, .IJ, ..J、乙0尸.IL工esesJ
Chi n e se Jou m a l o f N e w D ru 户 2 00 6 , V o l· 1 5 No · 1 1
用相似因子法 (乓)评价释放度差异 , 其结果在
50 一 10 0 之间 ,从生物等效性角度考虑 , 可 以认为制
剂具有相似的体外释放度【’3 。 结果
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
明 , 叫噪美辛
缓释小丸经高温 、高湿 、光照实验后 , 释放速度没有
显著变化 ,应用国产 ECD 制备的小丸 , 其缓释性能
对温度 、湿度和光照稳定性好 。
致谢 : 天津爱勒易药用辅料有限公司对本实验提供
大力协助 。
[作者简介 ] 郭红 ( 19 82 一 ) , 女 , 硕士研究生 , 主要从事药
物新剂型研 制。 联系电话 : ( 02 2 ) 2 300 6579 , 1375 22 27 0“ ,
E
一
m a il: ho n ‘沙2 1@ 163 . e o m 。
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e ts o n t he s tru e tu ral
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编辑 :周卓/ 接受 日期 : 2砚洲拓 一 0 1 一 18
盐酸帕罗西汀的合成
修文华 ’ , 吕庆淮 ’ , 昊忠联 ,
( 1 临沂师范学院化学系 , 临沂 2 7 6 0 0 5 ;
2 华南理工 大学聚合物光电材料与器件研究所 , 广州 51 0 6 4 0 )
[摘要』 目的 : 合成盐酸帕罗西汀 。
方法
快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载
: 以( 土 ) 一tra o 4 一 ( 4 一氛苯基 ) 一3 一经甲墓 一1 一 甲基呱吮为原料经手性拆
分 、附化 、醚化 、 甲院化 、水解 5 步反应合成 ( 一) 一盆酸帕罗西汀。 结果 : 合成了帕罗西汀 , 总收率 41 . 2 % 。 结论 : 本方
法可 以方便地合成帕罗西汀 , 操作简便 , 提高了收率 , 缩短了反应时间。
【关抽询」 ( 一 ) 一盐酸帕罗西汀 ; ( 一 ) 一N 一甲墓帕罗西汀 ; 氛甲酸苯醋 ; 药物合成
[ 中圈分类号 ] R g 14 . 5 : R 97 1 . 43 [文献标识码 ] A [文章绪号 ] 100 3 一 3734 ( 2 (X) 6 ) 1 1 一 0 88 6 一 03
Syn th e sis o f (小Pa r o x e ti n e hyd r o e hlo r id e
x IU W e n
一
hu a
’ ,
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一
h u a i
’ ,
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一
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,
( I D 印a 雌。e n t of Ch em is :叮 , Li叮1 No nn a l Un 俪 rs i仃 , L i nyi 2 7 6 0 0 5 , Ch i n a ; Z lnS : i‘u : e of Po ly爪e r
卯toe le ct ro n ic Ma te ri a肠 a nd 刀, 交“ , So u th Ch ina Un 沁rs i妙 of Te c hno lo群 , ‘“a御乒ho “ 5 1仪抖0 , Ch ina )
【A bst r a e t ] o bj e e ti v e : T o syn th e s i z e p aro x e ti n e hyd r o e hl o rid e . M e th o d s : p a ro x e ti n e hyd ro e hlo -
ri d e w a s p re p are d fro m ( 土 )
一
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一
(4
一
fl u o ro phe n yl)一h yd ro x ym e thyl小m e thyl p ip e ri d i n e a s a s ta rt in g
m a t e ri al v ia 6 v e s te p s i n e lu d in g e hira l se p a ra ti o n
, e s le ri fi e a ti o n
, e th e ri fi e a tio n
,
m e thyl a e yla ti o n a n d h y
-
d r o lys is
.
R e su lts : T h e to ta l yi e ld o f Pa ro x e ti n e w a s 4 1
.
2%
.
C o n e lus io n : T h e e a s ily m a n ip u la t e d a n d r e
-
liab le Pro e e d u re to syn the s i
z e p a r o x e ti n e 15 a tta in a ble
.
