超速效型及长效可溶型胰岛素制剂

超速效型及长效可溶型胰岛素制剂 北美实施的塘尿病管理和并发症实验 (DCCT)显示,控制血塘对防止糖尿病并发症 的发病和进展十分重要.从前和今后都要求严 格控制血糖,因此,胰岛素依赖型糖尿病(ID? DM)比非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)更加 积般地进行胰岛素治疗. 近年来胰岛素投药技术的开发取得了惊人 的进步,并且正在进行新胰岛素制剂的研制.特 别是更加详细分析了构成胰岛素分子的氨基酸 特性,结果将胰岛素分子加以修饰,最近具有崭 新特性的胰岛素类似物的开发取得惊人的进 展.本文拟概述这些类似物中的基础研究或临 床治疗实验进行中的超速效型胰岛素及长效可 溶型胰岛素. 一 ,超速效型胰岛素制剂 目前使用中的速效型胰岛素,如静脉注射 则可迅速发挥降血糖作用,但通常所进行的皮 下注射,其作用的出现则需30分钟,因此要在 各餐前30分钟注射胰岛素.一般胰岛素在血流 中是单体,但在安瓶内等的高浓度状态下则形 成6聚体.以此6聚体原形是难以从皮下吸收 入血管内的形成6聚体的胰岛紊分子被注射 部位的组鼙{液稀释,解离为2聚体,进而解离为 单体缓慢吸收.由此所需要的时间是速效型胰 岛素作用出现延迟的原因.因而将胰岛素分子 加以修饰从最初就阻止6聚体的形成,这种胰 岛素即使皮下注射也不会聚合而立即吸收. 业已鉴定出参与胰岛素2聚体或6聚体形 成的氨基酸,与此同时还逐渐阐明了关于同胰 岛素受体结合发挥胰岛素生物活性的重要氨基 酸.对发挥这样生物活性的重要氨基酸不加以 修饰,而是通过将参与2聚体和6聚体形成的 氨基酸置换为其他氨基酸而开发出所谓的超速 效型胰岛素制剂.从以上观点,应用分子生物学 手段等可制造许多胰岛素类似物.要求超速效 型胰岛素制剂的特性应为注射后l小时以内发 挥胰岛素作用,作用时间在4小时以内,作用效 率的变动幅度小等,并且没有抗原性,化学性质 稳定,细胞增殖反应不强等必要条件. 保持这样特性的超速效型胰岛紊类似物的 代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 者有稹氨脯氨酸胰岛素(Lys.Pro Insulin).赖氨脯氨酸胰岛素是把人胰岛素B 链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸[Lysine (Lys)J置换成28位为赖氨酸,29位为脯氨酸 的衍生物.通过其结构的变化即使高浓度也能 阻碍6聚体的形成,皮下注射也容易吸收入血. 根据迄今的基础研究,认为其免疫原性与人胰 岛素无差异,也无致癌性问题.在实际的临床效 果方面,对1O名健康人皮下注射1O单位速效 型人胰岛素(R)和Lys.Pro胰岛素(Lys,Pro), 比较其血中动态和降血糖作用见表l.达到血 中最大胰岛素浓度时间(TiTgaX),Lys.Pro皮 下注射后约3O分钟,比R大约提前4倍,其最 大血中浓度(cmax)值也约高3倍.根据葡萄糖 clamp法,其降血糖作用为Lys.Pro皮下注射l 小时最大(TRmax),这比R也快2倍.另外其 持续作用(DA)在3.6小时消失,比R的7,l 小时减少一半. 皮下注射Lys.Pro胰岛素和 衰l速效型脯岛素的比较 日本也在进行其临床治疗实验,据葛谷报 道,对早晚2次注射住院中的糖尿病患者,将 Lys.Pro用于即将进餐之前,将R于餐前30分 坠裂一一 一 竹 一 钟皮下注射’,以cro~比较血糖一天曲线,-over 时,据说两者几乎无差别.