9 T B淋巴细胞介导的细胞免疫应答

nullnull第十二章 T淋巴细胞介导的细胞 免疫应答nullT细胞特异性识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应性T细胞的产生及效应阶段 细胞免疫应答分为三个阶段细胞免疫应答过程细胞免疫应答过程APC捕获、处理和递呈抗原效应细胞和效应分子清除抗原性异物效应细胞消失、记忆细胞存留淋巴细胞特异性识别抗原淋巴细胞识别抗原后传递活化信号，自身发生活化、增殖和分化为效应细胞第一节 T细胞对抗原的识别第一节 T细胞对抗原的识别nullT细胞的识别特点 识别即T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性结合的过程 双识别 即TCR识别具有双重特异性，既识别抗原肽表位，也识别自身MHC分子多态性部位 αβ链可变区的CDR1和CDR2结构域识别并结合MHC分子和抗原肽的两端；CDR3结构域识别并结合位于抗原肽中央的T细胞表位nullnullnullMHC限制性TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子。null一、APC向T细胞提呈抗原的过程 外源性抗原-MHCⅡ类分子复合物提呈 给CD4+T细胞识别； 内源性抗原-MHCⅠ类分子复合物提呈 给CD8+T细胞识别。nullnull外源性抗原递呈途径nullnull内源性抗原递呈途径null内源性和外源性抗原提呈途径的比较 特 点 内源性途径 外源性途径 递呈分子 MHC-I MHC-II 应答的T细胞 CD8＋T细胞 CD4＋T细胞 抗原来源 内源合成 外源摄入 抗原肽产生部位 蛋白酶体 内体 伴随蛋白 钙联素、TAP、tapasin 钙联素、Ii链 递呈细胞 所有有核细胞 专职APC null二、APC与T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合 （二）T细胞与APC的特异性结合null（一）T细胞与APC的非特异结合T细胞利用表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）结合，促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽的能力，这种结合是可逆而短暂的。null（二）T细胞与APC的特异性结合TCR识别特异性抗原肽-MHC分子复合物； CD3分子传递特异性抗原刺激信号； CD4和CD8分子分别识别和结合MHCⅡ类分子和MHCⅠ类分子，增强TCR与抗原肽-MHC分子复合物结合的亲和力； 协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加强T细胞与APC的直接接触，并为T细胞激活进一步提供协同刺激信号。null CD4和CD8与MHC分子之间的相互作用，为活化的共受体，增强TCR与特异性抗原肽-MHC分子复合物结合的亲和力，使T细胞对抗原应答的敏感性增强。 抗原肽抗原肽βTCRHLA-I CD8 HLA-II CD4 TCRT细胞和APC表面共刺激分子的结合T细胞和APC表面共刺激分子的结合 分子对的结合有助于维持、加强APC与T细胞的直接接触，并为T细胞激活提供共刺激信号（第二信号）。null免疫突触 概念：在T细胞和APC表面独特的区域上，中央聚集着一组TCR，周围是一圈黏附分子的独特结构。 功能：增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力和促进T细胞信号分子转导。null免疫突触nullnull第二节 T细胞的活化、增殖和分化nullT细胞活化的第一信号：TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽； T细胞活化的第二信号：协同刺激信号（CD28/B7）； 细胞因子促进T细胞充分活化：IL-1、IL-2、IL-12等。一、T细胞活化涉及的分子null①抗原刺激信号②协同刺激信号nullnullnull二、T细胞活化的信号转导途径TCR受体交联激活蛋白酪氨酸激酶：p56Lck、p59fyn、ZAP-70激酶活化的级联反应：PLC-γ活化途径 MAP激酶活化途径转录因子活化相关基因转录nullnullnull三、T细胞活化信号涉及的靶基因细胞因子基因：IL-2 细胞因子受体基因 细胞原癌基因 黏附分子基因 MHCnullnull四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化多种细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ等参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL-2。null⒈ CD4+T细胞的增殖分化Th0细胞Th1细胞Th2细胞TregsTh17细胞记忆性T细胞IL-12 IFN-IL-4IL-1β IL-6 IL-23nullnullnull⒉ CD8+T细胞的增殖分化CD8+T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞（CTL）和记忆性T细胞。null初始CD8+T细胞的激活方式Th细胞非依赖性的：高表达协同刺激分子的病毒感染DC，直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL。 Th细胞依赖性的：一般低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和CD4+T细胞的辅助。Th细胞非依赖型Th细胞非依赖型病毒感染DC高表达共刺激分子，直接刺激CD8+T细胞分泌IL-2，促使其自身增殖并分化为有功能的CTLnull第三节 T细胞的效应功能null一、Th细胞的效应功能（一）Th1细胞的生物学活性 （二）Th2细胞的生物学活性 （三）Th17细胞的生物学活性null（一）Th1细胞的生物学活性⒈Th1细胞对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞： 产生IFN-γ等； CD40L-CD40结合； 诱生并募集巨噬细胞： 产生IL-3和GM-CSF； 产生TNF-α、LTα和MCP-1等。⒉Th1细胞对淋巴细胞的作用产生IL-2等，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖，从而放大免疫效应； 分泌IFN-γ促使B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。⒊Th1细胞对中性粒细胞的作用产生淋巴毒素和TNF-α，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。nullnull（二）Th2细胞的生物学活性1.辅助体液免疫应答产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等促进B细胞增殖分化为浆细胞产生抗体。2.参与超敏反应性炎症分泌细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。null（三）Th17细胞的生物学活性1.参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生IL-17刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子 分泌IL-8、MCP-1等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞； 分泌G-CSF、GM-CSF等，活化中性粒细胞和单核细胞， 并刺激骨髓造血； 分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等诱导局部炎症反应。2.在固有免疫中发挥重要作用IL-17刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，募集和活化中性粒细胞等。null二、CTL细胞的效应功能CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。 效应过程包括： 1.效-靶细胞结合 （TCR识别MHCⅠ类分子提呈的特异性抗原） 2.CTL的极化 3.致死性攻击nullCTL杀伤靶细胞的途径穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素是储存于胞质颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解；颗粒酶是一类丝氨酸蛋白酶，随CTL脱颗粒而分泌到细胞外，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。 Fas/FasL途径 效应CTL可表达FasL，并分泌TNF-α、LTα，这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。