－ 慢性乙肝的抗病毒治疗

nullnull2004届内科住院医师 张凌nullDane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBV DNA（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）降解HBeAgnull 病毒性肝炎在我国危害极大 病毒性肝炎在我国各类 传染病中发病率最高 我国乙肝病毒感染者 逾1.2亿  10% 乙型肝炎患者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎或肝癌null 国人感染HBV起始于幼龄期 幼龄感染 成年感染 90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 <1%暴发肝炎 非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg + ） 40%肝硬化 95%清除病毒 5%慢性感染 非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg －） （HBeAg + ） 15~20%肝硬化null 参考文献 文献1 Chronic Hepatitis B: Update of Recommendations. Lok AS, McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).Hepatology. 2004 Mar;39(3):857-61. 文献2 Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, Gane E, Kao JH, Omata M; Asian-Pacific consensus update working party on chronic hepatitis B.Liver Int. 2005 Jun;25(3):472-89. Review. 文献3 The Maze of Treatments for Hepatitis B. Anna Suk-Fong Lok, M.D. N Engl J Med JT - The New England journal of medicine, 2005,352:2743-6 慢性乙肝常见术语慢性乙肝常见术语Lamivudine(拉米夫定 ) Lamivudine(拉米夫定 ) 儿童慢性乙肝患者－推荐使用 双盲RCT：lamivudine (3 mg/kg/d up to 100 mg/d) or placebo, at week 52 of treatment. Jonas MM, Mizerski J N Engl J Med. 2002 May 30;346(22):1706-13. Durability of HBeAg SeroconversionDurability of HBeAg Seroconversion 研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明（1－3）： 1 HBeAg血清转换（ HBeAg消失，抗－HBe的出现）在使用拉米夫定停药后持续存在约占38% to 77%. 2 停用拉米夫定3年内HBeAg的再现率约为36% to 54%,其中大部分患者在停药后的1年内复发。 1. Dienstag. HEPATOLOGY 2003;37:748–755. 2. Lee KM. J Viral Hepat 2002;9:208–212. 3. van Nunen AB. Gut 2003;52:420–424. Lamivudine ResistanceLamivudine Resistance研究表明拉米夫定的耐药率随着治疗时间逐年增加。治疗1－5年的耐药率分别为:14% ,38%, 49%, 66%, and 69%. Guan R.Efficacy and safety of 5-years lamivudine treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B J Gastroenterol Hepatol 2001;16(suppl 1):A60. 对拉米夫定产生耐药后是否还应改继续使用？对拉米夫定产生耐药后是否还应改继续使用？Dienstag等对63位使用 拉米夫定3年的慢性乙肝 患者肝活检发现非拉米 夫定耐药患者肝脏坏死 性炎症积分改善77％， 恶化5％；而对拉米夫定 耐药患者改善仅45％， 而恶化14％。 Dienstag JL.Histological outcome during long-term lamivudine therapy.Gastroenterology. 2003 Jan;124(1):105-17. 对拉米夫定产生耐药后是否还应改继续使用？对拉米夫定产生耐药后是否还应改继续使用？ 另有研究表明（1,2），对拉米夫定产生耐药的慢性乙肝患者进行停药和继续服用拉米夫定进行对照研究，发现其乙肝发作的频率和肝炎失代偿发生率并无显著差异。 推荐 对于非肝硬化有正常免疫能力的慢性乙肝患者，如果产生拉米夫定耐药，建议停药并进行密切监测；而对于肝硬化或者有免疫抑制的慢性乙肝患者建议停用拉米夫定前使用阿德福韦 抗病毒治疗。 1 Liaw YF. To continue or not to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations Gastroenterology 2002;122:A628 2 Wong VW. Is it safe to stop lamivudineafter the emergence of YMDD mutants during lamivudine therapy for chronic hepatitis B J Hepatol 2002;36(suppl 1):177. Adefovir （阿德福韦） －HBeAg阳性患者Adefovir （阿德福韦） －HBeAg阳性患者 双盲RCT Adefovir Dipivoxil 治疗慢性乙肝的 HBeAg血清转换 不如Lamivudine？ Marcellin P.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):808-16. Adefovir －HBeAg阳性患者Adefovir －HBeAg阳性患者 Marcellin P.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):808-16. Adefovir Dipivoxil－HBeAg阴性患者Adefovir Dipivoxil－HBeAg阴性患者Hadziyannis SJ.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):800-7. double-blind RCT 试验组:Adefovir 10mg 对照组：安慰剂 时间：48周－肝活检 Adefovir Dipivoxil－HBeAg阴性患者-2005Adefovir Dipivoxil－HBeAg阴性患者-2005Hadziyannis SJ. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005,352:2673-81 Adefovir的安全性Adefovir的安全性HBeAg阳性HBeAg阴性图1图2无统计学意义Adefovir的肾毒性Adefovir的肾毒性研究表明（1,2）,对于代偿期的乙型肝炎患者， 1 使用Adefovir 30mg 一年约8％患者血清肌酐高于基础值的0.5mg/dl; 2 使用10mg一年的患者血清肌酐均在正常范围以内，使用10mg两年的患者约2.5%血清肌酐高于基础值的0.5mg/dl。 对于肝移植后乙型肝炎患者，使用10mg一年的患者约12%血清肌酐高于基础值的0.5mg/dl。 对于失代偿的乙型肝炎患者，使用10mg一年的患者约28%血清肌酐高于基础值的0.5mg/dl。 1 Schiff ER. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. HEPATOLOGY 2003;38:1419–1427. 2 Chang TT. Long-term safety of adefovir dipivoxil (ADV) 10 mg once daily for chronic hepatitis B (CHB): an integrated analysis of two phase III studies . J Hepatol 2003;38(suppl 2):133. Adefovir ResistanceAdefovir Resistance 1 体外研究发现， Adefovir相对于lamivudine（拉米夫定） and entecavir（恩替卡韦 ） 来说，不易发生耐药。 2 图（1） HBeAg阴性患者 3 Adefovir(2)治疗79位慢性乙型肝炎(HBeAg阴性）患者发现（10mg）， 一年内未发现耐药，第2年有2.5%(2/79) 产 生耐药。 1 Hadziyannis SJ. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005,352:2673-81 2 Angus P. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastroenterology 2003;125:292–297. IFN-α, Adefovir, Lamivudine－评价IFN-α, Adefovir, Lamivudine－评价IFN-α, Adefovir, Lamivudine均为FDA推荐治疗慢性乙肝的一线用药！ IFN-α优点：疗程短，作用时间持久，不易耐药。 缺点：价格贵！副作用多！ Lamivudine优点：价格便宜，耐受好。 缺点：耐药率高！作用时间短！ Adefovir优点：耐药率低，对Lamivudine耐药者使用有效。 缺点：价格贵！长期疗效缺乏研究！Entecavir（恩替卡韦 ）vs LamivudineEntecavir（恩替卡韦 ）vs LamivudineChang TT.N Engl J Med JT .2006,354:1001-10 Peginterferon Alfa-2a, Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Peginterferon Alfa-2a, Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Lau GK.N Engl J Med JT. 2005,352:2682-95 Summary of the Asian-Pacific consensus on the managementof chronic hepatitis B. Summary of the Asian-Pacific consensus on the managementof chronic hepatitis B. AASLD-指南推荐等级AASLD-指南推荐等级I randomized controlledtrials II-1 controlled trials without randomization II-2 cohort or case-control analytic studies II-3 multiple timeseries, dramatic uncontrolled experiments III opinionsof respected authorities, descriptive epidemiology Recommendations for the Treatment of Chronic Hepatitis B Recommendations for the Treatment of Chronic Hepatitis B 1 Patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B 1 Patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B 1 ALT>2×ULN或肝活检示中度肝炎者（成人）：观察3－6月，如仍无血清转换，推荐使用IFN-α, Adefovir, Lamivudine治疗，3者疗效相似。