盟脑静脉及静脉窦血栓形成治疗指南

Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007774 指南与规范・Guidelines and Standards 欧洲神经科学联盟脑静脉及静脉窦 血栓形成治疗指南 陈娟，陈玉萍，魏东宁（编译） 【摘要】 脑静脉及静脉窦血栓形成（CVT）是一种罕见的疾病，占所有卒中的不到1%。由于临床症 状的多样性，且亚急性或慢性发作，常被忽视甚至误诊。目前临床上CVT的治疗 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 主要有：（1）抗 凝，包括静脉用肝素（根据剂量调整）或皮下低分子量肝素（根据体重调整）；（2）溶栓治疗；（3） 对症治疗：包括抗癫 治疗和降低颅高压。欧洲神经科学联盟（EFNS）专家组查阅了MEDLINE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和Cochrane图书馆数据库相关文献，提出了 CVT治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。对于目前仍缺乏证据的方面，专家组在指南中清楚的陈述了依据临床实践作出的指 导 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 ：（1）没有抗凝禁忌证的情况下，CVT患者应该给予皮下低分子肝素或静脉使用肝素治疗。（2） CVT伴随的颅内出血不是肝素治疗的禁忌证。（3）急性期后口服抗凝药最佳持续时间目前尚不确定。 如果CVT继发于短暂的危险因素，口服抗凝药可给3个月，先天性CVT和轻度遗传性血栓形成倾向的患 者可给6～12个月。对于发生两次以上CVT患者及具有明显遗传性血栓形成倾向者，可考虑长期抗凝 治疗。（4）目前仍缺乏有力的证据表明CVT患者需采用全身性或局部溶栓治疗。对于重症、病情不断 恶化及抗凝治疗无效的患者，主张使用溶栓治疗。（5）对于严重CVT患者，颅高压明显，一般治疗效 果不满意者，抗水肿治疗（包括过度换气、渗透性利尿和部分颅骨切除术）可作为急救措施。 【关键词】 脑静脉；窦血栓形成；诊断；肝素；治疗；预后；血栓溶解疗法 作者单位 100037 北京市 解放军总医院第二附属 医院神经内科 通讯作者 魏东宁 wdn3098788@sohu.com 脑静脉及静脉窦血栓形成（CVT）是一种 罕见的疾病，占所有卒中的不到1%。目前成人 中，CVT准确的发病率仍不清楚，但在一个三 级护理中心每年可有5～8例。一项加拿大研究 表明未满18岁未成年人发病率为0.67/10万，新 生儿占43%。成年人的发病高峰在三十几岁，每 年男女比例1.5∶5。由于临床症状的多样性，且 亚急性或慢性发作，常被忽视甚至误诊。头痛 是CVT最常见的症状，几乎占所有病例的90%。 头痛可能急性发作（雷劈样头痛），临床上可能 与蛛网膜下腔出血所致的头痛难以鉴别。CVT 患者局灶性或全身性癫 发作较动脉性卒中患 者更常见，几乎占所有病例的40%，而围产期 CVT患者，发病率更高达76%。局灶性神经体 征（包括局灶性癫 发作）在CVT中很普遍。它 们包括中枢性运动和感觉缺失症、失语症、偏 盲，占所有病例的40％～60%。具有局灶性神经 体征和头痛的患者中，癫 发作、意识改变的 CVT总有发生。单纯颅内高压症状，即头痛、呕 吐、视乳头水肿所致的视物模糊占CVT患者的 20％～40%。住院患者中15％～19%有昏迷，常 见于广泛血栓形成或深静脉血栓形成，双侧丘 脑受累。CVT所有临床症状中，住院期间昏迷 是预后不良的最有力预兆。长时间以来数字减 影血管造影（DSA）被认为是诊断CVT的金 标准，但目前MRI和MRA被认为是诊断和随 诊CVT的最好手段。单纯颅脑CT不足以诊断 CVT，但结合CT血管造影，有可能建立诊断。 