软胶囊

嵌段聚合物胶束的胶束化机理与物理稳定性研究 苗先烽 ,涂家生 ,林　琳 中国药科大学药剂教研室 ,南京 210009 　　摘　要　嵌段聚合物目前正成功地被应用于水不溶性药物的投送中 ,并展示出良好的应用前景 ,但胶束稳定 性是这一给药途径的最大难题。本文介绍了聚合物胶束的形成过程及胶束化机理 ,并从热力学和动力学的角度分 别讨论了影响嵌段聚合物胶束物理稳定性的各个因素 ,同时简述了增强聚合物胶束物理稳定性的方法。 关键词 　嵌段聚合物 ;动力学 ;热力学 ;胶束化 ;物理稳定性 中图分类号 　R944. 7 + 5　　文献标志码 　A　　文章编号 　167327806 (2008) 032203205 　作者简介　苗先烽 ,男 ,在读硕士生　Tel: 025285332352 The mechan ism of block copolymer m icellization and its physical stability study M IAO Xian2feng, TU J ia2sheng, L IN L in D epartm ent of Pharm aceutics, China Pharm aceutical U niversity, N anjing 210009, China Ab strac t　Copolymer m icelles have been successfully app lied in the drug delivery system and have already showed great potential to solubilized hydrophobic drugs and controlled release and so on. But the stability of the m icelle has been the greatest obstacle. In this review, we describe the mechanism of the m icellization, and discuss different factors that may in2 fluence the m icelle stability, different ways to enhance the m icelle stability have also been reviewed. Keywo rd s　Copolymer; Thermodynam ic stability; Kinetic stability; M icellization; Physical stability 　　嵌段聚合物胶束 ,一种自组装纳米化胶体粒子 ,具有疏水 性内核与亲水性外壳 ,作为一种药物载体 ,目前正成功地被应 用于水不溶性药物的投送中 ,并展示出良好的应用前景。在 能够形成胶束的材料中 ,两性聚合物 ,比如由疏水性和亲水性 部分组成的聚合物胶束 ,正不断获得越来越多的关注。两性 聚合物胶束能够显著增加药物的溶解度 ,提高治疗剂量 ,而且 药物包裹其中 ,避免药物降解失活 ,减少毒副反应。由于胶束 粒径很小 ,通常在 100 nm以下 ,可以躲避 RES系统的吞噬 ,延 长体内循环时间 ,达到对肿瘤被动靶向的效果 ,如果在聚合物 亲水基团上接上对肿瘤特异性靶向的基团 ,还可以达到主动 靶向的目的。组成嵌段聚合物的高分子材料很多 ,共聚物中 亲水端的材料有 PEG ( Polyethylene glycol,聚乙二醇 )、mPEG (Methyl2polyethylene glycol,甲氧基聚乙二醇 )、PEO ( Polyethy2 lene Oxide,聚环氧乙烷 )等 ;疏水端的材料有 PDLLA 〔Poly(D, L2lactic acid)丙交酯〕、PLGA〔Poly( lactic2co2glycolic acid) ,聚 L 谷氨酸〕、PCL (Polycap rolactam, 聚已内酯 )、PPO (Polypropylene oxide,聚氧化丙烯 )等 [1 ]。 