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晚期非小细胞肺癌维持期治疗新进展
任冠军张力
晚期tN,细胞肺癌(NSCLC)维持期的治疗对患者的预
后起着不容忽视的作用。经典的维持治疗是指个体患者完
成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解率
后,继续采用化疗的一种延续治疗。在无显著毒副作用下,
维持治疗直至某个设定的时间点或直至出现疾病进展。维
持治疗通常采用诱导化疗
方案
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中的一种化疗药物,或是与诱
导化疗药物无交叉耐药的另一种药物,并且所用的药物剂量
相对较小。随着分子靶向药物的崛起,其特异的靶向作用和
轻微不良反应,在维持期治疗中更具吸引力。
一、维持期治疗的基本原理
Goldie等⋯假设,尽早应用无交叉耐药的化疗药物,在
出现耐药前杀灭更多癌细胞。而Day嶂1提示,采用有效的药
物或方案作为巩同治疗,能使疗效达到最优。故诱导化疗阶
段可以看成是一种体内药物敏感试验,从中选出的完全缓
解、部分缓解或疾病稳定的患者,更有可能从诱导化疗中的
一种敏感药物维持和(或)巩同治疗中获益。诱导化疗通常
采用两药联合方案,故对晚期NSCLC患者,选择性的采用一
种具有单药疗效的药物进行维持化疗,理论卜有可能延缓疾
病进展时间,改善疾病相关症状,并且副作用相对小。
二、维持期治疗的相关研究现况
获得普遍认同的是,中晚期NSCLC在同一种化疗方案
应用超过4周后,可能得不到临床获益,对较低剂茸的低毒
性的单药维持化疗是否可行,目前尚无定论,需要展开更多
临床研究来探究和解答。而在此之前,中晚期NSCLC维持
化疗的临床试验能达到预期目的的研究报道很少。现将晚
期NSCLC维持化疗Ⅲ期临床研究的最新进展综述如下。
(一)紫杉醇∥卡铂联合用于晚期NSCLC一线治疗后继
以紫杉醇维持治疗
Belani等旧1对401例患者用紫杉醇/卡铂联合一线化疗
16周后,从中随机选取130例患者(包括完全缓解、部分缓
解、疾病稳定),随机分为2组,一组给予单药紫杉醇维持治
疗,另一组作为对照。结果显示,两组中位无进展生存期分
别为38周、29周,紫杉醇维持治疗者优于对照者,但差异无
统计学意义(P=O.124);中位生存期分别为75周、60周,紫
杉醇维持治疗者优于对照者,但差异亦无统计学意义(P=
0.243);在安全性方面,维持治疗阶段紫杉醇维持治疗者中
DOI:10.3760/cma.j.issn.0578—1426.2010.01.025
作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和
医院呼吸内科
通信作者:张力,Email:zhanglipumch@yahoo.com.ca
.综述.
