转移性结直肠癌的维持治疗

165 对于晚期结直肠癌，主要的治疗目的是延长生存时间，提 高生活质量。在过去只有 5-FU 可以使用的年代，晚期结直肠 癌的治疗遵循化疗直至进展的原则，且在将 5-FU 的用法改为 静脉滴注后毒副反应明显降低，因此，当时化疗药物的累积性 毒性并未引起广泛重视。90 年代以后，随着伊立替康，尤其 是奥沙利铂这两种化疗药物的出现，转移性结直肠癌患者的 中位总生存时间已经超过 2 年，但这些药物引起的累积性毒 性也引起了人们的重视，这些累积性毒性可以表现为骨髓抑 制，对于奥沙利铂，主要表现为神经毒性，并成为影响该药继 续使用的重要原因。在最近进行的所有以奥沙利铂为基础作 为一线化疗方案的Ⅲ期临床试验中，长期化疗产生的毒性，而 并非疾病进展是患者退组的主要原因。毒性而并非耐药性限 制了奥沙利铂作为一线化疗的使用时间，这就促使人们去寻 找无奥沙利铂化疗间歇期，从而出现了有关化疗假期的概念 及相关研究。在高强度的化疗中间停止化疗或穿插进行低强 度的维持化疗来控制肿瘤，这段时间称为化疗假期。化疗假 期有可能降低化疗药物的累积毒性，从而防止出现提前中止 化疗的情况，保存继续接受进一步治疗的能力，这样可以使治 疗时间最大化，降低治疗费用，提高患者的生活质量。但是这 种治疗策略必须以不影响患者的总生存为前提。 目前有关何时停用相关化疗药物，何时可以再开始高强 度化疗，尚无一致的结论，在不同的研究，所采取的方法亦不 相同。 当出现以下情况时可以停用相关化疗药物：①已经达到 预先制定的化疗周期数（OPTIMOX-1，OPTIMOX-2，CONcePT， GISCAD）；②已经取得最好的疗效；③出现一种或多种化疗药 物相关的毒性。 当出现以下情况时可以再开始高强度化疗：①已经达到 预先制定的化疗间隙期（OPTIMOX-1，CONcePT，GISCAD）； ②出现肿瘤进展（OPTIMOX-2）；③化疗药物相关的毒性反应 已经恢复。 下文就有关的临床研究进一步的分析。 （一）  持续化疗与无化疗间歇的比较 全部停掉所有化疗药物，给患者一个完整的无化疗间歇 期与持续化疗直至肿瘤进展的比较，这些研究包括 Medical Research Council，OPTIMOX-2，GISCAD 和 COIN。 完全无化疗间期的概念首先在英国的 Medical Research Council（MRC） 临 床 试 验 中 提 出，354 例 12 周 5-FU（de Gramont regimen 或 PVI）方案化疗后有效和稳定的转移性结 直肠癌患者，随机分为两组，一组继续化疗直至肿瘤进展，另 外一组暂停化疗，肿瘤进展后再引入化疗，结果两组患者的中 位总生存和无进展生存无明显差异，无化疗间歇并不影响患 者生存。但进行该项临床研究时并没有伊立替康和奥沙利铂 这两种化疗药物，因此多少限制了该研究在现今临床实践中 的应用。2009 年 ECCO-ESMO 最新发布了 MRC 的另外一项 COIN 研究，其目的之一是比较 FOLFOX 或 XELOX 间歇化疗 3 个月，肿瘤进展后再化疗 3 个月与 FOLFOX 或 XELOX 持续 化疗直至肿瘤进展，两组患者的总生存，结果显示中位总生存 分别为 14.3 个月和 15.6 个月（HR 1.1），尚无法确定间歇化疗 为非劣效，但差异很小，但需考虑间歇化疗带来的 3/4 度的手 足综合征和神经毒性较持续化疗组明显减轻。2006 年 ASCO 公布的一项 GISCAD 研究比较 FOLFIRI 方案持续化疗至肿瘤 进展与 FOLFIRI 方案化疗 2 个月，停止 2 个月，再化疗 2 个月， 停止 2 个月直至肿瘤进展，结果两组的有效率分别为 33.6% 和 36.5%，中位无进展生存时间分别为 6.5 个月和 6.2 个月， 中位总生存分别为 17.6 个月和 16.9 个月，P 值均无统计学差 异，完全停止化疗与持续化疗显示出相同的疗效。综合以上 三项研究结果，持续化疗较无间歇化疗相比，患者总生存时间 不延长或少许延长，但各研究方案不同、停止治疗的时间不 同、再引入的时间不同，所以结论尚不能完全肯定。 （二）  持续化疗与维持治疗的比较 只停掉那些产生明显累积性毒性的化疗药物，继续使 用其余的化疗药物作为维持治疗与持续化疗直至肿瘤进展 的 比 较，这 些 研 究 包 括 OPTIMOX-1，Combined Oxaliplatin Neurotoxicity Prevention Trial（CONcePT）研 究，OPTIMOX-1 和 CONcePT 都是关于间歇性使用奥沙利铂的研究。患者在完 成预先设定的奥沙利铂化疗周期数后，将继续接受 5-FU/LV 联合贝伐单抗（CONcePT）或不联合贝伐单抗（OPTIMOX-1） 作为维持治疗，最后再继续引入奥沙利铂化疗。两个研究都 证实通过这种间歇法可以降低所有和奥沙利铂相关的毒性， 且并不影响疗效。事实上，有一些数据甚至支持奥沙利铂间 歇化疗组的疗效更佳，原因可能是在避免了累积性神经毒性 转移性结直肠癌的维持治疗 中山大学肿瘤医院　李宇红 42 8-11K02.indd 165 2010-8-28 15:49:33 166 中国临床肿瘤学进展 后患者可以接受更长时间的奥沙利铂化疗。这些研究结果提 示通过降低化疗药物相关的潜在毒性来延长化疗时间有可能 使患者获益。NO16966 这项大规模的Ⅲ期临床研究间接证实 了持续治疗至肿瘤进展的重要性，该研究是在奥沙利铂联合 化疗的基础上加或不加贝伐单抗作为晚期结直肠癌患者的一 线治疗。