胺碘酮合用导致QT间期延长和肝功能损害
胺碘酮、辛伐他汀合用导致Q-T间期延长和肝功能损害1例
报告
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李 刚，张 乾
(四川省医学科学院?四川省人民医院药剂科,四川 成都 610072)
【中图分类号】R 【文献标识码】D 【文章编号】1672-6170(2012)00-0000-00
++患者，女，54岁。因反复心悸、胸闷20年，加重4小时于2012年2月16日入院。20年前患者开始出现阵发性心悸、胸闷，ECG示:心率216次/分，每年发作1,2次，每次持续数小时，药物治疗(具体不+详)后症状缓解。17年前在外院诊断为?风心病，二尖瓣狭窄;?心房颤动。行射频消融术及二尖瓣球囊+扩张术后好转。之后偶感心慌不适，自服地奥心血康可缓解，体力明显下降，走路过快即感心累。3年前再次出现心悸、胸闷，诊断为“心房颤动”到当地医院再行射频消融治疗，术后坚持服用华法林(2.5mg po +qd)抗凝(未定期监测INR值)、胺碘酮(200mg po qd)抗心律失常，心悸、胸闷症状基本消失，1月前患者体检时心率74次/分，TC6.32mmol/l，肝功能正常，服用辛伐他汀80mg po qn调脂治疗。4小时前患者自感心悸、胸闷明显加重遂来我院就诊。查体:T 36.1?，P 43次/分，R 20 次/分，BP 100/61mmHg;口唇轻度紫绀，未见颈静脉怒张，肝颈静脉回流征(-)，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界临界，心动过缓，心律不齐，肝、脾肋缘下均未扪及，双下肢无水肿。辅查:ECG示:交界区逸搏心率偶伴窦性夺获，
AVF、胸导联V3,V6 ST段压低，胸导联V1,V5导联T波双向，Q-T间期延长(Q-T 559ms，肢导联? ?
正常值:320,440 ms);肝炎病毒学检查结果(-)，肝功能:AST 141U/L，ALT 185U/L，LDH 1067U/L，PT-INR 0.95，血钾3.69mmol/L，血镁0.79mmol/L，诊断为:?风心病 二尖瓣狭窄;?预激综合征 射频消融术后;?药物性病窦(交界区逸搏伴室性逸搏)?肝功异常。患者既往有胆囊切除术，对青霉素及头孢类抗生素过敏。患者入院当日停用胺碘酮、辛伐他汀，改华法林为阿司匹林100 mg po qd，同时给予异丙肾上
,NS500ml ivgtt、生脉注射液50ml ivgtt bid提升心率，门冬氨酸钾镁片0.59g po bid腺素0.5mg，0.9
补充电解质稳定心肌细胞膜电位(避免发生尖端扭转型室性心动过速)，多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg po tid保护肝功能。入院第3天患者心悸、胸闷自感有所好转，心率58次/分，心律整齐，双肺呼吸音清，未闻及啰音;复查ECG:Q-T 515ms，Q-Tc504;血钾正常。入院第7天患者偶有心悸、胸闷，心率42,57次/分，复查肝功恢复正常，ECG:Q-T474ms，Q-Tc 440。入院第10天患者诉仍偶有心悸、胸闷， ECG:心率56次/分，Q-T 486ms。入院第13天患者曾停用异丙肾后不久再次出现间歇性心率减慢至30,40次/分，并伴有心悸、胸闷、头晕等不适，再次给予异丙肾维持后好转。同时加用单硝酸异山梨酯缓释片20mg po qd扩张血管，凯前列地尔注射液10ug ivgtt qd改善微循环。入院第17天患者未诉心悸、胸闷不适，24小时动态心电图:窦性心动过缓，全天总共心率74901次，平均心率55次/分。最小心率(日间55次/分，发生于12:22，夜间46次/分，发生于00:53分)。最大心率73次/分，发生于04:02，偶有室性早搏19个，ST段未见异常，T波大部分时间低平，心率变异性低。ECG:心率57次/分，Q-T 449ms。生化检查:肝功正常。入院第21天患者未诉心悸、胸闷等症状，ECG:心率58次/分，Q-T 439ms。遂出院治疗。
