神经递质在学习记忆中的作用

第 18卷第 1期 2O09年 1月 V01．18 No．1 Jan．2009 武警医学院学报 Acta Academiae Medicinae · 65 · 神经递质在学习记忆中的作用 Effects of neurotransmitters on learning and memo~ 文春晓 综述，闫玉仙 审校 (武警医学院实验管理中心，天津300162) 关键词：神经递质；学习记忆；突触传递的长时程增强现象 【文章编号】 1008．5o41(2o09)01—0065．03 【中图分类号】 R338．1 【文献标识码】 B 按照信息论的观点 ，学习记忆的基本过程大致可分为 3 个阶段：获得(acquisition)；巩固(consolidation)；再现(reten． tion)。其神经基础为中枢神经系统的可塑性，包括神经网 络、神经环路及突触连接等不同水平的可塑性，其中突触 连接是神经可塑性的关键部位。目前突触传递的长时程增 强现象(1ong—term potentiation，LTP)己被公认是记忆的模式。 在上述过程中，中枢神经递质起着重要作用，现将几种重 要的神经递质在中枢神经系统中的作用综述如下。 1 乙酰胆碱 乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)是中枢胆碱能神经系统的 一 种重要递质，参与学习和记忆等相关的生理活动⋯。它 是由神经末梢胞浆中的胆碱和乙酰辅酶 A在胆碱转移酶 (ChAT)作用下生成，并进入囊泡贮存，当接受到外界刺激 时，在钙离子的参与下，囊泡与突触前膜相融合，释放Ach 至突触间隙。然后 Ach作用于突触后膜的 Ach受体，介导 信息的传递，参与学习记忆功能的完成。Ach一旦和受体分 开，就迅速被突触间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)降解为胆 碱和乙酸，被囊泡重摄取。在此过程中，ChAT为 Ach的合 成酶，是中枢胆碱能神经元的标志酶；AcllE是 Ach的水解 酶，也是中枢胆碱能神经元的标志酶。研究表明，大鼠训 练记忆获得后，皮层海 马乙酰 胆碱 (Ach)和胆碱转 移酶 (ChAT)升高，拟胆碱能药物或海马伏隔区内移植胆碱能胎 胚组织均改善学习记忆功能 J。相反，抗胆碱能药物或损 伤胆碱能基底核则破坏学习记忆功能。早老性痴呆病理学 研究提示，基底前脑等部位胆碱能标志的改变与痴呆的严 重性相平行。高剂量的碘可减少小鼠脑内Ach的合成，而 【基金项目】武警医学院博士启动金项目 (WBS 2008—1) 【收稿13期】2OO8—05—26；【修回日期】2OO8—10—16 【作者简介】文春晓 (1977一)，女，朝鲜族，籍贯内蒙古呼伦贝尔 市，本科 ，医师，主要从事病理学方面的研究。 【通讯作者】闫玉仙 (1968一)，女，副教授，硕士生导师。 - ：” ： 誊≥缘j遴≥00 引起学习记忆障碍，强化训练增加 Ach的合成，从而改善 学习记忆b]。在临床研究方面，通过对早老性痴呆患者脑 内胆碱测定，发现海马和皮质胆碱活性降低与内隐、外显 记忆缺失相关l4]。AcllE主要存在于神经元和神经肌肉的接 头处，其主要功能是在胆碱 能突触处快 速水解神经递质 Ach，从而终止胆碱能神经的信号传递。AChE活性增加会 导致脑内学习记忆活动障碍，经双侧颈总动脉永久结扎后 形成的脑缺血状态可引起脑部乙酰胆碱酯酶活性升高和学 习记忆功能减退 ]。也有报道显示 ，癫痫持续状态(SE)可 使大鼠学习记忆功能受损，丹参改善幼年大鼠sE学习记忆 损伤的可能机制是提高 AchE和 ChAT活性 J，AcllE与 ChAT 在大脑皮质中的表达具有一致性，Acl1E和 ChAT活性升高 有利于提高学习记忆功能。 2 单胺类神经递质 学习记忆不仅与中枢胆碱能神经系统密切相关 ，并且 与单胺类神经递质一去甲肾上腺素(NE)，多巴胺(DA)，5．羟 色胺(5．