氨酚伪麻美芬片Ⅱ／氨麻苯美片中对乙酰氨基酚的药动学和生物等效性

氨酚伪麻美芬片Ⅱ／氨麻苯美片中对乙酰氨基酚的药动学和生物等效性 氨酚伪麻美芬片?,氨麻苯美片中对乙酰 氨基酚的药动学和生物等效性 ? 908?中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2007年12月,第26卷第12期 用有关.通过抑制甲状腺抗体的产生,促使肿大 的甲状腺和突眼回缩,从而达到甲亢病情缓解的 目的.由于病人依从性及经费等问题,本研究的 病例数偏少,时间偏短,三联疗法的远期疗效及 作用机制有待于进一步探讨. [参考文献] [1]PERROSP,KENDALL-TAYLORPPathogeneticmechanismin thyroidassociatedophthalmopathy[]].JInternMed,1992,231 (3):205-211. [2]BEDNARCZUKT,GOPINATHB,PLOSKIR,et.Suscepti— bilitygenesinGravesophthalmopathy:searchingforaneedle inahaystack?[J].ClinEndocfinol(Oxf),2007,67(1):3-19. 桑士标,李清茹,吴翼伟,等.云克治疗甲亢伴浸润性突眼的 疗效分析【J】.苏州大学:医学版,2005,25(6):1106— 1107. 李先映,苏俊民."云克"治疗浸润性突眼的疗效临床观察【J】. 放射学实践,20oO,15(1):26,27. 潘卫民,谭天秩,王全林,等.云克联合免疫抑制剂治疗活动 期Graves眼病患者【J】.生物医学工程学杂志,2002,19(2): 300—301. 刘劝,王友群.雷公藤甲素的药理作用研究.药学进展, 20o5,29(4):156. 1eMOUR,BALDESCHIL,SAEEDP,et.Determinantsof liverdamageassociatedwithintravenousmethylprednisolonepulse therapyinGravesophthalmopathy[J].Thyroid,2007,17(4): 357-362. [文章编号]1007—7669(2007)12—0908—04 氨酚伪麻美芬片II/氨麻苯美片中对乙酰氨基酚的药动学和生物等效性 邓鸣,胡玉钦,牛坤,张运好,侯艳宁 (白求恩国际和平医院临床药理室,河北石家庄050082) [关键词]对乙酰氨基酚;药动学;色谱法,高压液相;生物筝效性 [摘要]目的:研究氨酚伪麻美芬片?/氨麻苯美片中对乙酰氨基酚的人体药动学和 生物等效性.方法: 采用随机交叉试验设计,20名健康男性受试者分别单剂量口服氨酚伪麻美芬片? /氨麻苯美片受试制剂和参 比制剂2片,高效液相色谱法测定血浆中对乙酰氨基酚的浓度.结果:氨酚伪麻美芬 片?受试制剂和参比 制剂中对乙酰氨基酚的c一分别为(7.6?s2.1)和(6.6?1.2)mg?L,,,一分别为(0.9 ?0.6)和(1.1? 0.6)h,AUCo_6分别为(29?4)和(28?5)mg?h?L,,受试制剂中对乙酰氨基酚的相 对生物利用度为 (103?8)%.氨麻苯美片中c,分别为(6.0?1.0)和(6.2?1-2)mg?L-I,分别为(1.5? 0.7)和(1-3? 0.7)h,AU6分别为(29?6)和(29?7)mg?h?L,,相对生物利用度为(99?10)%.结论: 按对乙 酰氨基酚测定,受试制剂与参比制剂具有生物等效性. [中图分类号]R971.1;R969.1[文献标识码]A Pharmacokineticsandbi0equiValenceofparacetamolincompoundtabletsof paracetamol,pseudOephedrineanddextromethorphanorparacetamol,pseu- doephedrine,diphenhydramineanddextromethorphaninhealthyvolunteers 【收稿日期】2007-06-25【接受日期】2007-10—28 【作者简介】邓鸣(1973一),女,江苏常熟人,主管药师,硕士,主要从事药物分析和 药动学研究. 