[ K e y w o r d s ] (
一
)
一
p aro x e ti n e hyd ro e hlo ri d e ; (
一
)
一
N
一
m e th ylp a ro x e t in e ; phe n yl e hlo ro fo rm a te ; d ru g
syn the s is
一 8 8 6 一
C hin e s e 屯o u rn a l o f N e w D ru g s 20 0 6 , v o l. 15 N o · 1 1
盐酸帕罗西汀(p a r o x e tin e hydro ehlo rid e , l )为强
力 、高效选择性中枢神经 5 一H T 再摄取抑制剂 , 通过
抑制 5 一HT 主动转运 , 增高突触间隙 5 一H T 浓度 , 加
强 5 一H T 能神经传导而发挥抗抑郁作用 , 对 去 甲肾
上腺素和多巴胺再摄取的影响极小 。 它和毒荤碱受
体 、 a 一肾上腺素受体 、p 一肾上腺素受体 、多巴胺 D : 受
体 、组胺 H , 受体 、 5 一HT Z 受体几乎没有亲和性 , 因此
中枢和植物神经系统的不 良反应较少 , 可用于各种
类型的抑郁症 , 起效快 、耐受性好〔” 〕。
中国新药杂志 2006 年第 ” 攀第 11 期
本研究在文献【3 一 51 的基础上 ,进行了相应的工
艺改进 , 以 ( 土 )一‘ra ns 礴 一(4 一氟苯基 )一经甲基 ·卜甲
基呢吮 (2 )为原料 , 经手性拆分得到(一) 一异构体 3 ,
与对 甲苯磺酞氯和芝麻酚反应合成 N 一甲墓帕罗西
汀 (5 ) , 由于 5 上的 N 一甲基难以直接脱除 , 本实验采
用间接脱甲基的方法 :氛甲酸苯酷 (CI C 0 0 Ph )与 S
反应 , 在 N 上引人苯氧甲酞基 , 然后将其水解脱除
合成 1 , 反应 4 h , 收率 8 0 % , H PLC 含量大于 9 9 % ,
产品经 ’H N M R 确定结构 , 具体合成路线见图 l 。
「父尹一 「心 lIl. 厂入N一_ 。丫飞. , 厂六叫一《士卜留胭朋 2
二户反和cofy熟
实验部分
(
一
)
一盐酸帕罗西汀的合成路线
层 , CH ZC1 2 萃取 ,合并有机层 , 旋转蒸除溶剂得黄色固
体 , 2 一丁醇重结晶 ,真空干燥得白色固体 4 , 称重 33 9 , 收
1 (小tra ns ·4- (4- 报 苯基 )一轻 甲基小甲基 呢 吮
(3 )的拆分
2 5 0 m L 三颈瓶中加 人丙酮 ( 10 0 m L )和二 一 (对
甲苯酞基 )一乙一酒石 酸 (22 9 , 0 . 0 57 m ol )常温下搅拌
至溶解 ; 另取一烧杯加入 2 (10 9 , 0 . 0 4 5 m o l)和丙酮
(80 m L )
、纯水(4 m L) 搅拌至溶解 , 直接倒人反应瓶
中反应 l h , 抽滤 、丙酮洗涤 , 干燥得固体盐 1 1 9 。 母
液中回收 ( + )异构体 。
上述 固体盐加至反应瓶中 , 加纯水和二抓甲烷
(C H
Z
C 1
2
)搅拌 ,滴加 15 % 氢氧化钠溶液 , 调节 pH 值
至 10 , 分液 、收集有机层 ,旋转蒸除溶剂得油状物 , 加
入正 己烷析 出 白色 固体 , 真空 干燥 得产物 3 , 称重
3
.
5 9
, 收率 70 % , 熔点 (m p )100 一 103 ℃ , 比旋光度
[ a 蹭 二 一 3 4 . 5 0 (e 二 l , 甲醇 ) [ 文献〔‘了 : 〔a 猎 二 -
3 5
“
(。 二 l
, 甲醇 ) ] 。 ’H NM R (4 0 0 M H z , CD C I, )6 : 1 . 80
(m
,
Z H )
,
2
.
18 (m
,
ZH )
,
2
.
7 5 ( m
,
IH )
,
2
.
8 8 ( m
,
Z H )
,
3
.
10 (m
,
IH )
,
3
.
4 4 (s
,
3 H )
,
6
.
9 5 (q
,
ZH )7
.
