炎症与动脉粥样硬化

作者单位: 430022 武汉,华中科技大学协和医院心内科 #继续教育园地# 炎症与动脉粥样硬化 程翔 廖玉华 动脉粥样硬化 ( at herosclerosis, AS)发病机制的研究已 经经历了一个多世纪,主要围绕 4 种学说: 脂肪浸润学说、血 小板聚集和血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说和损伤反应 学说。近年来研究者发现,动脉粥样硬化的病理表现具有炎 症病理的基本表现形式: 变质、渗出和增生。其形成过程中 也会出现类似类风湿性关节炎、慢性胰腺炎和肝硬化等慢性 炎症性疾病的细胞间相互作用。随着炎症细胞和炎症介质 的不断检出,动脉粥样硬化不再被认为是单纯的动脉壁脂质 堆积的疾病 ,而是进展性炎症反应, 符合炎症表现的普遍规 律。因此, Ross 教授在其损伤反应学说的基础上, 明确提出 / 动脉粥样硬化是一种炎症性疾病0。 一、动脉粥样硬化过程中炎症的触发机制 动脉粥样硬化斑块中有大量炎症细胞浸润,以血管壁积 聚大量的单核细胞和淋巴细胞为特征,其中的触发机制主要 包括感染、氧化修饰的低密度脂蛋白( LDL )堆积、血流动力 学异常和性激素水平等因素刺激内皮细胞产生促炎因子, 包 括黏附分子和生长因子等。 1.感染: 自 20 世纪 70 年代 Minick 等最早报道疱疹病 毒感染可能与动脉粥样硬化有关以来,人们就病原体感染与 动脉粥样硬化的关系进行了大量的研究。研究工作涉及到 的微生物包括肺炎衣原体、巨细胞病毒、幽门螺杆菌、肠道病 毒、EB病毒、麻疹病毒、人类免疫缺陷病毒等。生物化学、组 织病理学、临床和流行病学的研究提供了慢性感染可能对动 脉粥样硬化起促进作用的证据,然而对其真正的病因学作用 尚未达成一致意见。目前的研究认为,病原微生物可以通过 释放内毒素和热休克蛋白作用于血管内皮细胞和血管平滑 肌细胞产生前炎症反应,并可以影响血液的凝集状态及脂类 代谢的改变 ,造成各类促炎因子和急性时相蛋白的升高, 从 而触发炎症反应。 2. 脂质代谢紊乱: 进入内膜的 LDL 常常被氧化修饰成 氧化低密度脂蛋白( Ox-LDL )。Ox-LDL 可以诱导巨噬细胞 和血管内皮细胞表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子 及其他炎症反应中介物。此外, Ox-LDL 也可引起全身和局 部的免疫应答,而免疫过程一直被认为是炎症反应的标志之 一。极低密度脂蛋白( VLDL )、中密度脂蛋白 ( IDL )同样可 以被氧化修饰,激活炎症反应并促进动脉粥样硬化的发生。 相反,高密度脂蛋白( HDL )可以转运抗氧化酶从而终止脂质 氧化及其致炎效应。此外, 载脂蛋白也可以被氧化修饰, 使 其具有抗原性,从而激活淋巴细胞介导免疫应答。 3. 高同型半胱氨酸血症: 高同型半胱氨酸血症是动脉粥 样硬化和冠心病的独立危险因子。研究证实, 高同型半胱氨 酸可以通过引起内皮细胞功能紊乱、损伤凝血系统、诱导平 滑肌细胞增殖和 Ox-LDL 生成促进动脉粥样硬化发展。近 年来的研究发现,同型半胱氨酸可以激活血管平滑肌细胞的 核因子 NF-JB 信号通路, 从而促进炎症和动脉粥样硬化的 发展。 4. 高血压:越来越多的证据表明, 高血压可以通过炎症 反应促进动脉粥样硬化的发展, 炎症反应已成为动脉粥样硬 化与高血压这两种疾病的/ 桥梁0。血管紧张素Ò ( Ang Ò ) 除了引起血管收缩外,也可以激活炎症反应。AngÒ可以诱 发血管内皮细胞和血管平滑肌细胞产生超氧阴离子, 直接损 伤血管壁。Ang Ò还可诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞表 达白细胞介素-6( IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1)、血管 间黏附分子-1( VCAM-1)及细胞间黏附分子-1( ICAM-1)等 炎症因子,促进炎症和动脉粥样硬化的发生发展。 