虽然嵌段聚合物胶束在增溶难溶性抗癌药物、缓控释 给药、靶向给药是很有前途的一类新剂型 ,但是它同样存在 着一些亟待解决的问题。嵌段聚合物胶束稳定性就是这种 新剂型至关重要的问题之一。为了达到长循环和在靶部位 积累的效果 ,胶束必须在体内仍保持不变的稳定性 ,然而 , 当聚合物胶束被注入到血液中后 ,胶束失去稳定性的情况 就会发生 ,其原因是聚合物胶束的浓度被血液稀释后会降 到临界胶束浓度 (CM C )以下 ,胶束的结构就被破坏 ,靶向 和长循环的目的也就无法达到。因此 ,解决聚合物胶束的 稳定性问题 ,对于发展聚合物胶束这种制剂有着很重要的 实际意义。本文综述了胶束化形成机理 ,从热力学和动力 学的角度讨论了影响胶束稳定性的因素 ,并总结了最新的 关于提高嵌段聚合物胶束稳定性的方法。 1　嵌段聚合物自组装胶束化机理 1. 1　胶束形成的热力学 通常对于嵌段聚合物胶束的理论处理都是基于热力学 302 　　　　　药学与临床研究　　　　 2008年 6月　 Pha rm aceu tica l and C lin ica l Re sea rch　 2008, 16 (3) 转载 http://www.paper.edu.cn中国科技 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 在线 的。陈枫 [2 ]等从热力学角度分析了聚集体形成机理 ,提出胶 束的平衡取决于单个共聚物分子的自由能。胶束化过程的 热力学分析主要有两种模型 :相分离模型 ( Phase separate model)和质量作用模型 (Mass action model)。前者认为体系 在临界胶束浓度 (CM C)值时 ,胶束形成了一个分离的相 ;而 后者认为胶束聚集体和单个分子之间处于平衡状态。对于 嵌段聚合物在选择性溶剂中的胶束体系 ,如果未缔合的自由 单分子的浓度不变且等于 CM C值 (对于相分离模型 )或胶 束缔合数较大 (对于质量作用模型 ) ,则形成胶束的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 自 由能可 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达如下 : △G0 = RT ln (XCMC ) [ 3 ] 121　　　 又根据 Gibbs2Helmholtz方程可以得到其标准化焓变 和熵变的方程 : △H0 = R [ d ln (XCMC dT21 ) ] [ 4 ] 122　　　 △S0 = (△H0 2△G0 ) /T[ 4 ] 123　　　 又 ,对于嵌段聚合物的胶束化 ,此关系为 : d ln (XCMC ) dT - 1 = d ln (X ) dTCMC - 1 ln ( TCMC ) 124　　　 由方程 (122)和方程 ( 124)可以推导出标准化焓变公 式 ,其参数可以通过实验较为方便的确定。 XCMC是以摩尔分数为单位的 CM C值 ; X是以摩尔分数 为单位的浓度值 [ 5 ]。 在非极性有机选择性溶剂中 ,胶束化是焓驱 ( Enthalpy2 driven)和熵控 ( Entropy2controlled)过程 ,升高温度胶束解缔 合。在胶束化过程中 ,胶束化将使大分子链变得比未缔合 状态更不舒展 ,导致熵下降。但是在形成胶束核时 ,大分 子 /大分子相互作用和溶剂 /溶剂相互作用代替了大分子 / 溶剂相互作用 ,这种代替伴随着能量的释放 ,也就是胶束化 焓升高 ,贡献胶束形成 ,但焓升对于胶束标准化自由能的贡 献大于熵降对于胶束标准化自由能的损失 ,故胶束标准化 自由能仍然是负值 ,胶束的形成为一热力学自发过程 [ 6 ]。 在极性选择性溶剂水中 ,胶束化是熵驱、焓控过程 ,升温促 使胶束形成 ,如在 PEO2b2PPO2b2PEO /水体系中 ,胶束化过 程可能促使水的超分子结构改变和产生疏水相互作用 ,致 使体系的熵增大 ,而焓降低 ,但熵增对与胶束化自由能的贡 献大于焓降对一于胶束化自由能的损失 ,故胶束标准化自 由能仍然是负值。