【联系人1邓鸣.ebB:86-10-6634—6279.E-mail:dm322@sina.com 现在:中国人民解放军第261医院药剂科,北京100094 … 中国新药与I临床杂志(ChinJNewDrugsClinRein),2007年12月,第26卷第12 期.909. DENGMing,HUYu—qin,NIUKun,ZHANGYun—hao,HOUYan—ning (DepartmentofClinicalPharmacology,BethuneInternationalPeaceHospital,ShijiazhuangHEBE1050082, China) [KEYworn)s]paracetamol;pharmacokinetics;chromatography,highpressureliquid;bioequivalence [ABSTRACT]AIM:Tostudythepharmacokineticsandbioequivalenceofparacetamolinthecompound tabletsofparacetamol,pseudoephedrineanddextromethorphanorparacetamol,pseudoephedrine,diphen. hydramineanddextIl(】 meth0rphaninhealthyvolunteers.METHODS:InarandomizedcroSSOverstudv.20 healthymalevolunteersweregivenorallyindividualadministrationoftwocompoundtabletscontaining paracetamol,pseudoephedrineanddextromethorphanorparacetamol,pseudoephedrine,diphenhydramineand dextromethorphan.ParacetamolinplasmawasdeterminedbyaHPLCmethod.RESULTS:Asregardtothe compoundtabletsofparacetamol,pseudoephedrineanddextromethorphan,themainpharmacokineticparameters forparacetamoloftestandreferencepreparationswereClmx(7.6?s2.1),(6.6? 1.2)mg?L,;,,(0.9? 0.6),(1.1?0.6)h;AUCo一16(29?4),(28?5)mg?h?L,,respectively.Therelativebioavailabilityof paracetamolintestpreparationwas(103?8)%.Tothecompoundtabletsofparacetamol,pseudoephedrine. diphenhy&amineanddextromethorphan,themainpharmacokineticparametersforpa racetamoloftestand referencepreparationswereCmax(6.0?1.0),(6.2?1.2)mg?L,;,,(1.5?0.7),(1.3?0.7)h;AUCo—l6 (29?6),(29?7)mg.h?L,,respectively.Therelativebioavailabilityofparacetamolwas(99?10)%. CONCLUSION:Fordetectionofparacetamol,thetestandreferencepreparationsarebioequ ivalent. 氨酚伪麻美芬片?/氨麻苯美片是日夜分服型 抗感冒药,其中氨酚伪麻美芬片?为日用片,处 方成分为对乙酰氨基酚(paracetamo1),伪麻黄碱 (pseudoephedrine)及右美沙芬(dextromethor- phan);氨麻苯美片为夜用片,除上述成分外还含 有苯海拉明(diphenhydramine).白日服用日片能 迅速消除常见的感冒症状,且无嗜睡作用;夜晚 服用夜片可增加抗过敏和镇静催眠作用,使感冒 病人更好地休息和睡眠『l】.对乙酰氨基酚是临床常 用的非甾体解热镇痛药,疗效肯定,不良反应少. 国内有关氨酚伪麻美芬片?/氨麻苯美片的人体药 动学和生物等效性研究尚未见报道,文献报道测 定血浆中对乙酰氨基酚浓度的方法多用高效液相 色谱(HPLC)法皿-61,但都不同程度地存在着样品 处理过程复杂,分析时间长等问题.