据欧美的长期实验报 道Lys.Pro舶餐后群血糖作用也比R显着,照 对空腹血糖两者无差别,有人说糖化血红蛋白 值(HbAk)也显着降低,也有人说无显着差别. 据Tuominen等报道,反映其迅速发挥作用方 面.Lys.Pro治疗的IDDM患者的运动时低血 糖常在餐后4O分钟出现,一般不出现在餐后2 , 3小时,常见的运动时低血糖.也比R获得稳 定的血糖值. 将Lys.Pro胰岛素特点和以上的临床治 疗实验结果汇总来考虑时,可认为Lys.Pro胰 岛索对以下病例更适用:?因吸收快可在即将 进餐前注射.本药对不大遵守医嘱不按时用药 的病倒更有用;?从显示血中高浓度来看,对 饭后血糖高的病例更有用;?囡作用时间短, 故对容易在饭间和饭前发生低血糖的病例更有 用.现尚在临床治疗实验中.对其抗原性和未知 的副作用尚需要密切注意观察. 除Lys.Pro胰岛素外,还正在开发几个超 速效型胰岛素类似物.即将B链28位的脯氨 酸置换成天冬氨酸(ASP)的B28ASP胰岛素. 其也与Lys.Pro胰岛素同样可阻碍6聚体形 成,由于在溶液中以单体和二聚体的混台液存 在,因而从皮下吸收迅速.以这种B28天冬氨 酸胰岛素(B28ASP)与人速效型胰岛素(R)各 11单位给14名健康人皮下注射,比较其后葡 萄糖消耗率所致的胰岛素疗效发现,B28ASP 的达最大葡萄糖消耗时间(TRmax)在皮下注 射后1小时内可见到.其最大葡萄糖消耗率 (Rmax)大致是R的2倍效力.于大约4小时 后大致恢复皮下注射前的葡萄糖消耗率.一般 认为本药可与Lys.Pro胰岛素并列,可成为将 来有希望的超速效型胰岛素制剂. =,长效可溶型胰岛素制剂 超速效型胰岛素制剂是为了模仿生理性餐 后胰岛素追加分泌而开发的,而长效可溶型胰 岛素制剂是以获得更加稳定的胰岛索基础分泌 为目标而开发的胰岛素类似物.为弥补基础分 泌而现在使用的中间型胰岛素即低精蛋白锌胰 岛素(I如ulinNPH,hoP盎neInsulin,中效胰岛 素)和持续型胰岛素即慢胰岛素锌混悬液 (LenteInsulinZincSuspension)在持续稳定供 胰岛素方面有问题,即胰岛素的吸收或呈高 峰或呈峡谷.这特别是导致对IDDM血糖控制 不稳定性的重要因素之一 现在.正在欧美临床治疗实验中的长效可 溶性胰岛素,是把A链21位的天冬酰胺(Asn) 置换成甘氨酸(Gly),并且在B链30位以苏氨 酸(Thr)为终束的C末端附加2个精氪酸 (Arg)者有GJy(A21)?Arg(B31B32)胰岛素 (HOE901).此制剂在PH4.0的酸性条件下呈 溶解状态,但在中性(PH7.4)的皮下组织可形 成结晶,所以吸收延迟.对12名健康人为了抑 制内源性胰岛素分泌,在静脉滴注生长激素条 件下,皮下注射0.2单,/~/kg的HOEg01,将其 降血糖作用与中效胰岛素(InsulinNPH)加以 比较的结果如下:发挥最大胰岛素作用所需时 间,NPH为6t27士2,55,而HOE901为12: 59士444有所延长.发挥最大胰岛素效果, NPH为4.o2士2.22rag/分kg而HOEg0i为 1.904-0.62rag/分kg有所减少.另外,胰岛素 作用持续时间,NPH为16.22?1.45小时,而 HOE901的效果经过24小时观察仍未见消失 与以前的NPH胰岛素相比胰岛素作甩的最高 峰有所减低,有维持24小时以上稳定效果的 HOE901所具有的这些特性,故作为持续蛩胰 岛素制剂是有指望的对12例IDDM患者在 午后10时,每日1次皮下注射HOE901时和 NPH胰岛素每日4次,速效黧胰岛素每餐前皮 下注射时加以比较的结果是两者获得了几乎相 等的1日血糖曲线.给予HOE901,据说有更稳 定的血糖剖面图,也未见空腹时低血糖. 把B链第30位的苏氨酸.