在研究中，未加用贝伐单抗这一组患者在早期就停 止了所有治疗，另外一组加用贝伐单抗治疗直至疾病进展，结 果显示加用贝伐单抗治疗直至疾病进展这一组患者的获益更 多。基于 NO16966 的研究结果，在奥沙利铂联合化疗基础上 加用贝伐单抗治疗至肿瘤进展的策略有可能取代早期停止所 有治疗的做法。以上研究结果提示，维持化疗即只停掉那些 产生明显累积性毒性的化疗药物，继续使用其余的化疗药物 可能是临床上可取的方法，但应该用何种药物维持，维持多长 时间最佳仍无肯定的结论。 （三）  无化疗间歇与维持治疗 可否给患者一个完整的无化疗间歇期，OPTIMOX-2 研究 是在 OPTIMOX-1 研究的基础上，进一步比较患者在完成预先 设定的奥沙利铂化疗周期数后，将继续接受 5-FU/LV 作为维持 治疗与化疗间歇期不再接受任何其他维持治疗两组患者的疗 效。该研究共有 216 例患者入组，结果显示两组患者的中位无 进展时间分别为 8.6 个月和 6.6 个月，疾病控制时间（duration of disease control，DDC）分别为 13.2 个月和 9.2 个月，中位总生存 分别为 23.8 个月和 19.5 个月，化疗间歇期不再接受任何其他 维持治疗的这组患者，疾病进展时间、疾病控制时间和总生存 时间均较短。但是 OPTIMOX-2 只是一个样本量较小的研究， 尚不能得出确切的结论，且值得注意的是在 OPTIMOX-2 研究 中，患者只有在肿瘤进展到基线水平时才可以重新开始化疗， 有专家评述这并不是真正意义上的“化疗假期”临床研究。 在欧洲（英国、法国和西班牙）正在进行的几项研究有助 于进一步阐明化疗假期在联合化疗加用靶向药物作为一线标 准治疗的基础上再用靶向药物进行维持对生存及生活质量的 影响。但目前在中国，转移性结直肠癌的化疗主要采用细胞 毒药物，靶向药物价格昂贵临床上只有较少患者可以应用，一 线 多 采 用 XELOX 或 FOLFOX，部 分 为 FOLFIRI 或 XELIRI， 化疗 2~3 个月，大部分的患者会取得最好疗效，4~6 个月后患 者主要因神经毒性、骨髓抑制等不良反应大部分患者需停止 化疗，尤其是草酸铂或伊立替康的治疗，如何进一步优化方 案，延长患者生命，提高生活质量是需要探索的问题。笔者用 XELOX 方案一线治疗转移性结直肠癌患者 124 例，化疗 6~8 个疗程后 SD/PR/CR 的 62 例患者，在医生建议、征求患者同意 的情况下，可接受 XELODA 维持治疗，直至肿瘤进展或不良 反应或患者要求或完全停止化疗，结果 22 例 XELOX 维持化 疗的 DDC 时间为 14 个月，而 40 例没有维持治疗的患者 DDC 仅为 9 个月，两组有明显统计学差异。但该研究为回顾性、非 随机、样本量小且两组例数不等，所以尚不能得到肯定的结 论。目前由中山大学肿瘤医院牵头，联合泛珠江三角洲十多 个中心，正在开展卡培他滨维持治疗转移性结直肠癌的前瞻 性随机对照临床研究，希望能摸索适合中国国情的结直肠癌 治疗方法。 目前临床上广泛使用伊立替康和奥沙利铂作为一线姑息 化疗药物，但由于这两种药物的累积性毒性，临床上持续化疗 直至肿瘤进展是一种难以选择的方法。只停掉那些产生明显 累积性毒性的化疗药物，继续使用其余的化疗药物作为维持 治疗不失为一种好的治疗策略，可以降低所有和奥沙利铂相 关的毒性，且并不影响疗效。但应该用何种药物维持，维持多 长时间最佳仍无肯定的结论。在以长期生存为治疗目标时， 能否停掉所有化疗药物，采取完全无化疗间歇，目前亦无肯定 结论。另外，何时停用相关化疗药物，何时可以再开始高强度 化疗，亦需要进一步的研究。 参 考 文 献 1. Maughan TS，James RD，Kerr DJ，et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer：a multicentre randomized trial. The Lancet，2003，361：457 2. Tournigand C，Cervantes A，Figer A，et al. A randomized study FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-a Gercor study. J Clin Oncol，2006，24：394 3. Saltz LB，Clarke S，Diza-Rubio E，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：A randomized phase Ⅲ study. J Clin Oncol，2008，26：2013 4. Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable Metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 study. J Clin Oncol，2009，27：5727 5. Li YH，Luo HY，Xu RH. Phase Ⅱ study of capecitabine plus oxliplatin（XELOX） as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol，2009，20：15 8-11K02.indd 166 2010-8-28 15:49:33