rrr)密切相关 ，它们之间相互制约处于一种平衡状 态_7]。单胺类神经递质对注意力，记忆力和反应能力有着 重要的调节作用，突触中 NE，DA，5．FIT含量丰富，它不 仅与突触传递有关，而且与突触成熟有关。在正常情况下， 中枢内神经递质的分泌保持在一定水平 ，并且它们相互之 间的比例协调，从而维持功能的稳定；随着年龄的增长， 大脑中的单胺类神经递质的含量逐渐减少，导致神经元的 缺失、细胞死亡和退化变质 ，进而损伤学习记忆。安神补 脑液增强未成年小 鼠的学习记忆能力，其作用机制可能是 提高动物脑内 NA，DA，5．i-n"的含量 J。健脑复智口服液 可通过提高血管性痴呆大鼠脑组织中单胺类神经递质的含 量，降低单胺氧化酶的含量，从而改善其学习记忆成绩 j。 中枢 NE能神经系统对学习记忆的影响表现为：中枢 NE能神经兴奋性增高可改善学习记忆，其兴奋性降低可减 弱学习记忆功能。NE主要位于低位脑干 ，尤其是中脑网状 结构、脑桥的蓝斑以及延髓网状结构，与维持觉醒状态有 · 66 · 武警医学院学报 Acta Academiae Medicinae CP 第 18卷第 l1期 2009年 1月 V01．18 No．1 Jan．2OO9 关，而记忆是在意识清醒的条件下进行的，提示中枢 NE具 有促进智能的作用。24月龄的sD大鼠在T迷宫实验中的学 习记忆能力 的损害与大脑皮 质内的 NE水平有密切 的联 系 。认知电位类P3是大脑对刺激信息进行高级认知加工 时，通过电生理方法在头皮上记录下来的一组特殊的脑电 位 ，与学习记忆有密切联系，中枢 NE参与动物的学习记忆 活动并且在认知电位类 P3的产生与整合中起一定作用n 。 5．HT在学习记忆过程中以兴奋作用为主，可触发学习 记忆能力的易化作用。此外，5．HT在调节机体情绪、睡眠、 维持较好的心理状态和认知功能等方面具有重要作用。DA 与记忆的关系，初步推测是通过调节精神活动、情绪、识 别、思维和推理过程间接影响记忆能力。Luine等_1 报道多 巴胺能系统对老年大鼠的学习记忆能力是非常重要的。 有报道指出，NE、5一HT与胆碱能系统发生交互作用， 而共同影响学习记忆_1 。从脑干蓝斑和中缝核的 NE和 5一 I-IT神经元发出的 NE和 5一HT能纤维，直接放射到胆碱能基 底核、皮层、海马等与学习记忆密切相关的部位，在这些 部位胆碱能神经末梢丰富，NE和5一HT神经末梢密度高， 其中NE和5一HT神经末梢位于突触部位和非突触部位，提 示NE和5．HT不但可作为递质，而且可作为神经调节剂而 发挥作用，并推测 NE能和5．HT能系统通过影响星状胶质 细胞 (星状胶质细胞提供神经细胞能量代谢物质如葡萄糖 等，处理神经细胞代谢产物，对 K 再分布，使 K 处于稳 态，维持神经细胞的兴奋性)影响胆碱能神经系统。 3 氨基酸类神经递质 氨基酸作为一种重要的营养成分，不仅直接参与脑 内 蛋白质的合成代谢，而且某些氨基酸还作为神经递质对脑 功能具有调节作用。谷氨酸(Glu)和 氨基丁酸(GABA)分别 作为兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸共同影响学习记忆功能。 Glu是哺乳动物脑内含量最高的一种氨基酸，作为锥体 神经元的主要兴奋性神经递质，在学习记忆、神经元可塑 性及大脑发育等方面均起重要作用 。脑内兴奋性递质谷 氨酸的促记忆作用在 1944年已见报道，近年多方面的深入 研究给予肯定，不论是对正常动物或不同模型造成的记忆 障碍，均有显著改善作用。谷氨酸可通过许多途径影响学 习记忆功能：谷氨酸可调节突触效能，参与学习记忆过 程“ ；引起神经元去极化，产生兴奋性突触后电位(EPsP)； 参与突触后长时程增强(LTP)的产生 ；参与 GSH的生物 合成，对自由基的清除具有一定的作用，延缓衰老，从而 有利于学习记忆功能的维持_1 。Glu含量的降低将会损害 学习记忆能力，有文献报道，在老龄小鼠中枢神经系统中， Glu含量降低，同时NMDA-R数量也显著减少，且这些变化 与 LTP减弱呈正相关 。