(Tier)辩掉,把B 链29位的赖氨酸(Lys)以脂肪酸酰化(acyl化) 的胰岛素类似物(LysBZg_tetradecanoyldes—B30 胰岛素INN304)作为稳定持续型胰岛素制剂 颇引人注目.NN304在PH中性时是可溶性 的,其持续的效果被认为是本衍生物对白蛋白 的高亲和性所致,由于皮下注射都位和在血申 糖尿病性并发症,特别是糖尿病性神经病变 (DN)的治疗药物早已在日本出售,但对其评价 尚未确定.虽然双盲法检验证明其有效性,但出 售后也听到有未获得预期效果的传闻.然而,在 日常临床上最容易判断效果的手段,即自觉症 状常与实际的神经功能不相符,故对其评价尚 须充分探讨. 一 ,醛糖还原酶抑制药(ARI)的作用机制; 实验研究 1.糖尿病性神经病变许多报道说明 ARI可改善糖尿病动物外周神经的山梨糖醇 肌醇含量及Na/K-F_ATP酶活性,同时改善 神经传导速度(NCV)及神经纤维的病理所见. 近年来已了解到ARI有使糖尿病大鼠的神经 血流增加的作用.据推测此作用乃起困于使一 氧化氮(No)产生增加.另外也有报道认为调 节神经Na/K+_ATP酶活性的cAMP含量增 加.另外有报道ARI还可改善糖尿病患者的外 周神经有髓鞘神经纤维的再生能力.其机制虽 尚不明,但认为是通过鸟氨酸脱羧酶活性的改 善所致.此酶参与低下的神经生长因子(NGF) 等神经营养因素的改善和神经再生.作者应用 坐骨神经挫灭模型,从生理学上及形态学上研 究了糖尿病大鼠的神经再生能力,阐明了本药 与自蛋白的结合性质,本制剂皮下注射后5O 血中消失率为14.3土2.2小时,与NPH胰岛 素的10.55:4.3小时相比较,有所延长.另据报 道,本制剂是在血中与自蛋白解离时才开始发 挥其生理作用猪皮下注射NN304和NPH胰 岛素后通过葡萄糖clamp法进行分析结果,表 示胰岛素作用的葡萄糖消耗量在两者无差别. 然而NPH皮下注射后在3小时可出现比较强 的胰岛素作用高峰,而在NN304则未见此高 2.糖尿病性视网膜病据报道在链唑霉 素(streptozotocin,STZ)糖尿病太鼠,从糖尿 病患病期间第2个月起给6个月tolrestat 25rag/l【g/日,其结果与未给药组比较视网膜毛 细血管基底膜厚度显着受抑.另外,该药可抑制 给予半乳糖太鼠的视网膜基底的肥厚.然而也 有报道在四氧嘧啶(alloxan)糖尿病犬和给予 半乳糖犬,从糖尿病造成后,即使即刻给予山梨 糖醇达5年之久也不能阻止毛细血管瘤出现和 周细胞消失等视网膜病的发病.多元醇 (polyo1)代谢与糖尿病性视网膜病闯的关系不 明之处尚多. 3.糖尿病性肾病有报道糖尿病大鼠的 肾小球系膜细胞在高糖浓度下显示山梨糖醇增 加和肌醇降低,ARI制剂对此虽属部分地但可 以改善之.关于肾功能,在上述视网膜病的 STZ糖尿病太鼠,投予tolrestat的实验,仅在 自蛋白排泄量步的组(o-2,1.0rag/日),投药 后发现有显着的自蛋白排泄量降低.另外,对阻 止糖尿病伴发的肾肥大和肾小球基底膜肥厚, 既有肯定的也有否定的报道.关于前者,有报道 sorbinil和epairestat可阻止糖尿病大鼠的肾 小球系膜区的扩大.也有报道在抑制肾小球系 膜区扩大的基础上,还可抑制肾小球滤过率等 峰,而是较稳定的效果持续到l8小时后. 据报道,以上二种胰岛素类似物可指望成 为长效型胰岛素,没有胰岛素作用的高峰,但具 有24小时以上的胰岛素作用等特性,且目前尚 未见较强的免疫原性.作为弥补胰岛素基础分 泌的稳定持续型胰岛素制剂的有力候补者,今 后尚希望进行充分的基础研究及其后的慎重临 床治疗实验. - 李曼译 一, 一制一番一抑璐 一原勾一 ,一