虽然碘化对比液的使用和离子辐射使其不适 合随诊检查。目前临床上治疗措施主要包括抗 凝、溶栓及对症治疗。抗凝药物包括依剂量调 整的静脉用肝素或依体重调整的皮下低分子量 肝素；对症治疗主要包括控制癫 发作和降低 颅高压。尤其注意的是，对于肝素的使用，一直 存在争议。然而抗凝治疗对广泛脑内静脉血栓 的治疗和预防是有效的。由于自发性颅内出血 的高发生率，使得许多内科医生对肝素的使用 存在顾虑。最近，局部溶栓的引入激起了人们 对于CVT患者最佳治疗的讨论。本指南的目的 是对于目前CVT治疗中包括抗凝、溶栓、对症 775中国卒中杂志・2007年 第2卷 第9期 治疗的有效性和安全性存在的尚缺乏明确依 据的问题，提出我们的观点。 1 研究策略 本研究采用以下M E S H主题词和术语 查阅了M EDLI N E 19 6 6～20 0 4和E M B A SE 1966～2004数据库中收集的文献。MESH主 题词和术语包括：（1）脑静脉窦血栓形成；（2） 脑静脉血栓形成；（3）皮层静脉血栓形成；（4） 颅内血栓形成；（5）1～4组合术语。（6）处 理；（7）药物治疗；（8）治疗；（9）非随机性临 床试验；（10）随机性临床试验；（11）多中心研 究；（12）Meta分析；（13）抗凝；（14）血栓形成； （15）局部溶栓；（16）抗癫 治疗；（17）颅内压； （18）类固醇；（19）换气过度；（20）渗透性利尿； （21）部分颅骨切除术；（22）减压性外科手术。 另外查阅了The Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL） 和the Cochrane Library相关资料，并参阅 了一些文章参考书目、相关综述、评论性文章和 书的章回。研究仅仅涉及英文研究 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 。原稿 通过电子邮件传送，特别工作组的所有成员均 参与评论，综合多方建议和修改意见而成，同 时也基于我们自己的知识和临床经验。对于目 前缺乏临床试验证实的方面，也陈述了我们的 观点。手稿的最终草拟得到特别工作组的所有 成员的一致同意。EFNS特别工作组根据神经 病学治疗指南建议进行了治疗措施证据水平 的分级分类。 2 处理 2.1 肝素治疗 CVT抗凝治疗的目的是避免血 栓扩大，有助于自发性血栓溶解和预防肺栓塞， 尤其是伴有颅外深静脉血栓形成的患者。但 同时，抗凝可能会促进甚至恶化自发性颅内出 血，据统计，在CVT患者中自发性颅内出血占 40%～50%。这可能是不主张抗凝的主要原因。 另外，抗凝总是和增加颅外出血并发症相关。 目前仅有两个小型的随机试验评价CVT 抗凝的有效性和安全性，试验中以安慰剂治疗 作为对照组。但是两个试验均选择不良结局作 为抗凝有效性的评价标准，如选择良好结局作 为评价标准，其结果可能会得出抗凝对于CVT 的疗效优于卒中。另外，仅随访3个月，作为抗 凝治疗疗效的评价时间太短，因为CVT患者的 重大改善可能远期才能见到。 第1个随机试验比较了各10例CVT患者静 脉使用肝素与安慰剂组情况。结果表明肝素组 8例患者完全康复，无1例死亡。而安慰剂组仅 1例患者完全恢复，3例死亡。疗效评价主要依 据CVT特定的临床体征，评价指标包括以下方 面：头痛、局灶性体征、癫 发作和意识水平。 以此为指标，3 d后两组间差异即有统计学意义， 3个月后两者区别仍很明显。结果发现：肝素组： 原先有颅内自发出血的3例患者完全恢复，并没 有新的出血病例发生。然而在安慰剂组，2个原 先有脑出血的患者死亡了，并出现2例新的出血。 肝素组没有出现重大的颅外出血，对照组1例很 可能是致死性肺栓塞。 此项研究结果受到很大批判，是由于研究 中采用CVT预后评估指标并不是常用来评价 神经科患者预后的指标。如果以死亡和残疾作 为评价预后的指标，那么抗凝治疗组与安慰剂 组并没有明显差异。但是，这项研究至少证实了 CVT患者使用抗凝治疗是安全的。 