总之 , △G0 无论在非极性有机选择性溶 剂中 ,还是在极性选择性溶剂水中均为负值 ,这是因为胶束 是热力学上的稳定的、自发形成的自组装体系 [ 7 ]。 1. 2　胶束形成的动力学 从动力学角度考虑胶束化机理 ,高分子胶束由于其核 中链段的粘度很高而使胶束和单个分子之间的交换很 慢 [ 8, 9 ]。嵌段聚合物在选择性溶剂中的胶束和单分子的平 衡是一动态平衡过程 ,共聚物分子以一定的速率在胶束与 单分子之间迁移。与表面活性剂胶束相比 ,其胶束化速率 常数 ( k)不再与单分子链的扩散速率有关 ,而取决于其单 分子链在胶束壳中的迁移 [ 10 ]。 把两类不同摩尔质量大小的胶束体系混合 ,然后用稳 态荧光法和超速离心法可以探测胶束和大分子之间的动力 学平衡 ,通过分析其混合后杂化胶束的出现情况可获得其 平衡动力学的信息。Prochazka等 [ 11 ]分别将带有荧光给体 和荧光受体的聚苯乙烯 2氢化聚异戊二烯两嵌段聚合物胶 束溶液混合 ,胶束之间发生了交换 ,没有观察到从给体到受 体之间的能量转移。平衡过程非常复杂 ,大致可分为两个 过程 :快速过程 (分钟级 )和慢速过程 (小时级 ) ,其准确值 取决于聚苯乙烯胶束核的溶胀能力。Tian等 [ 12 ]将两种不 同相对分子质量的共聚物胶束混合 ,用分析超速离心机检 测中间沉降系数 ,发现当两个不同浓度界面混合均匀时 ,大 分子和胶束之间需要几个小时才能达到平衡。 2　从热力学及动力学角度研究嵌段聚合物胶束的稳定性 2. 1　热力学对胶束稳定性的影响 :共聚物分子链长对 CM C的影响 聚合物胶束耐受稀释的能力被描述为热力学稳定性 , 对于静脉注射的剂型来说 ,当胶束溶液注射到人体当中 ,暴 露在接近漏漕条件人体环境中时 ,胶束的稳定性就显得尤 为重要。一般认为在 CM C浓度下胶束发生自组装。也就 是说 , CM C同时描述了在什么程度下胶束可以经受住稀 释。CM C值越小的胶束结构能够经受越大倍数的稀释 ,因 此在动力学上来说也就越稳定。嵌段聚合物胶束的 CM C 一般在 10 - 6 ～10 - 7 ,这比低分子量的表面活性剂要低很 多。形成核心片断的嵌段性质对 CM C有显著的影响。通 过增加疏水性和疏水嵌段的大小可以降低 CM C值。 张明等对不同比例的 mPEG2PDLLA [methyl poly ( ethyl2 ene glycol) 2poly(D,L2lactic acid) ,聚乙二醇单甲醚 2聚乳酸 嵌段聚合物 ]嵌段聚合物的 CM C进行了研究 ,实验结果表 明 ,随着 PLA量的增加 , CM C值降低。这说明 , PLA量的增 加 ,共聚物疏水部分 ( PLA )相互吸引的能力增强 ,使得共聚 物在水中极低浓度时候 ,也能形成胶束 ,从而增加了聚合物 胶束的稳定性 ;也证明了胶束的稳定性与嵌段聚合物疏水嵌 段有良好的相关性 [13 ]。Gaucher等人通过芘荧光探针证实 了增加三嵌段聚合物 PVP2b2PDLLA2b2PVP [ Polyvinylpyrroli2 done2b2poly(D,L2lactic acid) 2b2Polyvinylpyrrolidone聚乙烯吡 咯烷酮 -聚丙交酯 - 聚乙烯吡咯烷酮 ]中疏水嵌段 PDLLA 的含量 ,从 27%到 55% ,结果 CM C值从 19. 95. 1 mg·L - 1下降 到了 5. 1 mg·L - 1 [ 14 ]。同样 , Jette等 [15 ]通过体积排阻色谱也 证实了通过增加胶束核心组成嵌段的长度 ,能够在增强 PEG2b2PCL ( Polyethylene glycol2b2polycap rolactam聚已二醇 - 聚已内酯 )聚合物胶束抗解离能力减少的同时 ,减少非诺贝 特的泄漏。另有其它研究小组则侧重于修饰组成胶束核心 的嵌段的化学属性 ,从而达到增加其疏水性的目的。