本研究在参 考文献[4,7]的基础上,建立了快速,灵敏,专 属的HPLC法测定健康志愿者口服氨酚伪麻美芬片 ?/氨麻苯美片后血浆中对乙酰氨基酚的浓度,并 用于评价制剂的生物等效性. 材料与方法 药品与试剂受试制剂:氨酚伪麻美芬片?/氨麻 苯美片(北京红林制药有限公司, 规格 视频线规格配置磁共振要求常用水泵型号参数扭矩规格钢结构技术规格书 为氨酚伪 麻美芬片?,含对乙酰氨基酚325mg,盐酸伪麻黄 碱30mg及氢溴酸右美沙芬15mg;氨麻苯美片, 含对乙酰氨基酚325mg,盐酸伪麻黄碱30mg,氢 溴酸右美沙芬15mg及盐酸苯海拉明25mg.批号 060801);参比制剂:氨酚伪麻美芬片?/氨麻苯 美片(商品名为白加黑@,东盛科技启东盖天力 制药股份有限公司,规格为氨酚伪麻美芬片?,含 对乙酰氨基酚325mg,盐酸伪麻黄碱30mg及氢溴 酸右美沙芬15mg;氨麻苯美片,含对乙酰氨基酚 325mg,盐酸伪麻黄碱30mg,氢溴酸右美沙芬 15mg及盐酸苯海拉明25mg.批号ELO11311);对 乙酰氨基酚对照品(中国药品生物制品检定所,批 号100018—200408,纯度100.0%).甲醇,乙腈, 甲酸为色谱纯,甲酸铵,高氯酸为分析纯,水为 纯净水. 仪器Agilent1100系统(含四元梯度泵,在线脱 气机,自动进样器,柱温箱,紫外检测器),美国 Agilent公司. 受试对象A组20名健康男性志愿者,年龄 (23.4?s0.9)a,体重(67?6)kg,身高(175? 4)cm;B组20名健康男性志愿者,年龄(23.0? 1.1)a,体重(68?4)kg,身高(174?4)cm; 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2007年12月,第26卷第l2期 试验前进行病史询问和体格检查,心电图,胸透, 肝功能,肾功能,血常规,尿常规检查等均正常. 受试者试验前2wk及试验期间未服用其他任何药 物,试验期间禁烟酒及含咖啡因的饮料.受试者 了解试验目的,方法,意义以及可能发生的不良 反应后,签署知情同意书.试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 经白求恩国 际和平医院伦理委员会批准. 给药方案及血样采集A组,B组各20名受试者 分别随机分为2组,A组交叉服用氨酚伪麻美芬片 ?受试制剂或参比制剂,B组交叉服用氨麻苯美片 受试制剂或参比制剂,清洗期为1wk.受试者于 试验前12h吃清淡晚餐后禁食,试验当日清晨8 时空腹口服受试制剂或参比制剂,剂量均为2片 (其中含对乙酰氨基酚650mg),用温开水250mL 送服.服药2h后方可饮水,4h,10h后统一进 餐.A组受试者于服药前及服药后0.33,0.67,1, 1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24h,B组受 试者于服药前及服药后0.33,0.67,1,1.5,2,3, 4,6,8,10,12,16,24,36h分别从肘静脉取 血2mL,离心分离血浆,置一20?冻存备用. 血样测定 1色谱条件ZorbaxEclipseXDB—C18分析柱 (150mm×4.6mm,5m);流动相为0.02mol?L『 甲酸铵溶液(含甲酸0.2%)一甲醇一乙腈(91:4.5: 4.5,V:V:V),流速1.0mL?min,;柱温30oC; 紫外检测波长245nm;进样量20L.在上述条 件下,空白血浆中内源性物质不干扰对乙酰氨基 酚的测定,对乙酰氨基酚的保留时间约为5.5min. 2血浆样品处理取血浆样品200ILL,加入6% 的高氯酸150L,涡旋混合1min,17000×g离 心10min,取上清液20L进样分析. 3标准曲线制备取空白血浆200L,加入对照 品系列溶液10L,配制成对乙酰氨基酚浓度为 0.1,0.2,0.5,2,5,20mg?L的含药血浆样品, 按"血浆样品处理"项下操作后进样分析,以对 乙酰氨基酚浓度(c)为横坐标,对乙酰氨基酚峰 面积(y)为纵坐标,采用加权(1/c)最小二乘 法进行回归,回归方程为:Y=46.6007c+0.6282 (r=0.9994),血浆中对乙酰氨基酚浓度在0.1— 20mg?L『范围内线性良好,最低定量浓度0.1mg? L『. 4方法学评价制备对乙酰氨基酚低,中,高3 个浓度(0.2,2,16mg?L『)的血浆样品,每个浓 度6份,按"血浆样品处理"项处理后进样,以 对乙酰氨基酚峰面积与相应浓度的对照品溶液经 同比例稀释后直接进样的峰面积的比求算血浆中 对乙酰氨基酚的提取回收率,对乙酰氨基酚的平 均提取回收率为89.0%.