另一个随机试验比较了60例CVT患者中使 用皮下低分子量肝素（LMWM）组和安慰剂组 的情况。评价标准为死亡或Barthel指数<15。3 周后，LMWM组30例患者中有6例（20%）出现 死亡或Barthel指数<15；而对照组29例患者中 出现7例（24%）。3个月后，LMWH组再次有3例 （10%）出现死亡或Barthel指数<15，而安慰剂 组出现6例（21%）。可见抗凝治疗能使CVT死 亡风险降低11%。LMWH组15例原先有脑出血 的患者并没有出现新的颅内出血或恶化。肝素 组出现1例颅外出血，对照组有1例很可能是肺 Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007776 栓塞。 综合这两项研究结果表明：抗凝治疗可使 CVT死亡或致残的绝对危险率下降13%（可信 区间为-30％～3%），相对危险率减少54%。虽 然抗凝治疗与安慰剂组之间的区别没有统计 学意义，但对于CVT的治疗，两项研究均倾向 于采用抗凝手段，更重要的是证实抗凝治疗对 于CVT是安全的。可见，对照试验的结果主张 CVT患者使用抗凝治疗，因为它能减少死亡 和致残的风险，并且至少在试验中患者不会增 加颅内出血。对于单纯颅高压患者（和已证实 的CVT）和视力严重受损的患者，需要重复腰 椎穿刺，直至脑脊液压力正常才使用抗凝治疗， 且抗凝治疗应在最后一次腰椎穿刺24 h后才能 使用。 不清楚的一点是，大剂量静脉使用肝素与 皮下注射L M W M两种方法对于C V T的疗效 是否相同。有一项研究比较了单一剂量的皮下 LMWM与不同剂量肝素对于颅外静脉血栓栓 塞的疗效，结果表明皮下使用LMW H其效果 优于肝素，且很少引起出血。LM W H的另一 优点是给药途径，皮下注射可增加患者灵活 性，且不需要定期监测凝血功能及调整使用剂 量。对于危重患者来说，如果发生并发症，或 需进行外科手术，使用静脉内肝素治疗在停用 肝素后，部分活化的组织促凝血酶原激酶时间 （APTT）能在1～2 h之内正常化，这对手术治 疗是非常有利的。 要点 综治信访维稳工作要点综治信访维稳工作要点2018综治平安建设工作要点新学期教学工作要点医院纪检监察工作要点 ：目前证据表明，没有抗凝禁忌证的 CVT患者应该积极给予抗凝治疗，包括皮下 注射LM W M [2次/d，180个单位抗活化X因 子·kg－1·（24h）－1]或静脉内肝素，使APTT延 长2倍。CVT伴随的颅内出血不是肝素治疗的 禁忌证。采用皮下注射LM W H对于CVT来说 更有效更安全。 2.2 溶栓治疗 系统或局部溶栓治疗对于CVT 的有效性和安全性目前仍缺乏系统的病例研 究。有关溶栓治疗能快速恢复静脉血流和CVT 患者使用局部溶栓治疗后的积极作用的报道 越来越多。目前临床上使用肝素＋尿激酶或肝 素＋重组组织纤维蛋白酶原激活因子（rt-PA） 进行CVT溶栓治疗，rt-PA因其半衰期短、对 血栓的选择性等特点，并发出血率低。两项随 机研究报道了采用rt-PA和静脉内肝素对21例 CVT进行溶栓治疗结果。一项是韩国报道的9 例CVT患者，经股静脉插管，将微导管送入颅 内静脉血栓部位，持续将rt-PA直接注入血管 内，使用rt-PA平均剂量135 mg（50～300 mg）。 另一项美国报道12例患者，使用rt-PA平均剂 量46 mg（23～128 mg）。两项研究共21例患者， 其中15例在很短时间内血流完全再通（韩国研 究中平均时间为20 h，美国研究中为29 h），14 例临床症状完全消失。然而，在韩国研究中有2 例出现颅外出血，美国报道2例原先有颅内出血 患者病情恶化。可见，尽管局部溶栓可以使血 管快速再通，但同时可能导致颅内出血的发生， 尤其是对于原先有颅内出血的患者，其出血的 风险较抗凝治疗更大。目前有关局部溶栓和抗 凝治疗对于CVT的预后评价缺乏对照试验，并 没有证据表明局部溶栓临床疗效好于单纯肝 素治疗。