口服降糖药治疗

nullnull口服降糖药治疗2型糖尿病的发生2型糖尿病的发生 胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍null胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT胰岛素分泌模式 胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min)2 型糖尿病降糖治疗2 型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制 FPG<120mg/dL,HbA1C<7% 继续单药治疗不足以控制 FPG>140mg/dL,HbA1C>8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制 继续联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗口服降糖药分类口服降糖药分类促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪 非磺脲类药物: 瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双呱 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖医学全在线 www.med126.com各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) ↑磺脲类 胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍 ±胰岛素增敏剂↑二甲双胍 ↑胰岛素增敏剂null血浆葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1　　≤7.0 >7.0 非空腹 4.4-8.0 ≤10.0 >10.0 糖化血红蛋白（%） <6.5 6.5-7.5 >7.5 血压（mmHg） <130/80 >130/80- ≥ 140/90 体重指数（Kg/m²） M<25 M<27 M≥27 F<24 F<26 F≥26 总胆固醇（mmol/L） <4.5 ≥4.5 ≥6.0 HDL-C(mmol/L) >1.1 1.1-0.9 <0.9 甘油三酯（mmol/L） <1.5 <2.2 ≥2.2 LDL-C <2.5 2.5-4.4 >4.5 2型糖尿病控制目标良好 一般 不良IDF/WPR20022型糖尿病的治疗目的2型糖尿病的治疗目的控制24小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者医学全在线 www.med126.com （1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖 使用口服药的注意要点 （1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根治性 （1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖 使用口服药的注意要点 （1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求null磺酰脲类分类第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代 格列美脲 ( glimepiride ) null磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2ATP敏感钾通道亚基示意图ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序 TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATP敏感钾通道组成模式图ATP敏感钾通道组成模式图生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。 磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物的胰外作用 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG 比值的排列顺序如下： 格列美脲< 格列吡嗪< 格列齐特< 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学 第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓  细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖--- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应--有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 治疗的需求 “通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988治疗的需求 瑞格列奈的化学结构 瑞格列奈的化学结构 化学名称:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide瑞格列奈 的结合位点去极化 K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药代动力学 瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)0100200 瑞格列奈浓 度 (mg/l)2520151050300400瑞格列奈有效控制HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)null瑞格列奈与二甲双胍联合应用R Moses et al, 1997null瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1) 瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈 3餐前联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27) NPH 胰岛素 (8-28 单位) + 安慰剂 (n = 28)–周3630剂量调整期 20 天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果* Visit 12911131517筛查基值FPG (mmol/L)******瑞格列奈安慰剂 + NPH胰岛素瑞格列奈+ NPH胰岛素* p = 0.011 **p = 0.001 ***p = 0.001null轻中度肾功能不全时， 瑞格列奈无蓄积作用92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物null0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p < 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较双胍类药物双胍类药物种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换医学全在线 www.med126.comnull双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994双胍类药物的药代动力学双胍类药物的药代动力学 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除null 二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生Hother- Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989Mc Intyre, 1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%null 二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比Wu,1990Shepherd 1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986Mc Intyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991Mc Intyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100双胍类药物优点 （二甲双胍）双胍类药物优点 （二甲双胍）降糖作用明显，存在剂量—效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用双胍类药物副作用双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见医学全在线 www.med126.com胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂null噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOO O O O O O O O O CH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮格列酮类的作用机制(1)格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制 null格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷 二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化 ↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目 ↓leptin 和 TNF-α分泌(?) ?激活 PPARγ 增强胰岛素作用 及使血糖正常的过程 激活 PPARγ 增强胰岛素作用 及使血糖正常的过程 噻唑烷二酮类的作用机理(2)噻唑烷二酮类的作用机理(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素 激活的GLUT-4转位 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素 激活的GLUT-4转位 de novo 合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位 葡萄糖Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092TZD的代谢与排泄TZD的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮 罗格列酮nullTZD的常用剂量 药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 15－45mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用null 罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮 在肝脏代谢方面的区别罗格列酮 吡格列酮曲格列酮 药物总剂量（mg） 罗格列酮: 4-8 200-600 吡格列酮: 15-45 代谢 结合方式 苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？） 肝CYP3A4诱导 罗格列酮：无 吡格列酮: 18% 1A, 2B,3A4,4A 噻唑烷二酮类药物的副作用噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少医学全在线 www.med126.comα-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理α-葡萄糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学 达峰时间：1－1.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mgα-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用α-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻口服药物的联合应用口服药物的联合应用 △联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 △联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护  细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡null 单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用—效果因素2型糖尿病联合疗法的原则口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类医学全在线 www.med126.com