nullnullnullnullnullnullTcNK CTL与NK细胞的比较MHC/抗原肽提供杀伤信号MHC分子提供杀伤抑制信号病毒感染后期清除被病毒感染的细胞病毒感染初期防止病毒扩散nullRolf Zinkernagle Peter Doherty Nobel Prize 1996You won the Nobel Prize in Medicine in 1996, for discovering how killer T-cells recognize infected cells in the body.null三种效应性T细胞产生的效应三种效应性T细胞产生的效应造成以单个核细胞浸润为主的炎症反应直接杀伤靶细胞产生抗体null细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的病理生理学意义 细胞免疫应答的病理生理学意义 １．抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等； ２．抗肿瘤：CTL的特异性杀伤功能； ３．免疫损伤作用：Th1介导迟发型超敏反应、移植排斥反应和某些（器官特异性）自身免疫病等病理过程的发生和发展。 null三、记忆性T细胞记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，表面标志为CD45RA-CD45RO+，当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。null免疫后天数外周血中抗原特异性T细胞的比率初次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T细胞免疫应答的一般规律免疫记忆（Immunological memory）null第十三章 B淋巴细胞介导的体液免疫应答null第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答null一、B细胞对TD抗原的识别BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；B细胞内化与其BCR结合的抗原，并进行加工处理，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别。 BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性。null二、B细胞活化需要的信号B细胞活化的第一信号：BCR特异性结合抗原启动第一信号，经由Igα/Igβ传导入胞内，B细胞共受体加强信号的传导； B细胞活化的第二信号（协同刺激信号） CD40/CD40L（活化的Th细胞）nullnullB细胞活化的信号转导途径BCR交联PLC-γ活化途径MAP激酶活化途径转录因子活化相关基因转录SyK被募集并活化Igα/Igβ胞质区ITAM磷酸化活化酪氨酸激酶（Blk、Fyn或Lyn）nullnullnullT、B细胞相互作用Th细胞辅助B细胞免疫应答 ①Th细胞提供B细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）； ②Th细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化 (Th1 IL-2、IFN-γ、Th2 IL-4、5、6) B细胞作为APC活化T细胞 ①B细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽-MHCⅡ类分子复合物） ②活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号（B7/CD28）nullnull三、B细胞的增殖和终末分化nullTh细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心。null四、B细胞在生发中心的分化成熟生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成体细胞高频突变和Ig亲和力成熟、Ig类别转换，最终形成浆细胞和记忆性B细胞。nullnull（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率的点突变，称为体细胞高频突变； 在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变； 体细胞高频突变在抗原诱导下发生； 再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的BCR，产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟； 导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。null（二）Ig的类别转换在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达IgG、IgA或IgE，而其IgV区不发生改变，这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换； 类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排； Ig的类别转换在抗原诱导下发生，接受Th细胞分泌的多种细胞因子的调节。nullnull（三）浆细胞的形成又称抗体形成细胞，能合成和分泌特异性抗体； 大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体； 表面不再表达BCR和MHCⅡ类分子，不能再与抗原起反应，也失去了与Th相互作用的能力；null（四）记忆性B细胞的产生生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入血液参与再循环； 记忆性B细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig。null第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答nullTI抗原分为TI-1和TI-2抗原两类。 TI-1抗原：又被称为B细胞丝裂原，如LPS，成熟或不成熟的B细胞均可被激活。高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和分化；低浓度时激活抗原特异性B细胞。激活初始B细胞无需Th细胞辅助，诱导产生低亲和力的IgM，单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成。 TI-2抗原：多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构，仅能激活成熟的B细胞，应答的主要是B-1细胞。通过其高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟B细胞出现耐受。null 识别TI-1抗原（细菌的脂多糖LPS等） 高浓度TI-1：与丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞 低浓度TI-1：与BCR结合，激活结合TI-1抗原的B细胞 nullnull 识别TI-2抗原：肺炎球菌多糖等 ● TI-2抗原结构特点：具有多个重复出现的抗原决定簇，呈线形排列，在体内不易降解。 ●活化特点：与特异性BCR结合  BCR交联 传入活化信号 B细胞活化。 nullTI-2抗原诱导B细胞的激活nullnull第三节 体液免疫应答抗体产生的 一般规律null（一）初次应答潜伏期：抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段； 对数期：抗体量呈指数增长； 平台期：血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平； 下降期：血清中抗体浓度慢慢下降。抗原初次进入机体所产生的应答null（二）再次应答①潜伏期短； ②诱发再次应答所需抗原剂量小； ③抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高； ④抗体维持时间长； ⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG， 而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。抗原再次进入机体所产生的应答nullnull（三）意义 1.证明适应性免疫应答具有记忆性 2.是疫苗接种的理论基础 3.非活疫苗预防接种常需二次以上 （三）意义 1.证明适应性免疫应答具有记忆性 2.是疫苗接种的理论基础 3.非活疫苗预防接种常需二次以上 null