PEG2 402 第 3期 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　苗先烽等 ,嵌段聚合物胶束的胶束化机理与物理稳定性研究 中国科技论文在线 http://www.paper.edu.cn PBLA [ Poly(ethylene glycol) 2poly( benzyl L2aspartate) 聚已二 醇 -聚苄基天冬氨酸 ]的苄基酯化形成的喜树碱载药胶束 , 在高酯化的时候表现了更好的稳定性 [16 ]。当疏水嵌段和亲 水嵌段的比例保持恒定时 ,聚合物胶束分子量的增加能够导 致 CM C的降低 [14 ]。 2. 2　胶束的动力学稳定性 在遵守闭合结合模型的聚合物胶束理论的前提下 ,一 旦浓度被稀释到 CM C之下 ,胶束都会解离。但是 CM C并 不能完全代表胶束的稳定性。胶束的动力学稳定性 ,也就 是说胶束随着时间的解离情况也应该考虑在内 ,而衡量胶 束动力学的稳定性可以从以下几个角度考虑 : 2. 2. 1　胶束核心的大小 ,黏性与微极性 　胶束核心高的黏 性 ,表明胶束在动力学稳定下的固体状态。Jongpaiboonkit 等 [ 17 ]研究了 PEG2PDLLA在不同温度 (5～45℃)下 CM C的 变化。随着温度的升高 ,胶束 CM C的增大表明了胶束内部 疏水核心 PLLA移动性也增大 ,黏性变小。 彭庆蓉等 [ 18 ]研究了 Pluroni(聚氧乙烯 -聚氧丙烯 -聚 氧乙烯 , PEO2PPO2PEO )胶束内核的极性 ,当温度升高时 , 由于 PPO成分比 PEO成分的胶束内核微环境疏水性增大。 一般认为温度上升将会导致共聚物中的疏水链段 PPO不 断脱水 ,然后靠拢在一起 ,发生聚集或胶束内核增大 ,并最 终导致胶束结构的破坏。 2. 2. 2　玻璃化温度 　嵌段聚合物胶束的动力学稳定性和 组成核心的嵌段的物理状态也有密切的联系。由玻璃化温 度超过 37℃的疏水嵌段组成的胶束 ,被称为具有 "被冻结 " 的核心结构 ,这类结构的核心链分子的移动受到限制 ,也就 具备了更好的稳定性。Kataoka等 [ 19 ]研究了 PEG2b2PDLLA 的 CM C值随温度的变化过程。结果发现 ,当温度低于 tg 时 , CM C保持恒定。而温度在 tg 之上 , CM C急剧增加 ,这 就暗示着在高于其玻璃化温度时 ,胶束核心流动性增强 ,从 而稳定性降低。嵌段聚合物也有可能是由具有结晶性的核 心组成。组成核心嵌段的结晶性能给予胶束更好的稳定 性 ,同时也通过减缓药物从核心扩散速率而增加药物的滞 留时间。Gauche等 [ 14 ]通过提高 PEG2b2PLA嵌段聚合物的 结晶性能增强了动力学稳定性能。他们把立体异构体 PD2 LA与 PLLA以 1∶1的摩尔比例混合得到三斜晶的晶体 ,这 个晶体的链呈 31螺旋状构型 ,同时熔点 (50℃)也超过报 道的光学异构体。通过 DLS测定随时间变化的稳定性 ,研 究证明这些立体异构体胶束比消旋体胶束更稳定 ,原因在 于 PLA链之间产生更强的范德华力 ,使聚合物形成了更为 紧密的构型和包装。 2. 2. 3　链位移 　NMR可以深入地了解胶束核心嵌段位移 的变化 ,进一步提供嵌段动力学信息。当胶束核心的嵌段 移动很慢的时候 , NMR的质子峰变宽。Yamamoto等 [ 19 ]研 究了 PEG2PDLLA胶束随着温度的变化在 D2O中的 NMR 图谱。PDLLA嵌段中的次甲基质子 1 H2NMR位移随着温度 的变化如图 1所示。由于疏水嵌段 PDLLA的移动性能被 外围伸展性好的 PEG核所包裹 ,随温度的升高 , PDLLA中 的次甲基氢质子位移在 40℃以上变得越来越明显 ,说明随 着温度的升高 PDLLA疏水嵌段的位移越来越剧烈 ,胶束也 变得越来越不稳定。 图 1　不同温度下 MeO2PEG2PDLLA次 甲基质子 1 H2NMR随温度变化比较. F ig. 1　Change in the peak p rofile of methane p roton of Meo2PEG2 PDLLA in 1 H2NMR spectra measured at varying temperature in D2O. 3　增强聚合物胶束稳定性问题的方法 3. 