1 5
(m
,
Z H )
。
2 《小tra ns 小甲甚 ·4- (4- 奴苯墓 )一甲基成酸葫基
呢吮《4 )的合成
5 0 0 m L 三颈瓶中加入 3 (2 3 9 , 0 . 1 m o l) , CH ZC12
(l乃 m L)和三乙胺 (13 . 5 9 , 0 . 14 m o l) , 氮气保护下降温
至 O一 5 ℃ , 搅拌下加人对 甲苯磺酞氛 (26 9 , 0 . 14
m ol )
, 反应 Z h ,薄层层析 (TL c )控制终点 。 去掉氮气保
护 ,加人 50 % 氢氧化钠水溶液 (18 m L ) , 充分搅拌 、分
率盯 . 4 % , m p 123 一乃 ℃ , [ a ]瞥二 一妮 . 5 0 (。 = 0 . 0 1 ,
甲醇 ) [文献〔‘〕 : m p 12 1 一 l左 ℃ , [ a ] r = 一 4 2 . 9 0
(e 二 0
.
0 1
, 甲醇 ) 1 。 ’H N M R (4 0 0 MH z , e n CI。 ) a :
1
.
6 9 一 2
.
1 6 (m
,
6 H )
,
2
.
3 0 (s
,
3 H )
,
2
.
4 4 (s
,
3 H )
,
2
.
8 2 一 3
.
0 4 (m
,
ZH )
,
3
.
5 5 (d d
,
IH )
,
3
.
7 5 (d d
,
IH )
,
6
.
8 0 一 7
.
0 7 (m
,
4 H )
,
7
.
2 2 一 7
.
3 0 ( m
,
Z H )
,
7
.
6 0 一 7
.
6 5 (m
,
Z H )
。
3 (小N 一甲甚帕罗西汀 (5) 的合成
2 5 0 m L 三颈瓶中依次加人 4 (3 2 9 , 0 . 0 8 5 m o l) 、
甲苯(10 0 m L ) 、嗅化四T 基按 (1 9 ) 、芝麻酚(14 9 ,
0
.
1 m o l)和 4 7 % 氢氧化钠水溶液 (10 0 m L) 。 搅拌使
其呈乳化状 , 升温 至 60 ℃ 反应 Z h , T LC 测定终点
(石油醚 一乙酸乙醋 , 3 : l ) 。 加 人水 (10 0 m L) , 收集
有机层 , 蒸出甲苯得油状物 , 加入 2 一丁醇析出固体 ,
重结晶得 白色针状 晶体 5 , 称重 26 9 , 收率 89 . 1% ,
m p 10 5 一 1 10 ℃ , 「a ]舍二 一 7 6 . 0 0 (e 二 0 . 0 一, 甲醉 )
[文 献 ‘, 〕: [ a 蹭 二 一 7 5 . 9 0 (。 二 0 . 0 1 , 甲 醉 ) ] 。
,
H NM R (4 0 0 M H z
,
C D C I
,
) 8 : 1
.
7 5 一 2
.
10 (m
,
4 H )
,
2
.
1 1 一 2
.
2 6 ( m
,
IH )
,
3
.
15 一 3
.
2 0 ( m
,
IH )
,
3
.
4 2
(d d
,
IH )
,
3
.
5 5 (d d
,
IH )
,
5
.
8 5 (s
,
Z H )
,
6
.
1 1 (d d
,
IH )
,
6
.
3 2 (d
,
IH )
,
6
.
6 0 (d
,
IH )
,
6
.
9 0 一 7 . 0 1 (m
,
Z H )
,
7
.
10 一 7
.
1 8 (m
,
Z H )
。
4 (
·
)一苯权甲陈墓帕罗西汀 《6) 的合成
2 5 0 m L 三颈瓶 中加 人 5 (2 0 9 , 0 . 0 5 8 m o l)和
一 8 8 7 一
c hin e叱 Jo u m al of N e w Dru gs 21洲)6 , v o l. 15 N o . 11
甲苯 (15 0 m L )加热回流 , 滴加抓 甲酸苯醋 (9 9 ,
0
.
0 5 8 m o l)
, 约 30 m in 滴完 。 回流 1 . s h 后加入三
乙胺 (l m L) 继续回流 30 m in , 减压蒸除甲苯 , 加入
80 m L 正 己烷 , 析出白色结晶 6 , 称重 2 4 . 6 9 , 收率
9 4
.
4 %
。 元 素分析 (CZ。 H 24 FNO , ) , 实测 值 (% ) :
C 6 9
.
3 5
,
H 5
.
3 3
,
0 1 7
.
8 6
,
N 3
.