5. 糖尿病:糖尿病是动脉粥样硬化的又一重要危险因 素。高血糖状态可以引起生物大分子糖基化修饰, 形成高级 糖化终产物( AGE)。AGE 与血管内皮细胞表面的高级糖化 终产物受体( RAGE)结合,可以促进血管内皮细胞产生炎性 细胞因子及其他致炎途径的激活。 6. 肥胖:研究发现白细胞和单核细胞计数与体重指数 ( BM I)明显相关。肥胖有利于形成致动脉粥样硬化的异常 脂蛋白血症。脂肪组织本身就是致炎因子的来源, 可以产生 IL-6 和肿瘤坏死因子( TNF)等促炎因子。同时,肥胖者体内 C 反应蛋白( CRP)浓度增高,减轻体重可以降低 CRP。 二、炎症致动脉粥样硬化的作用机制 炎症参与动脉粥样硬化过程的可能机制至今尚不十分 清楚。现有的研究表明, 炎症可以通过多种途径和一系列病 理生理变化促进动脉粥样硬化的发生和发展。 1. 细胞免疫与动脉粥样硬化: 动脉粥样硬化病灶内存在 内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等主要细胞成 分。其中巨噬细胞和淋巴细胞是典型的免疫活性细胞, 内皮 细胞和平滑肌细胞也具有产生某些免疫介质的功能。 已知动脉粥样硬化病灶内的巨噬细胞来源于循环中的 单核细胞,入侵过程与黏附分子和趋化因子有关, 并可能涉 及免疫机制。进入内膜后的巨噬细胞增殖分化为巨噬泡沫 细胞,该过程由巨噬细胞集落刺激因子( MCSF)调控。巨噬 细胞能够产生氧自由基、蛋白酶, 并通过清道夫受体摄取脂 蛋白介导非特异性免疫反应。另外, 巨噬细胞还能够将外源 性抗原提呈给 T 淋巴细胞, 启动特异性免疫应答。这些活 #475#中华心血管病杂志 2004年 5月第 32卷第 5期 Chin J Cardiol, May 2004, Vol . 32 No. 5 性在动脉粥样硬化发生中都具有重要意义。 T 淋巴细胞广泛存在于动脉粥样硬化斑块处,其邻近的 平滑肌细胞常表达Ò型主要组织相容性抗原 ( MHCÒ ) , 提 示这些 T 细胞处于激活状态。晚期动脉粥样硬化斑块中的 T 细胞以 CD4 + T 细胞为主, 其中辅助性 T 细胞亚型 1 ( Th1)居多。Th1 细胞可以分泌干扰素-C( IFN-C)、IL-2 和 T NF-A等,激活巨噬细胞并促进炎症的发生。IFN-C作为重 要的免疫激活细胞因子, 促进巨噬细胞活化和炎症反应。 IFN-C可以诱导分泌型磷脂酶 A2 的表达 ,后者可以引起炎 症性脂质介质如花生四烯酸和血小板活化因子的产生。体 内研究证实, IFN-C可以抑制血管平滑肌细胞的反应性增殖 和胶原合成 ,激活巨噬细胞引起胶原蛋白和弹力蛋白降解, 因而削弱斑块纤维帽而影响其稳定性。TNF-A和 IL-1B与 IFN-C相似在血管局部炎症中起重要的诱发作用。它们还 能够抑制蛋白脂酶的作用, 导致 VLDL 水平升高和高甘油 三酯血症。T h2 型细胞因子如 IL-4 和 IL-10 在晚期斑块中 含量较低。IL-4 和 IL-10 可以抑制炎性反应如环氧化酶 2 和诱生型一氧化氮合酶的产生,因此对动脉粥样硬化有保护 作用。 内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的启动步骤,其功能 降低主要表现为正常的抗凝、抗细胞黏附和抗氧化机能减 弱。平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化形成的重要环节。内 皮细胞和平滑肌细胞并非免疫细胞,但在发病过程中对免疫 介质有反应, 甚至可以产生一些免疫介质。两者均能表达 IL-1 和 IL-6,这些介质对淋巴细胞的激活有明显放大效应。 此外, 在 IFN-C诱导下表达 MHCÒ的内皮细胞也可以作为 / 免疫提呈细胞0在免疫反应初期代替巨噬细胞,在局部免疫 反应的启动和发展上均具有重要意义。同时,内皮细胞和平 滑肌细胞可以产生 MCP-1。动脉粥样硬化斑块中 MCP-1 高 度表达是内膜单核-巨噬细胞募集和泡沫细胞形成的主要因 素。 