讨论
胺碘酮在体内主要通过CYP3A4和CYP2C8代谢，其中CYP3A4是CYP酶系中最易被多种药物诱导或抑制的亚型，因此对该两种酶有抑制或诱导作用的因素均可影响胺碘酮的代谢。如酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，[1]可明显抑制胺碘酮的代谢，升高其血药浓度，增加毒性。反之，胺碘酮对P450同工酶中的CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C9又有很强的抑制作用，可通过对该4种酶的抑制作用，抑制此4种酶底物药物的体内代谢。辛伐他汀在体内经过CYP3A4代谢。胺碘酮与辛伐他汀合用时因为胺碘酮对CYP3A4很强的抑制作用使得辛伐他汀代谢减慢，加之胺碘酮的主要代谢产物—去乙基胺碘酮(DAM)在体内的半衰期比胺碘酮还长，其抑制P450同工酶的范围更加广泛，其中对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C9抑制作用强度均较胺碘酮强，和辛+伐他汀合用对辛伐他汀的代谢有明显影响。患者1月前肝功能正常，大剂量服用辛伐他汀后入院时转氨酶明显升高，患者肝炎病毒学检查结果正常，说明患者肝功能损害与辛伐他汀密切相关，同时还可能与胺碘++酮抑制辛伐他汀代谢导致辛伐他汀血药浓度过高有关。另外，患者3年来使用胺碘酮一直比较安全，1月前开始合用大剂量辛伐他汀，虽然说明书记载辛伐他汀没有CYP3A4抑制活性，不会影响通过CYP3A4代谢的+其它药物的血浆浓度。但该患者合用两药1月出现了明显窦性心动过缓和Q-T间期延长，而停药20多天后逐渐恢复正常，心率也明显增加，更加佐证了两者合用对Q-T间期的影响，说明大剂量长期服用辛伐他汀对[2]胺碘酮的体内代谢极大可能有影响，可能是两者都经过CYP3A4代谢，之间存在竞争性抑制。虽然近年来[3][4]有他汀类抗心律失常作用的报道以及胺碘酮与辛伐他汀联用治疗阵发性心房颤动的案例，但当胺碘酮和大剂量(?80mg)的辛伐他汀长时间(?1月)合用时，不但要注意辛伐他汀可能出现的肝功损害，也要警惕胺碘酮导致的Q-T间期延长。
药物相互作用导致的药物不良反应在临床上很难鉴别，特别是多种药物合用时鉴别起来更加困难，这就需要医务人员具有丰富的药学专业知识，对每种药物的体内代谢过程非常了解，这样才能在复杂的药物
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相互作用中鉴别出有害的相互作用。只有做到及时发现、及时处理，才能防止或者减轻药害事件的发生，真正做到安全、合理的药物治疗。
【参考文献】
[1] Foti RS, Wahlstrom JL. Prediction of CYP-mediated drug interactionsin vivo using in vitro data[J]. IDrugs,
2008, 11(12):900-905.
[2]黄建飞,张冬梅,何振伟，等.细胞色素P450酶系介导的抗心律失常药物相互作用及其临床意义[J]. 交通医学,2009 ,23 (3):314-315.
他汀类药物抗心律失常作用研究进展[J].实用医院临床杂志,2008,5(4):139-141 [3]张光兵,杨国云,刘永康.
[4]周培荣,张士森,刘玉珍.胺碘酮与辛伐他汀联用治疗阵发性心房颤动的临床研究[J].滨州医学院学
报,2007,30(3):183-184.
(收稿日期:2012-04-30;修回日期:2012-07-12)
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