局部溶栓可用于抗凝治疗效果差、且 病情恶化的患者。最近，脑静脉窦血栓形成国 际研究（ISCVT）提出入院时昏迷和深静脉系 统血栓形成可作为CVT预后不良的指标。报道 624例成年CVT患者中超过80%使用抗凝治疗。 昏睡状态的患者单独列为1组，结果表明使用 抗凝治疗仍有较高死亡率。在这种情况下，抗 凝治疗的使用太晚，已不能阻止不可逆转的大 脑损伤，但溶栓治疗可能对这些患者有益。最 近的研究系统评价了CVT溶栓治疗效果，结果 表明对于危重患者，溶栓治疗是有利的。报道 38例患者溶栓治疗初处于昏睡状态，治疗后其 中6例死亡（13%），17%出现颅内出血，5%的病 例临床恶化。相比较而言，回顾性分析15例昏 迷患者在静脉使用肝素治疗中有8例（53%）一 开始就死亡。在ISCVT中，31例昏睡患者中有 777中国卒中杂志・2007年 第2卷 第9期 12例（38%）死亡。然而此研究结果仅仅基于病 例报道，并未严格限制病例群，因此CVT的溶 栓治疗目前仍没有建立明确的临床使用准则。 对于CVT溶栓治疗的有效性和安全性有待临 床随机试验研究去进一步证实。然而，由于重 症患者少，加上乡村和中心区对CVT诊断率低 等因素，使得这项研究可能单独在一个中心难 以执行，需要国际多中心合作，才能明确阐述 溶栓治疗在CVT中的价值。 要点：目前仍缺乏有力的证据表明CVT患 者需采用全身性或局部溶栓治疗。对于重症、 病情不断恶化及抗凝治疗无效的患者，主张使 用溶栓治疗。但溶栓药物的选择（尿激酶还是 rt-PA）、剂量的确定、给药途径（全身还是局 部）、给药方法（重复给药还是单次给药）等方 面还有待进一步探讨。 3 口服抗凝治疗 对于CVT患者是否需要长期口服抗凝治疗 目前仍缺乏客观的依据，大多数人主张急性期 后应持续抗凝。ISCVT统计，口服抗凝治疗的 平均时间是7.7个月。最新的研究提出CVT患者 在发病最初4个月内MRI证实发生脑静脉再通， 则不考虑继续抗凝。这些研究对于决定抗凝持 续时间可能具有一定的指导价值，但对于因颅 内静脉不完全或缺少再通而增加CVT复发的 危险仍不清楚。在两项跟踪研究中发现40%以 上CVT患者颅内静脉不完全或没有再通，但没 有发生CVT的复发。 对于颅外静脉血栓的患者也有类似结果， 如果CVT继发于短暂的危险因素，口服抗凝治 疗3个月，INR控制在2.0～3.0。如果危险因素 是先天的，则口服6～12个月。然而，CVT复发 的风险较颅外静脉血栓低。在ISCVT中，平均 随访16个月发现2.2%的患者再发CVT，延长抗 凝治疗可增加出血风险，有4.3%的其他血栓事 件发生，包括2.5%的骨盆或肢体静脉血栓形成 和0.5%肺栓塞。 对于颅外静脉血栓患者推荐口服抗凝治 疗6～12个月。对于有中度遗传性血栓形成倾 向，如凝血酶原G20210A基因突变，蛋白C（PC） 和（或）蛋白S（PS）缺乏者也建议口服抗凝 治疗6～12个月。而对于具有明显遗传性血栓 形成倾向的患者，如抗凝血酶缺乏，凝血因子 Ⅴ Leiden突变，可考虑长期抗凝治疗。可见口服 抗凝治疗的时间和疗程尚无定论，需考虑个体 遗传性、潜在的出血风险以及对抗凝药物的耐 受程度等因素。抗凝治疗结束后应该进行规则 的随访，并告知患者有关复发的早期征象（如 头痛）。 要点：目前尚缺乏关于CVT患者口服抗凝 治疗最佳持续时间的临床资料。如果CVT是次 要的危险因子，口服抗凝治疗可给3个月。先天 性CVT患者和中度遗传性血栓形成倾向的患 者可给6～12个月。对于发生两次以上CVT患者、 具有明显遗传性血栓形成倾向者，可考虑长期 抗凝治疗。 4 对症治疗 包括抗癫 治疗，颅高压的处理，精神症 状的控制，止痛治疗。 4.1 抗癫 治疗 目前仍对于CVT患者是否需 预防性使用抗癫 药物缺乏相关研究资料。有 一部分人认为应预防性给予抗癫 治疗。其理 由是：在CVT患者中，出现癫 症状（癫 发作 或癫 持续状态）的发生率高；而且持续抽搐 能产生一些代谢性有害的物质，在疾病急性期 是不利的。