1　交联聚合物胶束 3. 1. 1　核交联的聚合物胶束 　Shuai等 [ 14 ]通过在嵌段聚 合物 PEG2b2PCL的疏水嵌段 PCL上引入双键 ,之后通过自 由基聚合得到的核交联结构的聚合物胶束 ,当核交联修饰 过的聚合物胶束用于紫杉醇载药时表现出极强的稳定性。 稀释 1 000倍后 ,通过 DLS (Dynamm ic light scattering动态激 光散射法 )和 GPC ( Gel permeation chromatography凝胶渗透 色谱法 )测定并没有发现胶束泄漏。Kataoka等 [ 20 ]制备了 载胰蛋白酶的核交联 PEG2b2P (A sp )聚已二醇 - 聚天冬氨 酸嵌段聚合物胶束 ,其内部核交联是通过核心的聚合物分 子与蛋白通过 Schiff碱反应而交联的。此聚合物胶束在高 盐浓度环境下表现出显著的稳定性 ,其核心包裹的蛋白质 仍保持活性。L iu等 [ 21 ]通过调节苯乙烯 2异戊二烯嵌段聚 合物的苯乙烯和异戊二烯的长度 ,在 N, N2二甲基乙酰胺中 能够形成苯乙烯为壳、异戊二烯为核的柱状胶束 ,以 S2 Cl2 为交联剂 ,使柱状胶束的核进行交联 ,形成的核交联的柱状 胶束稳定性得到很大提高 ,有利于进一步的物理及化学改 性。 3. 1. 2　壳交连的聚合物胶束 　Wooley等 [ 22 ]首次提出对两 亲性嵌段聚合物胶束进行交联 ,随后更多课题组也开始了 壳交联胶束的研究 [ 23, 24 ]。壳层带有双键的分子间进行自 由基聚合反应 ,或在带有反应性基团 (如羧基 )的分子中加 502 药学与临床研究 　Pharm aceu tica l and C lin ica l Research　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 16卷 中国科技论文在线 http://www.paper.edu.cn 入交联剂 ,可以形成交联的壳。如聚苯乙烯 2b242乙烯吡啶 在水中形成聚苯乙烯为核、聚 4 - 乙烯吡啶盐为壳的胶束 , 其壳上的侧链苯乙烯基可在光照和引发剂下进行自由基共 聚而交联 [ 22 ] ;聚异戊二烯 2b2丙烯酸的嵌段聚合物在水中 形成聚合物胶束之后 ,在 12(32二甲氨基丙基 ) 232乙基碳化 二亚胺的作用之下 ,丙烯酸和 2, 22(乙二氧 )双乙基胺之间 缩合形成了壳交联的聚合物胶束 [ 25 ]。通过对胶束的壳进 行了交联 ,在胶束的稳定性得到提高的同时 ,胶束的核仍旧 保持一定的流动性。亲油性核可以装载大量脂溶性药物 , 而交联的壳可以保护药物不被外界环境所破坏 ,药物可以 缓慢从胶束内部释放出来 ,避免了高浓度药物对人体的直 接刺激 ,因此很适合作为药物载体。在交联壳上引入具有 识别功能的指示分子 ,药物可以被定向地传送到病变部位 , 达到主动靶向的作用。 3. 2　聚复合离子胶束 带电的嵌段或接枝共聚物可以与带有相反电荷的嵌段 (或接枝共聚物 )、均聚物、DNA、聚电解质以及酶 ,通过静 电作用形成聚复合离子胶束。Kataoka[ 26 ]和 Kabanov[ 27 ]课 题组分别独立地提出了聚复合离子胶束的概念。与一般的 荷电相反的聚电解质形成的复合物不同 ,形成聚离子复合 胶束的嵌段 (接枝 )共聚物都应该是水溶性的 [ 28 ] ,聚复合 离子胶束作为功能材料的一个显著优点 ,就是胶束的核能 够作为带电化合物 (如 DNA和酶 )的微储存器 ,并且能够 调节它们的性质 ,如溶解性、反应性以及稳定性等。在基因 治疗过程中 ,核酸类药物具有控制药物蛋白的基因表达和 抑制致病基因的表达作用。但在临床应用过程中 ,由于药 物在体内的不稳定 ,药物分子量较大 ,不易被细胞摄取以及 核苷酸带负电荷等原因限制了这类新药的应用。