La modélisation en épidémiologie

nullLa modélisation en épidémiologie.La modélisation en épidémiologie.Alain-jacques Valleron UMR-S 707 Epidémiologie, Systèmes d’Information et Modélisation Université Pierre et Marie Curie (Paris) et INSERM Assistance Publique – Hôpitaux de Paris http://www.u707.jussieu.fr/valleron Détection et analyse d’épidémiesDétection et analyse d’épidémiesDécouverteSurveillanceProtocolisation de la prise en chargeStratégies de controleCaractérisation de l’épidémieHistoire naturelle de la maladieEvaluation et prévision de l’épidémieNouveaux traitementsIdentification Diagnostic - Mode de contaminationhttp://www.tjgangsiguan.com 通风管 pvc钢丝管 消防水带 http://www.u51688.com http://www.qiwhy.comHistoire naturelle d’une maladie infectieuseHistoire naturelle d’une maladie infectieuseObservables Symptômes Décès Guérison tempsinfectionsymptômesbiologiquecliniquedécès / guérisoninfectieux (contaminant)latenceincubation[description, déclaration, délai][certitude diagnostique, asymtomatique]infectieusesurvieexpositiondiagnosticNon observable Infection Infectiosité Etude des maladies transmissibles Le modèle Susceptible-Infectieux-Immun (SIR)Etude des maladies transmissibles Le modèle Susceptible-Infectieux-Immun (SIR)nulll(t)nBLe paramètre de reproduction de base R0 d’une épidémieLe paramètre de reproduction de base R0 d’une épidémieR0 est le paramètre clé en épidémiologie. Definition: Nombre de cas secondaires provenant d’un cas index infectieux dans une population infinie R0 = p c D : p : probabilité de transmission IS c : nombre de contacts/ unité de temps D : durée moyenne de la période infectieuse.R0R0Rougeole Ro = 15 to 20 Grippe Ro = 1.8 to 2.5 Variole Ro = 3 SARS Ro = 2 Hepatite B groupes à haut risque Ro = 4 to 8.8 population générale Ro = 1.1 Ro for SARS in Singapore (Lloyd-Smith, 2005) Théorème du seuil Théorème du seuilProportion d’individus à immuniser à la naissance pour contrôler l’épidémie Variole (R0 = 3) p=67 % Rougeole (R0 = 15-20) p = 93-95% nullD. Butler, Nature, News, 2 March 2006 SurveillanceSurveillance surveillance: an ongoing systematic collection, analysis and interpretation of data and the dissemination of the information to those who need to know. 1592, Londres: 1ère collecte systématique des certificats de décès 1603, London : 1er bulletin hebdomadaire de mortalité 1838, Paris : La ‘Médecine numérique’ de P.C. Louis La statistique médicale de J. Gavarret 1839, London: 1ère surveillance épidémiologique par W. Farr 2006 : l’âge de l’information … Solution??? nullIn Nature,16 March 2006 In Nature,16 March 2006 Surveillance : l’espace Krigeage de l’incidenceSurveillance : l’espace Krigeage de l’incidence Semi variogramme paramétrique Interpolation par: Où les li résolvent Carrat, 1992, Am J EpidSurveillance: temps serfling + algorithmes de décisionSurveillance: temps serfling + algorithmes de décisionnullnullPandémies de grippeLes pandémies de grippe durant le 20ème siècleLes pandémies de grippe durant le 20ème siècleDonnées Epigrippe [Carrat et al, Arch Intern Med, 2002]Données Epigrippe [Carrat et al, Arch Intern Med, 2002]Les données: 334 foyers Les cas index ont la grippe (test virologique).; 790 contacts (350 avec une grippe clinique).Schéma de l’étude: si un cas est détecté, suivi des symptômes grippaux dans son ménage pendant les 15 prochains jours:Modèle SIR (Susceptible-Infectieux-Immun) de transmission dans les ménagesModèle SIR (Susceptible-Infectieux-Immun) de transmission dans les ménagesI) Risque instantané d’infection du sujet s:ls(t) =II) Durée infectieuse du sujet s: Distribution Gamma (moyenne ms, écart type s); Moyenne: Enfant mE / Adulte mA.Cauchemez S, Carrat F, Viboud C, Valleron AJ, Boëlle PY. Statistics in Medicine 2004; 23: 3469-87.Données incomplètes-Augmentation de données: Exemple dans un ménage de taille 3Données incomplètes-Augmentation de données: Exemple dans un ménage de taille 3Adulte Enfant 1Enfant 2Période de symptômes (observée)Temps15 jours de suiviModèle bayésien à structure hiérarchiqueModèle bayésien à structure hiérarchiqueNotations : Y : données observées de symptômes ; υ,ψ : début et fin de la période infectieuse ; α, β, e, μ, s : paramètres du modèle. Modèle à structure hiérarchique : P(Y,υ,ψ, α, β, μ ) = P(Y/υ,ψ) P(υ,ψ/ α, β, e, μ, s ) P(α, β, e, μ, s )Observation : La période infectieuse commence durant les 3 jours précédents la période de symptômesTransmission : Risque d’infection du sujet s: αs+ es Σ βi/n αs : risque d’infection hors-ménage es : susceptibilité βi : contribution de l’infectieux i Durée d’infectivité : Gamma(μs,s).A prioriModèle bayésien à structure hiérarchiqueModèle bayésien à structure hiérarchiqueNotations : Y : données observées de symptômes ; υ,ψ : début et fin de la période infectieuse ; α, β, e, μ, s : paramètres du modèle. Modèle à structure hiérarchique : P(Y,υ,ψ, α, β, μ ) = P(Y/υ,ψ) P(υ,ψ/ α, β, e, μ, s ) P(α, β, e, μ, s )Observation : La période infectieuse commence durant les 3 jours précédents la période de symptômesTransmission : Risque d’infection du sujet s: αs+ es Σ βi/n αs : risque d’infection hors du foyer es : susceptibilité βi : risque d’infection dû à l’infectieux i Durée d’infectivité : Gamma(μs,s).A prioriUtilisation de méthodes statistiques “intensives”Utilisation de méthodes statistiques “intensives”MCMC : Monte Carlo Markov Chains Principe : Algorithme d’optimisation stochastique Simulation d’une chaîne de Markov dont la distribution stationnaire est la distribution d’intérêt pour les paramètres plusieurs techniques de mise à jour : échantillonneur de Gibbs, Metropolis Hastings A chaque itération : Rééchantillonnage d’une valeur de paramètre Rééchantillonnage d’une date imputée par foyer Rééchantillonnage d’une durée infectieuse par foyer Résultats (1): Estimation des paramètres de transmissionRésultats (1): Estimation des paramètres de transmissionRésultats (2): Rôle des enfants dans la transmissionRésultats (2): Rôle des enfants dans la transmissionEstimation temps-réel du nombre de reproduction R d’une épidémieEstimation temps-réel du nombre de reproduction R d’une épidémie R<1 annonce que l’épidémie est sous controleAnalyse temps-réelAnalyse temps-réelRecueil des données sur le terrain: Difficulté d’obtenir des données détaillées en temps-réel; Peu d’a priori sur l’histoire naturelle de la maladie, surtout lorsqu’il s’agit d’une maladie émergente; Problèmes statistiques: Les cas secondaires avec de longues périodes d’incubation sont censurés; Problèmes méthodologiques: Difficulté à analyser rapidement les données; L’estimation du nombre de reproduction par la méthode de Wallinga et Teunis, AJE, 2004L’estimation du nombre de reproduction par la méthode de Wallinga et Teunis, AJE, 2004Intervalle de génération: Temps entre le début des symptômes d’un cas et le début des symptômes des personnes qu’il infecte; Distribution de probabilité connue. Données: dates de début des symptômes Exemple: R1, nombre de cas générés par le cas 1 Calculer les probabilités 1->2 et 1->3; Espérance de R1 = P(1->2) + P(1->3); Mais le calcul se fait APRES l’épidémie. Cas 1t1t2t3Cas 2Cas 3TempsLorsque l’épidémie n’est pas finie… Lorsque l’épidémie n’est pas finie… t1t2t3T (présent)Temps[Cauchemez et al., Emerging Infectious Diseases, 2006]nullEstimation de R : Wallinga & Teunis 2004Maladies émergentes Maladies émergentes Données collectées durant l’épidémie: Début des symptômes: Traçage de cas:t1Temps[Cauchemez et al., AJE, 2006 à paraître]Modèle statistiqueModèle statistiqueTraçageCourbe épidémiqueInférence sur l’intervalle de générationInférence sur le traçage complet jusqu’en TAlgorithme MCMCInférence sur le nombre de reproductionCorrection pour la censure au temps TAlgorithme Monte CarloReal-time distribution of generation intervalReal-time distribution of generation intervalPosterior mean and 95% credible interval of the mean (a) and the standard deviation (b) of the generation interval (GI).Cauchemez et al., 2006 Reproduction number for the last 10 days of follow-upReproduction number for the last 10 days of follow-upPosterior mean and 95% credible interval of the reproduction number for the last 10 days of follow-up.At time t: estimate of R for time period [t-10, t] with data available up to time tCauchemez et al., 2006 Result (2): Real-time monitoring of SARS outbreak in Hong-KongResult (2): Real-time monitoring of SARS outbreak in Hong-KongCauchemez et al., 2005,PrévisionsPrévisionsButs « gestion du risque » « perception du risque » Méthodes Consensus Empiriques Intégrant les connaissances Sur l’agent infectieux Sur l’histoire naturelle de la maladie Sur la population (démographie, traansports, comportements) Prédiction de la diffusion d’une épidémie grippale par la méthode des « analogues »Prédiction de la diffusion d’une épidémie grippale par la méthode des « analogues »Viboud C, Am J Epidemiol 2004Search “similar” past temporal patterns Prédiction de la diffusion d’une épidémie grippale par la méthode des « analogues »Prédiction de la diffusion d’une épidémie grippale par