合用药 ２、 机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成 ３、 可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体 破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应） ４、 ｔ1/2长，反复用药可达70dnull硫 苯 咪 唑 （mercaptophenylimidazole，麻风宁）1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者 2、疗程短 3、毒性低 4、无蓄积性 5、病人依从性好