欧洲白血病网AML诊断2017-03-16WHO分类AML，重复遗传学异常（由9到11）（1）PML-RARA融合除了见于t（15；17）（q24.1；q21.2）易位外还可以是隐蔽易位或复杂的细胞遗传学重排导致（2）AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2)：RPN-EVI1不代表融合基因，而是远端GATA2增强子重新定位而激活MECOM（EVI1）表达增加，GATA2表达减少；（3）新增临时分类：AML伴BCR-ABL1；AML伴RUNX1突变：无MDS病史和MDS相关细胞遗传学异常原发的病例，预后差。（4）AML伴NPM1突变和AML伴CEBPA突变成为正式分类：多系增生异常不影响诊断，其中CEBPA必需是双等位基因突变，与预后良好相关；有MDS病史或MDS相关细胞遗传学改变的归为AML伴骨髓增生异常相关改变表1 WHO2016 AML和相关肿瘤、系列不明急性白血病AML伴骨髓增生异常相关改变9q-不再纳入AML班骨髓增生异常相关改变细胞遗传学异常，因其常发生于t(8;21)、AML伴NPM1突变和AML伴CEBPA突变时，切且缺乏明显的预后意义。AML，非特指（NOS）（1）急性红血病不再包括红白血病亚型；（2）原始细胞比例是占所有髓系细胞的比例；（3）纯红白血病要求不成熟红系前体细胞＞80%，同时原始红细胞≥30%；（4）如果有NPM1和CEBPA突变数据，则FAB分型无预后作用。髓系肿瘤伴胚系易感倾向这一新分类提示某些AML与遗传性胚系突变有关，诊断需详细了解病史，患者可能需要特殊治疗，受累家族应进行遗传学咨询。表2胚系易感倾向髓系肿瘤分类分子特征癌症基因组图谱将AML中的突变基因分成9类：1.转录因子融合、2.NPM1基因、3.肿瘤抑制基因、4.DNA甲基化相关基因、5.信号基因、6.染色质修饰基因、7.髓系转录因子基因、8.粘连蛋白复合物基因、9.剪接体复合物基因。近期研究又增加了3个新分类：1.染色质和RNA剪接调节子突变的AML、2.TP53突变和/染色体非整倍体的AML、3.伴IDH2R172突变的AML。突变对白血病的发生发展有提示作用，祖细胞中的突变常常是白血病复发的原因。此外研究显示有些基因如DNMT3A、ASXL1、TET2、SF3B1和SRSF2与健康老年人的克隆性造血有关，称作意义不明克隆性造血，患者出现造血系统肿瘤风险增加，发生率与MGUS进展为多发性骨髓瘤的发生率相似。分子遗传学检查必需包括如下检查：（1）NPM1、CEBPA和RUNX1突变，与分类有关；（2）FLT3突变（ITD和突变/野生比率、D835和I836突变），提示预后及指导TKI治疗；（3）TP53和ASXL1突变，预后差（表4）。如果怀疑AML为胚系易感，也应进行相关检查，具体见表2。生物银行如有可能尽量留取患者骨髓和外周血各个治疗时段的核酸及活细胞标本，胚系突变检查以往推荐缓解期间的口腔粘膜或痰液细胞，现优先推荐皮肤成纤维细胞，诊断时获取的皮肤组织应培养后检查以减少污染。表4诊断检查预后因素治疗前和治疗后因素均对预后有影响，治疗前影响因素主要与遗传学因素有关，其它因素包括人口特征、临床因素与治疗
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等。治疗前（1）患者相关：年龄越大预后越差，PS评分、平素健康状态、并发症均对治疗耐受性有影响，此外年龄相关AML相关遗传学异常增加耐药性，如MDS、慢粒单白血病、骨髓增殖肿瘤（MPN）等病史，或既往细胞毒药物治疗史。因此年龄并不是治疗决定的唯一因素。 （2）AML相关：遗传学异常是最强预后因素，除了传统细胞遗传学改变以及NPM1、FLT3和CEBPA突变外，RUNX1、ASXL1和TP53突变均是预后差因素（表5）。有些预后标志需在一定条件下才提示预后，如只有缺少FLT3-ITD时NPM1突变才提示预后良好。成簇的相关基因突变贯穿高危MDS、MPN和继发AML，表明高危基因特征在髓系疾病中并无界限。表52017ELN遗传学风险分层CBF-AML，特别是t(8;21)AML，KIT突变存在时，提示预后差，但并不因此改变患者遗传风险分类，如果MRD阴性则KIT作用消失，二种CBF-AML均与信号基因突变有关，但具体累及基因并不相同（图1）。RUNX1-RUNX1T1-AML富含染色质修饰基因突变和粘连蛋白复合物基因突变，CBFB-MYH11-AML则几乎无此改变。某些遗传学标志可用作治疗靶点，如IDH1,IDH2和KMT2A(MLL)，CEBPA双突变与CSF3R突变共存时对JAK抑制剂治疗有反应。治疗后（1）MRD监测二种方法用于检测MRD，分别为多参数流式细胞术（MFC）和分子技术，如RT-qPCR、数字PCR和下一代测序技术。MRD在诱导和巩固治疗时用于评估缓解状态、明确疾病反应，巩固治疗后检测MRD可预测复发。MFC可用于评估“CR不伴MRD（CRMRD-见表6），”MFC评估反应深度能显示预后和风险分层。 60%的年轻AML患者有RT-qPCR可追踪分子标志；分析敏感度与待检靶点有关，MLLT3-KMT2A敏感性最低，NPM1突变则较高；不同分子标志的MRD反应动态不同，如RUNX1-RUNX1T1慢于NPM1；CBF-AML有KIT和FLT3-ITD突变共存、NPM1-AML有FLT3-ITD,DNMT3A和WT1突变时，CBF-AML驱动基因的MRD预测复发更佳。 MRD持续阳性或分子缓解后再升高，提示即将复发，此时干预治疗是否影响复发仍在研究中；数字PCR和下一代测序技术可能能更早评估复发可能性。表6AML反应标准2017ELN遗传风险分层由3分类代替了以往的4分类（表5），其它变化包括：（1）AML伴NPM1或双等位CEBPA突变时，共存其它染色体异常并不影响预后；（2）共存基因突变时对预后影响更大，例如FLT3-ITD突变；（3）RUNX1、ASXL1和TP53突变以及单倍体核型提示不良预后。结束
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