86%的患者
报告
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至少1次不良事件,45%的患者报告至少1
次3级或4级不良事件。
尽管该研究不是以维持化疗为主要研究目的,但其对维
持期化疗的分析显示,紫杉醇单药维持与对照相比,在临床
疗效指标L的优势并未显示出统计学意义,但3级、4级毒
副作用相应增加。
(--)长春瑞滨用于晚期NSCLC一线治疗后的维持治疗
Westeel等H1对573例晚期NSCLC患者采用长春瑞滨
维持治疗,首先对有胸水的ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者第1、
5、9、13周给予丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂化疗;对ⅢB期
NSCLC患者在第1、5周给予丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂
化疗后,继以常规放疗。再将上述治疗的患者随机分为维持
治疗组和观察组,维持治疗组中顺铂化疗4周期的患者从第
17周后开始给予长春瑞滨维持治疗,观察组患者从第18周
开始给予长春瑞滨维持治疗。结果显示,维持治疗组中位生
存期12.3个月,观察组12.3个月;1年生存率维持治疗组为
42%,观察组为5l%;中位无进展生存期维持治疗组5个月,
观察组3个月;维持治疗组主要毒副作用为白细胞减少
(46%)、感染(13%)、神经系统症状(7%)。可以看出,长春
瑞滨未增加对顺铂诱导治疗有效的晚期NSCLC患者的生存
期,而毒副作用增加。
(三)吉西他滨联合顺铂/卡铂一线治疗后的维持治疗
1.吉西他滨联合顺铂一线治疗后,吉西他滨维持化疗或
最佳支持治疗在晚期NSCI£患者中的作用:Brodowicz等【刈
比较了晚期NSCLC患者应用吉西他滨联合顺铂一线治疗
后,吉西他滨维持化疗与最佳支持治疗是否能改善疾病进展
时间及缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应、症状
控制等,结果显示:(1)吉西他滨组疾病进展时间为6.6个
月,最佳支持治疗组疾病进展时间为5.0个月,2组比较差
异有统计学意义(P<0.001),说明一线化疗后序贯吉西他
滨单药维持治疗明最延长疾病进展时间;在维持治疗阶段,
吉两他滨组疾病进展时间为3.6个月,最佳支持治疗组疾病
进展时间为2.0个月,差异有统计学意义(P<0.001),说明
吉西他滨单药显著延长了维持治疗阶段的疾病进展时间。
(2)缓解率:吉西他滨组诱导化疗期缓解率为32.6%,维持
期缓解率为50.7%,缓解率提高了18.1%(P<0.001);而最
佳支持治疗组诱导化疗期缓解率为49.6%,维持期缓解率
为39.7%,缓解率仅提高r5.9%(P=0.125)。(3)根据
KPS评分对巾位生存期分层分析发现,吉西他滨组KPS评
分>80分的99例患者伞程中位牛存期为25.3个月,最佳支
持治疗组KPS评分>80分的107例患者全程中位生存期为
万方数据
Calman Chen
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肺癌QQ群2970957
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12.2个月,风险比为2.1(95%CI1.2~3.8);维持治疗期,
吉西他滨组中位生存期为22.9个月,最佳支持治疗组为8.3
个月,风险比为2.1(95%C/1.2~3.8)。吉西他滨组死亡风
险较最佳支持治疗组显著下降,其全程、维持阶段化疗中位
生存期较最佳支持治疗组显著延长。由此可见,吉西他滨单
药维持治疗毒性反应轻微,吉西他滨组和最佳支持治疗组的
肺癌症状量表(LCSS)变化在两组问相似,但吉西他滨组的
大多数基本参数(咳嗽、咯血和疼痛)和LCSS总评分有更好
的控制趋势。故吉西他滨联合顺铂一线治疗后,继以吉西他
滨单药维持化疗·可显著改善患者疾病进展时间;对一般状况
