传出神经系统药物

传出神经系统药物 第五章 传出神经系统药理概论 pharmacological conspectus of efferent nervous system 第一节 概述 一、传出神经系统的解剖学分类 自主神经 传出神经 运动神经(somatic motor nerve) 二、传出神经的系统的生理学分类 1.胆碱能神经(cholinergic nerve) 交感、副交感节前纤维，副交感节后纤维，运动神经，极少数交感节后纤维，肾上腺髓质神经。 2.去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve) 多数交感神经节后纤维 3.肠神经系统(enteric nervous system，ENS) 由胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。 第二节 传出神经系统的递质和受体 一、胆碱能神经递质的生物合成、贮存、释放和作用消失(见第五章图) 二、去甲肾上腺素能神经递质的生物合成、贮存、释放和作用消失(见第五章图) 三、 胆碱能神经受体 四、肾上腺素受体 能选择性与NE受体结合，据对阻断药的反应，分α型和β型 1)(α型肾上腺素受体 (α受体): 根据α受体对选择性激动药和拮抗药的亲 和力不同， 可将 α受体分为α1和α2受体。 α1 受体:能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断受体. 主要分布:交感神经节后纤维支配的效应器。 效应:皮肤粘膜腹腔内脏血管,血管收缩(血压升高)。 α2受体: 能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体 主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪细胞,突触前膜。 效应:血管平滑肌收缩。 2)(β型肾上腺素受体 (β受体) 主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器，可分为3种亚型: β1受体:主要位于心脏、肾小球旁系细胞 选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美托洛尔 效应:心脏兴奋。 β2受体:主要位于支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏 选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明 效应:支气管平滑肌松弛，血管舒张。 突触前膜β2效应:正反馈调节去甲肾上腺素释放。 β3受体:分布在脂肪细胞，多数β受体阻断药不能阻断β3受体。 第三节 传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往 往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。 第四节 传出神经系统药物基本作用及其分类 一、传出神经系统药物基本作用 (一)直接作用于受体 许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结 果:“激动”受体或“阻断”受体。 (二)影响递质 1. 影响递质生物合成:密胆碱，α-甲基酪氨酸 2. 影响递质释放:麻黄碱，间羟胺，氨甲酰胆碱 3. 影响递质的转运和贮存:利血平，可卡因 4. 影响递质的生物转化:胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明 第六章 胆碱受体激动药cholinoceptor agonists M、N胆碱受体激动药 胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药 N受体激动药 一、M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱 acetylcholine, AchE [药理作用] 1.