15 〔理 论值 (% ) :
C 6 9
.
4 9
,
H 5
.
3 4
,
0 1 7
.
8 2
,
N 3
.
12 ]
。
5 (小盐酸帕罗西汀《l) 的合成
5 0 0 m L 三颈瓶中加入 6 (2 0 9 , 0 . 04 4 m o l) 、甲苯
(2 0 0 m L )和氢氧化钾(17 9 , 0 . 3 m o l)升温至 1 10 ℃
回流 4 h , TLC 监测终点 (石油醚一乙酸 乙醋 , 3 : l ) 。
加水分层 , 收集有机层减压蒸除溶剂得油状物 , 搅拌
下加人 10 % 盐酸有浅棕色固体析出 。 干燥得粗品
13 9
,
m p 1 19 一 12 ] ℃ 。 2 一T 醇重结晶 (活性炭脱
中国新药杂志 2(x拓 年第 15 卷第 11 期
色) , 60 ℃ / l m m H g (p ZO S )下真空干燥 , 得带 l/ 2
H 2 0 分子的产品 1 , 为白色晶体 10 . 4 9 , 母液中可回
收 1 . 8 9 产品 , 收率 80 % , H PLC 法测 含量 9 9 % ,
m p 12 9 一 13 l CC , [ a 片 二 一 8 9 0 (e 二 1 . 1 , 甲醇 )〔文
献 l, 〕: m p 12 3 一 12 4 ℃ , [ a ]犷二 一 5 5 . 6 0 (e 二 l , 甲
醇 )〕。 ’H N M R (4 0 0 MH z , C n C I, ) 6 : 1 . 8 6 (m , ZH ) ,
2
.
18 (m
,
IH )
,
2
.
6 5 (td
,
IH )
,
2
.
8 1(m
,
ZH )
,
3
.
2 8 (d
,
I H )
,
3
.
4 6 (m
,
Z H )
,
3
.
5 6 (d d
,
IH )
,
5
.
8 7 (s
,
Z H )
,
6
.
1 1 (d d
,
IH )
,
6
.
3 3 (d
,
IH
’
)
,
6
.
6 1(d
,
IH )
,
6
.
9 7 (t
,
ZH )
,
7
.
16 (m
,
Z H )
。
M S (m / : ) : 3 3 0 [M
一
CI]
‘ 。
讨 论
CI COO Ph 作为优 良的酞基化试剂早 有文献报
道 〔’J , 其反应机制见图 2 。
R l一N一C H a + C l一C O O Ph一⋯ 早,~ ~ ~ ~闷卜 R l一N一C O Op h + H 3C一C l
H 2 0
R l一N一CO OPh ~ ~ . . 闷卜
H
Rl 一N—凡
图 2 (一) 一N 一甲基帕罗西汀间接去 甲基化的反应机制
, ..J, ..J, ..J,J月峥」全rLesr..LL...L
中间体 3 的拆分采用二 一(对 甲苯酞基 )一L 一酒石
酸为手性拆分剂 , 得到的(一)·固体盐经碱化萃取后 ,
加人正 己烷析晶即可得到光学纯 的产物 ; 中间体 4
的合成需控制加料速度 , 使反应体系温度始终保持
在 0 ℃ 以下 ; 中间体 5 的合成为非均相反应 , 加人微
量相转移催化剂并快速搅拌可加速反应 ; 中间体 6
的合成需严格控制无水条件 , 所用试剂均需 无水
处理 。
文献 [’ 一 ’l报道采用 eleo o R 〔R 二 一e H ZCC I。 、 -
CH ZC H
Z
CI
, 一
C H (CI)C H
3 , 一CH (C H 3 )C H ZOCH
, 」为 N
甲酞化试剂与 5 反应 , 引入的烷氧甲酞基水解反应
需 2 或 3 d , 收率 5 0 % 左右 , 水解效率较低 。 本试验
通过 采 用 高 效 、 易 水 解 脱 除 的 N 一甲 酞 化 试 剂
C IC 0 0 Ph
, 提高了 5 的去甲基化效率 , 得到的产品收
率高(总收率 41 . 2% ) , 大大缩短了反应时间 。
〔作者简介」 修文 华(197 9 一 ) , 女 . 讲师 , 从事抗抑郁药物
及 其中间 体 的合 成 工 作 。 联 系电 话 : (05 39 ) 20 6 01 83 , E -
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