较好者,吉西他滨单药维持化疗可显著改善生存期;维持治
疗对患者的生活质量兄负面影响。
Peterson等№o回顾性分析了Brodowicz等发表的临床资
料,采用LCSS对每个周期的患者从5种以上症状(总体症
状、食欲减退、疲劳、疼痛等)进行分级,纳入的171例患者随
机分为吉两他滨+最佳支持治疗组(118例)和单纯支持治
疗组(53例)。结果显示,吉西他滨+最佳支持治疗组在总
体症状(HR=0.59,P=0.013)、食欲减退(HR=0.52,P=
0.042)、疲劳(HR=0.54,P=0.025)、疼痛(HR=0.55,P=
0.039)等症状控制上差异有统计学意义。可见,吉两他滨单
药维持治疗延缓r晚期NSCLC患者的症状恶化时间。
2.一线用吉西他滨联合卡铂治疗晚期NSCLC后立即给
予多西紫杉醇治疗或待复发后治疗:Fidias等"1的研究结果
显示,ⅢB期或Ⅳ期NSCIJl2患者用吉西他滨联合卡铂一线
治疗后,立即给予多西紫杉醇治疗或待复发后给予多西紫杉
醇治疗,在安仓性方面,延迟给药组与立即给药组3/4级中
性粒细胞减少分别为28.6%、26.1%,3/4级衄小板减少分
别为0、1.4%,3/4级发热性中性粒细胞减少分别为1.1%、
2.8%,3/4级贫血分别为0、0.7%,3/4级肌痛分别为
1.1%、0.7%,3/4级无力分别为1.1%、1.4%,3/4级疲劳分
别为3.3%、9.2%,3/4级腹泻分别为4.4%、0.7%。立即给
药组和延迟给药组中位总生存期分别为11.9个月(95%C/
10.0—13.7)、9.1个月(95%CI8.0~11.2),差异无统计学
意义(P=0.071);无进展生存期分别为6.5个月(95%口
4.4~7.2)、2.8个月(95%CI2.6~3.4),差异有统计学意义
(P<0.0001);总缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为
42.5%、9.9%,疾病挎制率分别为87.5%、63.4%;两者生活
质量无明显差异(P=0.34),但维持治疗有利于患者症状
控制。
上述资料显示,2组间总生存期无显著差异;一线吉西
他滨联合卡铂治疗耐受良好;吉西他滨联合卡铂化疗后立即
给予多西紫杉醇或延迟给予多西紫杉醇毒性相当FL易摔制;
立即给药组的尤进展牛存期显著长于延迟给药组;2组间生
活质量评估无显著差异。由此可见,一线用吉两他滨联合卡
铂治疗后立即给予多西紫杉醇维持治疗可改善生存期,且未
牺牲牛活质量或提高毒性。
(四)培美曲塞用于晚期NSCLC维持治疗
2009年美国临床肿瘤学会会议七公布了Belani等悼1研
究的培美曲塞+最佳支持治疗与安慰剂+最佳支持治疗的
随机、双盲、Ⅲ期l临床研究结果,663例(培美曲塞组441例,
安慰剂组222例)患者中培美曲塞组患者总生存期为13.4
个月,安慰剂组为10.6个月(P=0.012);培美陆塞组患者
无进展生存期为4.3个月,安慰剂组为2.6个月(P<
0.0001);客观缓解率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)培
美曲塞组为51.7%,安慰剂组为33.3%(P<0.0001);药物
相关的3/4级不良反应发生率培美曲塞组为16%,安慰剂
组为4%(P<0.001);同时观察到非鳞癌亚组(481例)中,
培美曲塞组总生存期为15.5个月,安慰剂组总牛存期为
10.3个月(P=0.002)。由此可见,2009年美国临床肿瘤学
会会议上公布的结果首次证实了培美曲寒维持治疗可显著
改善总生存期。
(五)分子靶向治疗
肿瘤的药物治疗模式从单纯细胞毒药物杀伤肿瘤细胞
逐步向调节肿瘤信号传导通路转变,分子靶向药物作为
NSCLC维持期治疗的研究正在进行。
1.吉非替尼用于Ⅲ期NSCLC同步放化疗、多西紫杉醇
巩固治疗后单药维持治疗:吉非替尼是一种表皮因子受体酪
氨酸激酶抑制剂,为NSCLC靶向治疗药物。Kelly等”1为比
较常规放疗+多两紫杉醇治疗后吉非替尼维持治疗的效果,
进行了一项随机Ⅲ期临床研究,结果显示,安慰剂组与吉非
替尼组中位无进展生存期分别为8个月、12个月,差异元统