心血管系统 (1)血管舒张 (2)减慢心率、减慢传导、降低心肌收缩力、缩短心房有效不应期。 2. 胃肠道、泌尿道平滑肌兴奋 3.腺体分泌增加 4.肌肉收缩 卡巴胆碱 carbachol 主要用于局部滴眼治疗青光眼 醋甲胆碱 methacholine 主要用于口腔粘膜干燥症 贝胆碱 bethanechol 手术后腹气胀、胃张力缺乏症、胃滞留。 二、M受体激动药 毛果芸香碱 Pilocarpine 又名匹鲁卡品，选择性激动M受体，产生M样作用。其中对腺体、眼作用强 ,药理作用, 1.对眼作用 1)缩瞳 2)降低眼 闭角型青光眼、开角青光眼均有效 2.虹膜炎 和扩瞳药交替应用，防止虹膜和晶状体粘连 3.阿托品中毒解救 ,不良反应, 1.滴眼过度可引起睫状体痉挛 2.吸收后有M受体各种表现，可以在滴眼后压迫胆碱受体阻断药(I),M胆碱受体阻断 药 Cholinoceptor blocking drugs 与胆碱受体结合而本身不产生或较少产生拟胆碱作用，却能妨碍胆碱能神经递质或胆碱受 体激动药与受体结合，从而产生抗胆碱作用。 阿托品 atropine ,体0.5mg:短暂且不显著的心率减慢;1,2mg:心率加快;中毒剂量:室 延髓、呼吸 中枢、大脑兴奋 严重可转为抑制 。 6.拮抗Ach对M受体的兴奋作用 用于:抢救有机磷中毒 ,不良反应, 应用某一作用时，其他作用则为副作用。 常见为口干、视力模糊、畏光、皮肤干燥、潮红、心悸、体温升高、排尿困难等。 过量中毒 ，可用毛果芸香碱对抗。 禁忌症 :青光眼，前列腺肥大。 二、合成解痉药 (一)季胺类解痉药 溴丙胺太林(propantheline bromide,普鲁本辛) 用于胃、十二指肠溃疡、胃痉挛、泌尿道痉挛、遗尿症、妊娠呕吐。 其他药物:芬溴铵、格隆溴铵、戊沙溴铵、地帕溴铵、喷噻溴铵。 (二)叔胺类解痉药 贝那替秦(benactyzine，胃复康) 用于伴焦虑症的溃疡，肠蠕动亢进，膀胱刺激。 其他药物:双环维林、羟卞利明、黄酮哌酯、昔布宁。 第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第一节 胆碱酯酶 分为: 1.乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AchE ) 2.假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase，丁酰胆碱酯酶 butyrylcholinesterase, BChE) AchE 是体抗胆碱酯酶药anticholinesterase agents 根据酶-药物复合物稳定性分为: 1.易逆性抗胆碱酯酶药: 新斯的明、毒扁豆碱 2. 难逆性抗胆碱酯酶药: 有机磷酸酯类 新斯的明Neotigmine ,体 抑制AchE，使Ach蓄积;直接激动骨骼肌终板上N2受体;促进运动神经末梢释放Ach; 用于:重症肌无力。 一般可口服，严重或紧急情况下可皮下或肌肉注射。 2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌 用于:术后腹气胀和尿潴留; 3.减慢心室频率 用于:室上性心动过速。 4.其他: 用于非去极化型肌松药过量中毒。缓解阿托品等抗胆碱药中毒的外周症状。 ,不良反应, 治疗量副作用少。中毒量可引起胆碱能危象(肌无力症状加重)。 禁忌症:哮喘、房室传导阻滞、机械性肠梗阻。 二、难逆性抗胆碱酯酶药 (一)有机磷酸酯类的毒理 有机磷酸酯类包括: 1.剧毒类:甲拌磷(3911)，LD50 2.3mg/kg 630mg/kg 马拉硫磷 LD50 1375mg/kg 乐果 LD50 247mg/kg ,急性中毒症状, 1.胆碱能神经突触-M样症状: 眼、腺体、平滑肌表现为主。 (1)心血管系统抑制 (2)瞳孔缩小、调节痉挛 (3)腺体分泌增加 (4)平滑肌兴奋 2.