能改善病毒学、生化、肝组织指标(I)，也能提高临床预后(II-3)。 2 ALT<2×ULN:不推荐抗病毒治疗(I)如存在中度或重度肝脏坏死性炎症，推荐抗病毒治疗。 3 ALT>2×ULN的儿童患者：观察至少6月(I) 。如仍无血清转换， IFN-α, Lamivudine均被推荐使用。 2 Patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B 2 Patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B HBV- DNA >105 copies/mL或 ALT>2×ULN 或肝活检提示中度或重度肝炎推荐抗病毒治疗(I) 。 推荐：Adefovir－ (I) IFN- α and lamivudine －（II-1 ） 如果医师决定患者需长期治疗，应选择Adefovir或IFN - α 。 3 使用IFN - α 治疗无效的乙肝患者 改用Adefovir或lamivudine（如满足治疗指针）。 4 改lamivudine为Adefovir抗病毒治疗4 改lamivudine为Adefovir抗病毒治疗1 如果lamivudine治疗后肝炎进一步加重。(II-2) 2 疾病发展为肝硬化失代偿期(II-2)。 3 肝移植后肝炎复发。(II-2) 4 需要持续使用免疫抑制治疗。(II-2) 5 代偿期肝硬化患者 建议使用lamivudine或Adefovir，使用IFN- α有导致肝硬化失代偿和肝炎发作的风险。6 肝硬化失代偿患者6 肝硬化失代偿患者1 不宜使用IFN- α治疗。(II-3) 2 建议首选lamivudine治疗。(III-3) 3 Adefovir作为lamivudine的替代用药。 理由：缺少把Adefovir作为首选治疗该类患者的文献支持。如果选择Adefovir治疗，建议平均1－3月复查肾功能，并联系肝移植。 7 乙肝静止期HBsAg携带者 不推荐抗病毒治疗。8 乙肝携带者使用免疫抑制剂（细胞毒药物）同时是否需抗病毒治疗？8 乙肝携带者使用免疫抑制剂（细胞毒药物）同时是否需抗病毒治疗？ 1 使用前需行HBsAg测定。(III) 2 在使用抗肿瘤的化疗药物或短期的免疫抑制治疗时，建议同时使用拉米夫定抗病毒治疗，待化疗或免疫抑制治疗停止后在维持服用6月。(III)IFN- α使用 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 IFN- α使用方法使用方法：皮下注射 使用剂量： 成人：5MU QD or 10MU TiW (I) 儿童：6MU/m2 MAX:10MU (I) 使用时限： HBeAg（＋）：推荐16w (I) HBeAg（－）：推荐12月(II-3) Lamivudine使用方法Lamivudine使用方法使用方法：口服 使用剂量： A：无肾功不全或HIV感染时成人剂量：100mg/d . (I) B：儿童剂量：3mg/kg/d MAX:100mg/d. (I) C：合并HIV感染的成人剂量：150mg Bid. (I) 使用时限： A： HBeAg（＋）：推荐>1年(I) B： HBeAg（－） : 推荐>1年(II-3) C：合并HIV：持续使用(I) Adefovir使用方法Adefovir使用方法使用方法：口服 使用剂量及时限： A 肾功正常的成人患者：10mg/d HBeAg（＋）：>1年 (I) 到底用多久？>3年？ HBeAg（－）：>1年 (I) B 耐-Lamivudine患者：缺乏证据支持 Unresolved issues and areas for further study Unresolved issues and areas for further study (1) Should patients with an ALT level of<2 ULN be treated, and if so when and how? (2) What is the role of HBV genotypes in therapy? (3) Which is the first (line) choice among the currently available direct antiviral agents? (4) Is there effective therapy for patients with concurrent HCV and/or HDV infection? (5) What is the role for corticosteroid withdrawal,lamivudine pulse therapy or other immunomodulating agents and modes of immunomodulation? (6) What is the role of combination therapy? (7) Cost-effectiveness of each therapeutic strategies. (8) Do traditional Chinese medicines or other herbal medicines have a role in treatment of hepatitis B? null滚滚长江东逝水，浪花淘尽雄。谢谢