la méthode des « analogues »Viboud C, Am J Epidemiol 2004Prévision par intégration d’hypothèses épidémiologiques et cliniquesPrévision par intégration d’hypothèses épidémiologiques et cliniquesEnviron 500 000 bovins infectés sont entrés dans la chaîne alimentaire entre 1980 et 1989 (d’après Ferguson et coll., Phil. Trans. Roy. Soc London, 1997)Environ 500 000 bovins infectés sont entrés dans la chaîne alimentaire entre 1980 et 1989 (d’après Ferguson et coll., Phil. Trans. Roy. Soc London, 1997)Premières prévisions publiéesPremières prévisions publiéesCousens, N. et coll., Nature, 1997; 385:197 Données analysées : 13 cas (-> 1995) Simulations de scénarios avec durée moyenne d’incubation entre 10 et 25 ans, distributions lognormales et Gamma Entre 75 et 80 000 cas Ghani, A et coll., Nature, 2000;406:583 Données analysées : 53 cas (-> 1999) Modélisation de scénarios avec durée moyenne d’incubation entre 10 et > 60 ans Entre 63 et 136 000 casSusceptibilité (f(a)) et âgeSusceptibilité (f(a)) et âgeObservation : Les cas sont jeunes Hypothèse modélisée: Susceptibilité dépendant de l’age. 0.515AA e-a ag(t) : exposition et dateg(t) : exposition et dateChez les bovins, l’incidence de l’ESB a été reconstruite [par modèle*] Croissance exponentielle, temps de doublement de 14 mois 1989 : SRM ban 1996 : interdiction totale 198219961989Impact du SRM ban* Anderson 1996, NatureD durée d’incubationD durée d’incubationDistribution usuelles pour l’incubation d’une maladie infectieuse* Lois asymétriques à droite Permet une grande variabilité vers les durées longues Lognormal, gamma, weibull, F, … 2 à 4 paramètres Sartwell PE, 1950. Am J. Hyg. Formulation du modèleFormulation du modèleValeur possible pour i : Toute valeur entre 1980 et 1996 Probabilité proportionnelle à f(a-d) g(i) Mortalité « autre cause » 5 à 10 paramètres (A)i, a, m, s, b198019891996O,AI, A-DD Formulation statistiqueFormulation statistiqueD’après Brillinger* : Un processus de Poisson ponctuel (les naissances) filtré par une fonction de mortalité dépendante de l’âge et de la date est un processus de Poisson planaire dans le diagramme de LexistaVraisemblance*Brillinger, 1986, BiometricsNumériquementNumériquementIntégration à 10-4 d’une intégrale bidimensionnelle La fonction à intégrer comporte 2 intégrations ~ 7 106 points par intégration [30/40 minutes sur un P4] Optimisation numérique : BFGS, dérivée numérique (10 points) Cluster de 4 biproc + PVM : ~ 5 jours par optimisation Intervalles de confiance / prédiction par bootstrapRésultats (2001) : taille de l’épidémie ~ 200Résultats (2001) : taille de l’épidémie ~ 200Valleron et al, Science, 2001 Boelle et al., Stat. Mthods in Medical Resaerch, 2004286505 Pic de l’épidémie 2002 Peu de cas après 2010Les alternatives aux « modèles homogènes »TempsIncidence cumuléeLattice)Homogeneous PanmixingScale free (social)SusceptibleInfectiousRecoveredRAZLes alternatives aux « modèles homogènes »Modélisation de réseaux sociaux Modélisation de réseaux sociaux Eubank, 2004 Corsica (n=20)Prévision par intégration de données d’observation épidémiologique, de modélisation de dynamique d’épidémies, et de données populationnellesnullCorsica (n=20)Population estimates from : LandScanTM Global Population Database. Oak Ridge, TN: Oak Ridge National Laboratory. Available at http://www.ornl.gov/landscan/ Individual-centered modelsIndividual-centered modelsSimulation des 85 millions habitants de Thailande 10 calculateurs en parallèle, > 1 mois de temps calcul.In Ferguson, Dedrek, Cummings, Cauchemez, Fraser et al., Nature, 2005nullFerguson et col., Nature 2006null d’après : Global spread of pandemic influenza: coordinating the use of antiviral stockpiles V. Colizza, A. Barrat, M. Barthelemy, AJ. Valleron,A. Vespignani , 2006 (en préparation)ConclusionsConclusionsNécessité d’intégrer médecine clinique et biologie dans la modélisation des épidémies Nouvelles données changeant l’échelle des moyens nécessaires à la recherche. Besoin de triple compétence : mathématique, statistique, informatique. Beaucoup de sujets de travail possibles.RemerciementsRemerciementsPY Boelle, F. Carrat, S. Cauchemez, A. Flahault, S. Ansart, A. Lacombe, C. Pelat “ Epidemiology, Information systems and modelling”, Université Pierre et Marie Curie et Inserm (Paris) Alain Barrat CNRS, Orsay V. Colizza, M. Barthelemy, A. Vespignani School of Informatics and Center for Biocomplexity, Indiana University Jacques Vidal UCLA, Los Angeles Soutiens financiers : 6ème PCRDT Union Européenne (SARSTRANS, INFTRANS)