在对 DNA的载体系统不断研究的过程中 ,认为聚合物胶束系统 作为 DNA载体具有诸多优点。Oup icky等 [ 29 ]使聚异丙基 丙烯酰胺与聚赖氨酸通过酰胺键形成两亲性的接枝共聚 物 ,赖氨酸末端的正电荷与 DNA的负电荷通过离子静电作 用复合形成聚离子胶束 ,有效地作为 DNA的载体。载有 DNA的胶束具有较高的稳定性和较低的毒性 ,在血液中具 有较长的循环时间并且具有温敏性 ,因此在临床应用中具 有重要的意义。 3. 3　聚合物内核的结构修饰 对聚合物疏水段末端的化学修饰可以降低聚合物的 CM C ,从而增加了聚合物胶束的物理稳定性 ,Myrra等为了 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 稳定的、生物可降解的、粒径小于 20 nm、自组装的 mPEG2b2OCL〔PEG2O ligo ( 2cap rolactone) ,聚己二醇 - 聚己 内酯 〕,并且研究了疏水 OCL〔O ligo ( 2cap rolactone) ,己内 酯 〕片段 ,用芳香基团修饰其末端后的性质变化 ,结果发现 经过修 饰 后的 聚合 物形 成胶 束 后 CM C 的 值 降 低 0. 003 mg·mL - 1 ,这个结果说明这些聚合物在经过体液稀 释后仍然保持着稳定性 ,所以使得经过修饰的 mPEG2b2 OCL聚合物成为很有前途的药物载体 [ 30 ]。Seo[ 31 ]等指出 , 通过在 mPEG2PDLLA的疏水片段末端进行修饰 ,即在其端 基接上与疏水药物有亲和力的基团来降低聚合物胶束的 CM C ,结果表明 ,该聚合物胶束在输液浓度、血浆浓度以及 在小鼠中的血浆浓度下的稳定性均有显著提高 ,因此提高 了该载药胶束的应用性。Lee等 [ 32 ]研究了用羧酸修饰后 的 PEG2b2PDLLA嵌段聚合物 ,其羧酸可以通过氢键与其包 裹的药物罂粟碱相互作用。这种作用力最后可以使药物在 体外 7天之内释放 90% ,而相对比没有经过羧酸修饰的胶 束溶液只能够稳定 10天。 4　展 　望 聚合物胶束作为理想的给药载体 ,能够在血液中停留 足够长的时间 ,同时其长循环能力可使药物浓度在体内长 时间均衡地保持在有效的治疗水平以上 ,以实现药物投送 系统在较长时间内的有效缓释能力 ,但其稳定性对聚合物 胶束这种新剂型的有效性来说也是个至关重要的问题。 本文系统地介绍了聚合物胶束的形成过程及胶束化机 理 ,并从热力学和动力学的角度分别讨论了影响嵌段聚合 物胶束物理稳定性的各个因素 ,在文章的最后也提出了一 些增强聚合物胶束物理稳定性的方法 ,以期望通过对聚合 物胶束稳定性的研究探索 ,为解决聚合物胶束这一给药载 体存在的问题提供一些帮助。 参考文献 [ 1 ] 　A llen C, Maysinger D, Eisenberg A. 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(收稿日期 : 2008203218) 美全国召回地高辛片剂 D igitek 美国 FDA近期 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 医务人员 , Actavis Totowa公司在全国范围内召回各种地高辛片剂 (商品名 D igitek) , D igitek多 用来治疗心衰和心律失常。D igitek由 Mylan公司以“Bertek”标签分销 ,以及由 UDL公司以“UDL”标签分销。 之所以召回该产品 ,是由于 D igitek双倍厚度的药片可能含 2倍批准的活性成分 ,而其含量增加 1倍有可能使肾 衰患者发生洋地黄中毒。 (来源 : FDA网站 ) 702 药学与临床研究 　Pharm aceu tica l and C lin ica l Research　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 16卷 中国科技论文在线 http://www.paper.edu.cn