同法制备上述3个浓度 的血浆样品,按"血浆样品处理"项处理后进样, 每个浓度6份,重复4d测定,分别进行方法回收 率和日内,日间精密度(RSD)的考察.3个浓度 对乙酰氨基酚的日内RsD<5.8%(n=6),日间 RsD<11.8%(n=4),平均方法回收率为100.7%. 本法精密度和准确度均满足生物样品分析的要求. 数据处理将20名受试者服药后的血药浓度值录 入DAS1.0统计软件,计算各药动学参数及相对生 物利用度['==(A己C16,受试制剂/Ac06,参制剂)× 100%1,并进行生物等效性统计分析;对受试制 剂和参比制剂的,进行非参数秩和检验,c,和 AUC经对数转换后进行方差分析,用双单侧t检 验(1-2~x)置信区间法进行生物等效性评价. 结果 血药浓度测定结果20名健康受试者单剂量VI服 受试制剂和参比制剂后对乙酰氨基酚的平均血药 浓度一时间曲线见图1. 篁 tIh 图120名健康受试者口服氨酚伪麻美芬片lI(A)及氨麻 苯美片(B)受试制剂和参比制剂后对乙酰氨基酚的平均血 药浓度一时闻曲线 药动学参数20名健康受试者单剂量VI服受试制 剂和参比制剂后对乙酰氨基酚的主要药动学参数 见表1. 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2007年12月,第26卷第12期 表l20名健康受试者口服受试制剂和参比制剂后对乙酰氨 基酚的药动学参数?s 参数氨酚伪麻美芬片?氨麻苯美片 参比制剂受试制剂参比制剂受试制剂 生物等效性评价对于氨酚伪麻美芬片?的对乙 酰氨基酚,f经非参数秩和检验,受试制剂与参比 制剂无显着差异(P>0.05);c,,AC16,A, 经对数转换后做方差分析,受试制剂的c,较高 (P<0.05);AUC.6和AUCo,均无显着差异(P> 0.05);双单侧t检验结果表明,受试制剂c,的 90%可信限为参比制剂的104.2%,124.3%,受试 制剂AC6的90%可信限为参比制剂的100.1%, 106.2%.对于氨麻苯美片的对乙酰氨基酚,f经 非参数秩和检验,受试制剂与参比制剂无显着差异 (P>0.05);c,,A,A经对数转换后做 方差分析,受试制剂与参比制剂均无显着差异(P> 0.05);双单侧t检验结果表明,受试制剂c,的 90%可信限为参比制剂的90.5%,107.6%,受试 制剂A(,.6的90%可信限为参比制剂的95.0%, 102.4%.结果表明按对乙酰氨基酚测定计算,氨 酚伪麻美芬片?/氨麻苯美片受试制剂与参比制剂 生物等效. 讨论 对乙酰氨基酚的测定方法和药动学研究国内 已有报道『21,并且有测定复方制剂中对乙酰氨基酚 的报道】.文献[2—4]采用液一液萃取法提取血样 中对乙酰氨基酚,操作繁琐;文献[5,6】血样用 量大,分析时间较长;本试验对现有的方法【4'71进 行了改进,采用6%高氯酸沉淀蛋白,血样用量 少,对样品稀释度小,样品处理过程简便,快速; 在流动相中加入甲酸铵和甲酸可明显改善峰形, 并控制pH在偏酸性.在本试验条件下复方制剂中 伪麻黄碱,0一去甲右美沙芬,苯海拉明及体内可 能的代谢物均不干扰对乙酰氨基酚的测定,而且 每一样品的分析时间仅为6.5min,大大节约了分 析成本和时间,为复方制剂中对乙酰氨基酚的药 动学研究提供了可靠的方法. 本试验结果显示,氨酚伪麻美芬片?/氨麻苯 美片受试制剂与参比制剂中对乙酰氨基酚在人体 内的吸收及消除性质相似,受试制剂的相对生物 利用度分别为(103?8)%和(99?lO)%.双 单侧t检验结果表明,按对乙酰氨基酚测定计算, 氨酚伪麻美芬片?/氨麻苯美片受试制剂与参比制 剂具有生物等效性.本研究所得的药动学参数与 文献报道【2l基本一致,说明复方制剂中其他成分 不影响对乙酰氨基酚的体内过程,无体内药动学 相互作用. 从试验结果可见,对乙酰氨基酚在体内消除 较快,24h时大部分受试者体内浓度已低于定量 限,采样到16h已满足《化学药物制剂人体生物 利用度和生物等效性研究技术指导原则》中"采 样持续到受试药原形或其活性代谢物3,5个t. 时,或至血药浓度为c,的1/10,1/20,AUCo./ AC通常应大于80%"的要求,因此本试验对 乙酰氨基酚测定到16h较宜. 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