2. 体液免疫与动脉粥样硬化:体液免疫也参与了动脉粥 样硬化形成的机制。在人和实验动物动脉粥样硬化斑块中 已检测到免疫球蛋白和终末性的 C5b-9 补体复合物或补体 受体,表明沉积于组织的 IgG 可能导致斑块内局部的补体激 活。另外,非抗体物质也可以通过 C3 旁路途径诱导血管壁 内补体活化。胆固醇沉积早期即可发生补体激活,提示脂质 可能是激活补体的因素。补体活化后可以趋化单核细胞, 诱 导巨噬细胞产生 IL-1,诱导内皮细胞表达黏附分子,并使巨 噬细胞转化为泡沫细胞。 综上所述,动脉粥样硬化可以理解为一种慢性炎症病理 过程。这一过程中,内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞构成 病灶的三要素。三者通过细胞因子、生长因子等相互作用, 构成复杂的网络,促进动脉粥样硬化的发生发展。淋巴细胞 作为重要的免疫细胞, 引起病灶内的免疫反应,加重了这一 网络的复杂性。 三、炎症与急性冠状动脉综合征( ACS) ACS 中的不稳定心绞痛( UA )和急性心肌梗死( AMI)绝 大多数是因为粥样硬化斑块破裂或裂隙伴随血栓形成造成 血管堵塞所致。从病理生理学角度可以将动脉粥样硬化斑 块分成稳定性和不稳定性。严重临床事件的发生是由于病 变斑块由稳定性转变为不稳定性而造成的, 急性炎症反应在 此过程中起了关键性的作用。 与稳定的斑块相比, 易损斑块在病理组织细胞水平上具 有以下特征:偏心性管腔分布,较大的脂质池( > 40% ) , 较薄 的纤维帽,局部巨噬细胞、活化的淋巴细胞、肥大细胞及新生 血管增多,而平滑肌细胞因凋亡减少, 内皮细胞功能紊乱。 分子学特征为炎性标志物增加、基质金属蛋白酶( MMPs)表 达、细胞内核因子 NF-JB 活化和热休克蛋白表达。炎症细 胞集中于斑块的肩部, 该部位张力较高, 是破裂最常发生的 部位。 研究发现, 不稳定斑块内存在异常炎症反应。斑块内的 泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞等炎症细胞聚集, 释放各种酶降解基质引起斑块不稳定。ACS 患者斑块破裂 部位可见大量 HLA-DR Ò类抗原在炎症细胞和相邻的平滑 肌细胞上表达, 斑块内 IL-2受体( CD25)阳性的 T 细胞比例 明显高于稳定性心绞痛患者。活化的 T 细胞合成并释放 IFN-C,后者抑制平滑肌细胞增殖和胶原合成, 协同炎症因子 诱导斑块内的平滑肌细胞凋亡, 调节巨噬细胞合成 MMPs, 降解基质增加, 从而削弱粥样斑块的稳定性。同时在 ACS 中检出 NF-JB高表达, 提示活化 NF-JB 介导斑块内的炎症 反应是 ACS 的主要病理机制。 ACS患者全身性炎症反应也日益受到学者的重视。研 究者发现 UA 患者 CD11b/ CD18 异二聚体受体在单核细胞 和粒细胞表面高表达,促进活化的白细胞与血小板黏附于内 皮细胞,导致内皮细胞功能紊乱。此外, ACS 患者外周血 T 细胞 HLA-DR 抗原表达增加, Th 亚群功能紊乱等均反应炎 症机制参与 ACS 的发病。大规模临床研究还发现ACS 患者 CRP明显升高, 与心血管并发症如猝死和 AMI 有很强的正 相关性,并证实 CRP 不仅仅是炎症标记物, 而且可能参与冠 状动脉粥样硬化的发生和发展过程。 局部和全身性炎症反应在 ACS 中有致病作用, 炎症标 志物是心血管事件的重要预测因素, 表明了炎症反应的强度 影响着 ACS 的临床结果。 四、抗炎疗法防治动脉粥样硬化 炎症反应在动脉粥样硬化过程中起到关键的作用, 且与 疾病的预后有关。随后的讨论焦点是, 调节炎症/免疫状态 能否延缓动脉粥样硬化的发生和发展。 感染在动脉粥样硬化发病中可能起到促进作用, 抗感染 治疗曾被寄予了很大希望。然而近期的抗生素实验并未显 示抗感染治疗对心血管终点产生明显益处。多数研究认为 即使在动脉损伤处证实有病原体的存在, 仍不能肯定其是 /因0还是/果0。