胆碱能神经肌肉接头和神经节-N样症状: 激动NN受体,全部植物神经兴奋, 肾上腺髓质分泌Adr，激动NM受体，肌肉震颤，抽搐。 3.中枢神经系统症状: 先兴奋后抑制 ,慢性中毒症状, 神经衰弱综合征，偶有肌震颤、瞳孔缩小。 通过血中胆碱酯酶活性测定可确诊。 ,急性中毒解救原则, 1.防止继续吸收:冲洗皮肤、洗胃、导泻; 2.及早使用解毒药; 3.对症处理， 4.应用解毒药 1.阿托品:轻度中毒:im 0.5~1mg, tid; 中度以上:iv 1~3mg, q30min~2h; 阿托品化: 瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤粘膜干燥、轻度躁动不安、心率加快(100--120次/分)、肺部罗音明显减少或消失。 2.胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药是指能使已有的有机磷酸酯类 抑制的AchE恢复活性的药物。 均含肟基(RCH=NOH)和季铵氮，是复活 AchE 的有效基团。 常用药物:氯解磷定(Pralidoxime PAM-Cl) 碘解磷定(Pralidoxime iodide PAM) ,解毒机制, 1.加速磷酰化AchE的脱磷酰化，恢复酶活性; 2.直接与游离的有机磷酸酯类结合，使之成为无毒的物质由尿排出，或加速游离有机磷酸分解，从而防止AchE 继续被损害; 3.直接与AchE结合，减少有机磷与酶的结合量，从而保护酶不受损害。 ,解救疗效, 1.早期、足量、重复用药效果好。 解除N样症状显著，迅速制止肌肉震颤; 解除M样症状效果差，对部分中枢神经系统症状有效。 2. 解毒效果与有机磷酸酯类化构有关 有机磷中R1、R2为乙氧基(1605，1059)，易被重新氧化而效果好; 如为甲氧基(敌百虫、敌敌畏)或异丙基、磷酰胺基(乐果)，酶的复活较慢而难，尤其 是乐果，化学结构中有苯，因而可出现苯中毒，疗效很差。 3.与阿托品联用效果好。 试验证明单用解磷定解仅能提高 小鼠对1059的耐受性2,4倍，两者合用则提高128倍。 氯磷定 解磷定 性质 溶解度高，稳定， 与前相反 体 分布广，不进入脑 同前 或甚微，肾排泄， 部分肝代谢，T1/21.5h, 不良反应 副作用轻，胃肠道 副作用多且重 反应，轻度头痛。 应用 疗效好而多用。 目前较少用。 第十章 肾上腺素受体激动药adrenoceptor agonists 为一类化学结构(胺类)和药理作用与肾上腺素相似的药物。 因其作用和交感神经兴奋的效应相似，故又称为拟肾上腺素药(adrenomimetic drugs)。 该类药同属胺类，故又称为拟交感胺。 依据对受体选择性不同分为四类。 肾上腺素受体激动药的类型 三种拟肾上腺素药作用比较 去甲肾上腺素(NA) 肾上腺素(AD) 异丙肾上腺素 体 只能iv给药才能发 口服不吸收，只能 同AD。 挥全身作用，代谢 注射给药，代谢同 同体 体 α α 、 β β 血管作用 小A、小V收缩(皮 小A、Cap前括约 扩血管(骨骼 肤粘膜,肾脏,脑、 肌收缩，对V、大 肌、V)，肾、 肝、肠系膜， 骨骼 A作用弱，冠脉舒张， 肠系膜血管扩 肌血管偶尔收缩， 骨骼肌血管舒张，皮 张作用弱，小剂 冠状血管舒张 肤、粘膜、 量扩张冠脉、? 管强烈收缩 脉流量冠，大剂 量?冠脉流量 心脏作用 大剂量全面兴奋( 全面兴奋(心缩 同前 心缩力、心率、传导) 力、心率、传导? 不易致心律失常 心输出量不变或增加 心输出量、心肌 小剂量心率 ? 耗氧量?) 血压 升压 升压 微弱升压或降压 小剂量 小剂量静滴 小剂量收缩压?、 舒张压,收缩压 收缩压,舒张压 舒张压?，大剂量 大剂量 iv收缩压、舒张压 收缩压、舒张压均? 舒张压,收缩压 升高与剂量平行。 有后舒张 平 滑 肌 作用不显著 舒张支气管平滑肌， 舒张支气管平滑肌 减少血管渗出与水 强于AD，无收缩支 肿，抑制肥大C释放 气管血管作用 组胺和过敏物质 代 谢 大剂量?血糖 促糖分解，糖摄取? 促糖分解弱于AD, 血K，? 