计学意义(P=0.28);不良事件分别为84次和81次;中位总
生存期分别为35个月、23个月,差异有统计学意义(P=
0.01);毒副作用方面:同步放化疗、多西紫杉醇巩固治疗组
3/4级不良反应主要为嗜中性白细胞减少,所占比例分别为
25%、18%,放射件食管炎分别为13%、<1%;吉非替尼维
持组主要为3/4级皮疹(7%)、腹泻(7%);安慰剂组无不良
反应。与安慰剂组比较,吉非替尼维持治疗组患者中虽未明
显增加毒副作用,彳日患者生存时间减少。其原因有待于更深
入的分子牛物学研究分析。
2.吉非替尼用于晚期NSCLC维持期治疗:为进一步研
究分子靶向治疗在晚期NSCLC患者维持期的疗效,Hida
等¨01进行了青非替尼维持治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试
验(WJTOG),纳入603例患者,随机分为2组,一组为两药
含铂化疗3~6个周期;另一组为两药含铂化疗3个周期后,
用吉非替尼维持至疾病进展。结果显尔,2组患者总生存期
无差异,但对腺癌患者生存时间和无进展生存期有明显
优势。
3.厄罗替尼用于晚期NSCLC维持期治疗:Cappuzzo
等【l¨报告了一线化疗后厄洛替尼维持治疗的随机、对照临
床试验(SATURN研究),结果显示,厄洛替尼治疗的患者和
表皮生长因子受体阳性患者,无进展牛存期均有湿著改善
(P值均小于0.0001)。厄洛替尼组疾病控制率(完全缓解、
部分缓解及疾病稳定>12周)为40.8%,安慰剂组仅为
27.4%(P<0.0001)。研究者指出:在绝大部分皿组患者中
均町观察到厄洛替尼治疗临床获益,获益与组织类型、人种、
万方数据
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吸烟无关。这是靶向治疗作为维持治疗的第一项得到阳性
结果的研究。
SATURN研究证实了厄罗替尼在晚期NSCLC维持治疗
中的价值,2009年美国临床肿瘤学会年会报告了这一结果。
在SATURN试验中,经初期化疗后肿瘤未进展的患者接受
厄罗替尼的维持治疗,与安慰剂组相比,厄罗替尼治疗组患
者无疾病进展生存时间显著延长了4l%,且鳞状细胞和非
鳞状细胞的肺癌患者无进展生存期均得到改善。
4.双靶向药物维持治疗的研究:为研究靶向药物联合应
用对晚期NSCLC维持治疗的疗效,Miller等¨引进行了随机、
对照Ⅲ期临床试验(ATLAS研究)。比较一线含铂化疗+贝
伐单抗治疗后,贝伐单抗维持治疗与贝伐单抗+厄洛替尼维
持治疗的疗效。结果显示,贝伐单抗+厄洛替尼组中位无进
展生存期为4.8个月,贝伐单抗组为3.7个月(HR=0.722,
95%C/0.592—0.881,P=0.0012)。由此可见,在无进展生
存期方面,贝伐单抗+厄洛替尼维持组优于贝伐单抗维持
组。由于该研究已达到无进展生存期研究终点,结果分析及
进一步的生存随访iF在进行中。
综上所述,晚期NSCLC在吉西他滨联合铂类一线治疗
后,继以吉西他滨单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相
比,能湿著改善患者的生存,尤其是身体状况较好的患者,能
显著延长疾病进展期和总牟存期,并能延缓症状恶化,推迟
疼痛、咳嗽、食欲减退和乏力等肿瘤相关症状的‘叶{现时间,显
著提高生存质量。在吉西他滨联合铂类一线治疗后,以多西
他赛维持治疗与待复发后治疗相比,能改善牛存。分子靶向
治疗在NSCI.C患者的维持期治疗中发展较快,已取得r一
些成效,初步奠定了分子靶向药物在晚期NSCLC维持治疗
中的地位。
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advanced.recurrent.ormetastaticnon.smallcelllungcancer
(NSCLC).n耐da:ASCOAnnualMeeting,2009:LBA8002.
(收稿日期:2009-03-30)
(本文编辑:胡朝晖)
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