另一部分人主张对于癫 发作患者 限制使用抗惊厥药。最近的研究证实存在局部 感觉缺失和CT/MRI证实存在局部水肿、缺血 或出血性梗死的，可作为预测早期症状性癫 的重要体征。目前虽然缺乏充分证据认定但建 议对于那些无癫 临床表现，但不能除外颅内 无局灶性神经实质损伤的患者，应给予预防性 抗癫 治疗。如果在第一次癫 发作之前没有 预防性给予抗癫 治疗，那么应在较短的时间 Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007778 内给予较大剂量抗癫 药物，使其迅速达到一 定的血药浓度。否则的话，癫 症状会频繁发 作。 与CVT早期出现癫 发作相比，长期癫 发作的风险要低得多。报道其发生率为 5%～10.6%。葡萄牙人研究发现癫 远期发作 均在一年之内发生。急性期颅内有出血性损伤 的，往往提示远期出现癫 发作。综合所有病 例表明，那些有早期症状性癫 发作的患者比 那些没有早期症状性癫 发作的患者出现远期 癫 发作的可能性大。对于早期发作和出血性 损伤的患者，抗癫 药物治疗时间为1年。然而 没有危险因素的患者，抗癫 药治疗仅主张在 急性期内使用。 对于CT/MRI提示存在局灶性神经系统 病变的CVT患者，应预防性使用抗癫 药物治 疗，而至于抗癫 药物使用时间目前尚无定论。 4.2 颅内高压的处理 虽然50%CVT患者CT 显示脑肿胀，但是对于轻度水肿的大部分患者， 抗凝治疗可改善颅内静脉血流减轻脑水肿，因 而无需再使用其他降颅压手段。对于单纯颅 内压增高和视力受损的患者，需要重复行腰椎 穿刺术，直至脑脊液压力正常才使用抗凝治疗， 且抗凝治疗应在最后一次腰椎穿刺24 h后才能 使用。对于持续视乳头水肿的患者，虽然没有 可靠数据证实但可以考虑给予乙酰唑胺抑制脑 脊液分泌。有些患者，在重复腰穿和（或）用乙 酰唑胺后视力仍继续恶化可以考虑行分流手术 如椎管－腹腔分流术、脑室腹腔分流术或视神 经开窗术。 抗水肿治疗仅对20%的患者是必要的。其 治疗应该根据颅内压情况，按一般治疗原则采 用适当的手段（头抬高30°，过度换气使CO2分 压为30～35 mm Hg，静脉使用渗透性利尿剂)。 然而，值得注意的是，渗透性物质可能对静脉 血流阻塞是有害的。因为渗透性物质不能很快 从脑内循环中去除。三羟基氨基甲烷（THAM） 静脉内给药后可通过碱中毒使血管收缩降低 颅内压，这对于过多通气的患者来说是有利的。 在治疗脑水肿中，不主张严格限制液体的摄入， 因为由此可能增加血液黏稠度，促进病情的恶 化。对于CVT患者，类固醇不作为降低颅高压 的治疗手段。因为一方面它们的有效性尚未得 到证实，另一方面激素可促进血栓形成而加重 病情。近来，ISCVT的病例-对照研究中发现 使用类固醇对CVT预后没有好处。 在严重的病例中，单侧大面积出血性梗死 有诱发脑疝的可能，减压性外科手术可能是 惟一挽救患者生命的办法。对于此类患者来说， 不主张采用局灶性溶栓治疗，因为溶栓所致的 脑出血危险能进一步加重颅高压，加速脑疝的 形成。文献报道了3例脑疝患者，瞳孔散大固定， 行减压性手术后，有2例恢复，仅残留轻度神经 系统后遗症。对于出血性梗死灶无需清除，因 为CVT所致的出血往往不会导致严重的神经功 能缺损，这也可以解释为什么CVT患者即使出 现严重临床症状后能得到较好的恢复。 对于单纯颅内压增高和视力受损的患者， 需要重复行腰椎穿刺术降低颅内压、乙酰唑胺 抑制脑脊液分泌和脑脊液分流术。尚无明确的 数据表明一些降颅压治疗手段比如类固醇、减 压性手术对于CVT的有效性及危险性。抗水肿 治疗应该根据颅内压情况，按一般治疗原则进 行。小部分患者病情恶化尤其是出现颅内大量 出血，减压性部分颅骨切除术可能是一种可供 选择的治疗方法。目前，这种治疗仍处于实验 阶段，有待进一步研究。 (编译自：Eur J Neurol，2006，13:553－559) (收稿日期：2007-08-02)