使血糖?，促脂肪分 产热作用强于AD， 解， ?组织耗氧量， 增加组织耗氧量 应 用 神经源性休克， 心脏骤停，过敏性 支喘，房室传导阻 药物中毒及麻醉 休克，支喘，与局麻 滞，心脏骤停， 引起的低血压， 药配伍及局部止血 休克 上消化道出血 不良反应 局部缺血坏死， 心律失常 或血压骤升 心律失常甚至室颤 少尿、无尿和肾 有发生脑溢血的危险 实质损伤 禁 忌 症 高血压、动脉硬 器质性心脏病、高血 心绞痛、心肌梗 化症、器质性 压、冠状动脉病变、 死、甲亢。 心脏病、无尿患者 老年和糖尿病患者、 嗜铬细胞瘤、甲亢。 其他α受体激动药 间羟胺 直接和间接兴奋α受体，作用弱，时间长，作为NA替代品。 去氧肾上腺素、甲氧明 对肾血管收缩作用强于NA ， 用于阵发性室上性心动过速和作为散瞳药(去氧肾上腺素)。 α、β受体激动药--麻黄碱 ,药理作用, 可口服,激动αβ-R，促进NA释放，快速耐受 1 外周作用 似Ad，但较慢、弱、长; 2 中枢作用 兴奋作用 『临床应用, 1 支气管哮喘 2 充血性鼻塞 3 防止低血压状态 4 某些变态反应性疾病 ,不良反应, 可引起失眠，禁忌症同肾上腺素。 α、β、DA受体激动药--多巴胺(Dopamine DA) 为NA前体，存在外周的多巴胺能神经、神经节和中枢神经 特别是伴有尿少者效果好; 2.充血性心力衰竭; 3. 急性肾功能衰竭，和利尿药合用 异波帕胺(Ibopamine) 用于难治性充血性心力衰竭。 多巴酚丁胺(Dobutamine) 【药理作用】 激动β1受体，具有强大的正性肌力作用。 特点: 治疗量下显著增加心肌收缩力，增加心输出量，但对心率影响不大， 增加心肌耗氧量不明显， 血管作用不明显。 【临床应用】 心肌梗死并发心力衰竭，充血性心力衰竭。 肾上腺素受体激动药对受体作用比较 第十一章 肾上腺素受体阻断药 adrenoceptor blocking drugs 是一类能与肾上腺素受体结合而本身不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却妨碍 肾上腺素能神经递质或受体激动药与受体结合，从而产生抗肾上腺素作用的药物。 根据 对受体选择性可分为三类 一、α受体阻断药 选择性与α受体结合而拮抗其作用。 分类:短效类 酚妥拉明 phentolamine 妥拉唑啉 tolazoline 为竞争性拮抗剂 长效类 酚苄明 phenoxybenzamine为非竞争性拮抗剂 [药理作用, 1.血管和血压 血管扩张 血压下降 2.心脏 反射性兴奋心脏 3.其他 拟胆碱和组胺样作用(短效类)，抗胆碱和5-羟色胺作用(酚苄明); ,临床应用, 1. 外周血管痉挛性疾病 2. 静滴NA发生外漏 3.休克 4. 充血性心力衰竭和急性心肌梗塞 5. 嗜铬细胞瘤诊断和治疗(酚苄明只能用于嗜铬细胞瘤治疗)、嗜铬细胞瘤所引起的高血 压危象 6.药物引起的高血压 7. 新生儿肺动脉高压症，诊断或治疗阳痿 ,不良反应, 体位性低血压 其他 二、β受体阻断药 本类药物对β受体有高度选择性，竞争性阻断 递质或拟肾上腺素药于β受体结合，从而 拮抗其β型作用。 ,分类, (一)β1、β2受体阻断药 普萘洛尔 propranolol ，吲哚洛尔，噻吗洛尔，纳多洛尔，卡地洛尔 (二) β1受体阻断药 美托洛尔，阿替洛尔，醋丁洛尔 ,药理作用, 1.β受体阻断作用 1》心脏抑制 2》血管收缩,外周阻力略增 3》血压下降 肾小球球旁细胞β受体阻断 中枢β受体阻断 突触前膜β受体阻断 心脏β受体阻断 4》支气管平滑肌收缩 5》代谢 抑制交感所致血糖升高、脂肪分解; 抗甲亢;肾素释放减少。 2. 除β-R阻断外，尚有部分激动作用 3. 其他 抗血小板聚集 ,临床应用, 1. 快速型心律失常 2. 高血压 3. 心绞痛和心肌梗塞 4. 充血性心力衰竭 5. 其他 甲亢及甲亢危象、青光眼、偏头痛、肥厚性心肌病 ,不良反应, 1. 常见消化道和中枢神经系统反应 2. 诱发或加剧哮喘 3. 心脏抑制、外周血管痉挛 4. 反跳现象