Glu含量的降低还可以通过 Glu- NO—cGMP通路干扰细胞的信号转导，进而产生神经毒性， 影响大鼠的学习记忆能力。 氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统的一种主 要的抑制性神经递质。GABA对学习与记忆功能有重要的作 用。Frra等_1 发现向扣带回注入 GABA激动剂会损害记忆 的保持，相反使用 其拮抗剂 会提高记忆 的保持。Getova 等 ]也发现应用 GABA受体拮抗剂治疗可明显改善小鼠的 学习记忆。抑制性递质GABA对学习记忆有负性调节作用， 提高脑内GABA或使 GABA受体激动剂对记忆获得巩固均有 不良影响，而降低脑内GABA或使用 GABA受体拮抗剂则有 易化学习的作用。GABA对记忆过程的影响可能是通过影响 胆碱功能实现的_2 。与学习记忆有密切关系的隔．海马投射 系统除了有乙酰胆碱还有 氨基丁酸，并且隔核内的胆碱 能神经元接受伏核 氨基丁酸能神经元的支配， 氨基丁 酸能神经元的活动可调节胆碱能神经元的功能。 GABA对学习记忆是一种负性调节作用。Glu在脑内对 学习记忆起着正性调节作用。在脑内Glu由 Glu脱羧酶催化 合成 GABA，两者关系密切。有报道指出，Glu和 GABA相 关性与学习记忆有密切关系：Glu／GABA比值升高，学习记 忆功能有明显改善；Glu和 GABA含量的动态变化促进 LTP 的形成：LTP中 Glu首先释放增加 ，随后 GABA的合成也逐 渐增多，并慢慢地与 Glu达到平衡，直至超出，这时有利 于突触可塑性的形成；Glu和GABA之间的代谢性调节有利 于学习记忆：当给予学习刺激后，首先会引起 Glu的大量 分泌，钙大量 内流，可引起的细胞 内钙超载，造成一定的 细胞毒性作用，此时胶质细胞立即通过Glu转运体对 Glu进 行重摄取，并立即转化生成 GABA再转运给中间神经元， 从而制约Glu所带来的不利方面，这既能够使Glu较好地发 挥促学习和记忆作用同时又避免其细胞毒性作用 J。 4 中枢组胺 中枢组胺具有改善学习记忆的作用，并具有通过 Hl、 H3受体的直接作用，以及通过间接作用于胆碱能神经、 NMDA受体等 ]。实验表明，中枢组胺通过 Hl受体与胆碱 能神经明显改善前脑基底核破坏所致大鼠记忆障碍 J。中 枢组胺作为脑内的一种重要的神经递质和神经调质，在改 善学习记忆方面发挥着重要作用。AD发病过程中脑内组胺 神经严重受损，下丘脑、海马和颞叶皮层中的组胺水平显 著低于参照组 ]。胆碱酯酶抑制剂的他克林(tacrine)对 AD 病有较好的治疗效果原因之一就是他克林具有和组胺代谢 酶(删 )类似的结构，可明显抑制小 鼠脑 内 HNMT的活 性，增加脑内组胺的含量，从而改善学习记忆 J。Kamei 等 在研究大鼠穿梭箱主动回避反应时发现，腹腔内注射 组胺的前体组氨酸或脑室内给予组胺均能改善大鼠双侧海 第 l8卷第 1期 2OO9年 1月 V01．18 No．1 Jan．2009 武警医学院学报 Acta Academiae Medicinae C · 67 · 马破坏诱发的记忆功能的障碍，而且海马、下丘脑中组胺 含量减少与其记忆能力下降密切相关。另据报道组胺能剂 量依赖的长时间的增强大鼠海马 CA1区锥体细胞的放电活 动，增强 CA1区NMDA介导的长时程增强以及诱发小鼠海 马切片CA3区锥体细胞发放活动长时程增强 ]。这些实验 结果提示了组胺参与调节LTP形成过程。 综上所述，学习记忆是极其复杂的过程，涉及多个神经系 统和许多神经递质。各种递质发挥各自独特的作用，又相互影 响，共同作用于神经系统，维持正常的学习记忆能力。 【参考文献】 [1]Winkler J，Suhr ST．GageFH，et a1．Essential role of neocorticalacetyl— ehofine in spatial 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