因此, 对动脉粥样硬化中的感染/炎症因素 尚需更深入的研究。 促炎途径在动脉粥样硬化发生中起重要作用, 阻断促炎 因子,促进抗炎因子的免疫调节疗法具有较好的治疗前景。 #476# 中华心血管病杂志 2004年 5月第 32卷第 5期 Chin J Cardiol, May 2004, Vol. 32 No. 5 目前临床用于预防和治疗冠心病的一些药物已被证实具有 抑制炎症和调节免疫的作用。( 1)调脂类药物:调脂类药物 除了可以调节血脂代谢紊乱,尚可以通过其抗炎作用延缓动 脉粥样硬化的发展。研究显示: 贝特类药物能够降低 CRP 水平, 并能与过氧化物脂质体增殖因子活化受体 ( PPAR )-A 结合,抑制 T 细胞分泌炎症性细胞因子; 他汀类药物可以减 少血管壁上的 MHCÒ类抗原和黏附分子的表达, 抑制淋巴 细胞的激活并调节 T 细胞亚群功能。( 2)抗血小板聚集药 物:有学者发现, 阿司匹林降低 CRP 水平, 在基础 CRP 水平 较高的患者中,阿司匹林具有更有效的保护作用。氯匹格雷 是比阿司匹林更强的抗血栓药, 研究发现此药可以减少 ADP诱发的 CD40 表达, 具有抗炎作用。( 3)其他药物: 如降 压药物中的血管紧张素转换酶抑制剂和 Ang Ò受体阻断剂 被证实具有直接抗炎作用,降糖药物中的噻唑烷二酮类药物 是 PPAR-C的激动剂, 可以抑制 T 细胞活化和炎性细胞因子 分泌。 随着对病变环节的认识不断增多,很多新的疗法正处于 实验阶段。如免疫接种疗法、抗黏附治疗、CD40-CD40L 阻 断剂、IFN 拮抗剂、NF-JB 抑制剂以及 IL-10 等均具有潜在 应用价值。 总之,炎症在动脉粥样硬化的发生发展全过程中起到重 要作用。局部或非局部的炎症都能促进动脉粥样硬化的发 生发展,并参与急性事件的发生。积极控制动脉粥样硬化过 程中的炎症反应对动脉粥样硬化的防治具有重要的意义。 思考多选题 1. 在病理组织细胞水平上, 不稳定斑块具有的特征为: A. 偏心性管腔分布; B. 较大的脂质池 ( > 40% ) ; C. 较 薄的纤维帽; D. 局部巨噬细胞、活化的淋巴细胞、肥大细胞 及新生血管增多,平滑肌细胞因凋亡减少, 内皮细胞功能紊 乱。 2. 目前临床用于防治冠心病的药物中已被证实具有调 节免疫作用的包括: A.阿司匹林; B. 贝特类药物 ; C. 他汀类药物; D. 氯匹 格雷。 (收稿日期: 2004- 04-10) (本文编辑: 宁田海) #读者#作者#编者# 答读者关于继续教育园地学分、电子邮件投稿 和广告等问题 问:参加贵刊继续教育园地答题后, 继续教育学分是如何计算的? 答:本刊每期有两个不同专题的继续教育讲座,每个讲座有一个答题卡。应该每期答对两个答题卡后算作一个学分, 每 人每年最多可获 12 分。很多读者并未每期将两个答题卡全部寄来, 还有的读者未固定专题进行答题。为公平起见又能鼓励 大家的参与积极性,以每一专题答卷最多的期数为准授予继续教育学分,每期一个学分。 问:作为读者来信, 可否除纸质投稿外,另用电子邮件方式传送? 答:可以。请在纸质投稿上注明已经电子邮件邮寄。但目前电子邮件方式传送仅对读者来信的投稿有效。待今后实现 网络审稿后,可以从网上投学术类稿件。 问:我对你们刊登了较多的广告有很大意见。我不想署名。 答:首先,感谢对本刊的关心。就您的意见说明如下: 第一, 杂志的发展需要经济上的支持做基础, 单纯靠发行的收入已 经入不敷出。第二,我刊刊登的所有广告均经过了国家严格的审批, 广告的内容对广大的临床医师也是一种有价值的信息。 第三,广告版面不占用杂志的正常版面, 以保护读者的利益。此外,我刊的定价也相对较其他科技期刊便宜。最后要说明,我 们十分重视保证杂志的论文质量,不会受经济利益的左右。另外,如果读者想得到直接反馈意见, 请尽量署名 ,以便准确回复 来信。 中华心血管病杂志编辑部 #477#中华心血管病杂志 2004年 5月第 32卷第 5期 Chin J Cardiol, May 2004, Vol . 32 No. 5