IDF精华荟萃1-降低餐后血糖新策略

null控制餐后血糖的新策略控制餐后血糖的新策略Professor Pierre Lefèbvre* Immediate Past-President International Diabetes Federation *China Lecture Tour March 2007 餐后状态餐后状态« 包括进餐和进餐后的时间段 » 碳水化合物餐 2-3 hours 混合餐 3-5 hours 高脂餐 8-10 hours 我们生活中的大部分时间均处在餐后状态我们生活中的大部分时间均处在餐后状态早餐午餐晚餐0.00am4.00am早餐1. Monnier L. Is Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11.图例: 餐后状态; 吸收后状态; 空腹状态餐后血糖 餐后血糖 介绍 : 餐后血糖的生理 餐后血糖和糖尿病 餐后高血糖有害的证据 可能相关的机制 治疗策略 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 影响餐后血糖波动的因素 影响餐后血糖波动的因素 摄入的碳水化合物的量和质 同时摄入的其它营养素 胃肠道相关机制 胃肠道消化和吸收 激素反应 : 肠促胰岛素 , 胰岛素 , 胰高糖素, 其他 ? 代谢调节: 利用 , 储存, 清楚 …胰岛素/胰高糖素反应 胰岛素/胰高糖素反应 null肠促胰岛素效应: 口服糖符合对胰岛素分泌的作用强于静脉糖负荷肠促胰岛素效应: 口服糖符合对胰岛素分泌的作用强于静脉糖负荷050100150200250300-300306090120时间 (分钟)(pmol/l)血糖血浆胰岛素-300306090120时间 (分钟)050100150200250300(mg/dl)McIntyre N et al: Lancet 41:20-21; 1964GLP-1 和 GIP 是参与葡萄糖稳态调节的肠促胰岛素GLP-1 和 GIP 是参与葡萄糖稳态调节的肠促胰岛素GIP: 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GLP-1: 胰高糖素样多肽-1N-末端1 Image courtesy of Cyril Sarrauste de Menthière, PhD, Institute of Human Genetics, Montpellier, France (www.igh.cnrs.fr). 2 Available at http://www.imb-jena.de/cgi-bin/ImgLib.pl?CODE=1t5q.N-末端42-氨基酸多肽30/31-氨基酸多肽肝糖输出受到抑制是糖摄入后的生理性反应肝糖输出受到抑制是糖摄入后的生理性反应nullFery et al 胰岛素早期时相分泌缺失的影响胰岛素早期时相分泌缺失的影响Mitrakou A et al. N Engl J Med 326:22-29; 1992-60060120180240300-60060120180240300正常 (存在早期胰岛素分泌)IGT (缺少早期胰岛素分泌)23518013590100673305.764.322.881.22葡萄糖摄入之前及之后 (分钟)导致餐后高血糖的可能的因素 导致餐后高血糖的可能的因素 摄入过多迅速吸收的糖或迅速消化的碳水化合物 胃排空过快 肠促胰岛素系统功能缺陷 胰岛素应答缓慢或缺失 去烧对胰高糖素的抑制和/或胰高糖素分泌过多 葡萄糖储备或氧化缺陷或延迟餐后血糖和糖尿病餐后血糖和糖尿病2型糖尿病患者的 异常血糖谱及胰岛素谱2型糖尿病患者的 异常血糖谱及胰岛素谱 对照仅应用饮食控制 的2型糖尿病血糖 (mg/dL)胰岛素 (U/mL)10020030040006001000180014000200220006000600100018001400020022000600一天中的时间20406080100120 BLD BLDB=早餐; L=午餐; D=晚餐一天中的时间Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.2型糖尿病患者缺少快速胰岛素应答2型糖尿病患者缺少快速胰岛素应答 - 30 0 30 60 90 1202型糖尿病120 100 80 60 40 20 0 - 30 0 30 60 90 120时间 (分钟)20 g 葡萄糖血浆胰岛素反应指数 (µU/ml)正常120 100 80 60 40 20 0时间 (分钟)20 g 葡萄糖Ward WK et al: Diabetes Care 7:491-502; 1984早期胰岛素分泌减少 导致餐后高血糖早期胰岛素分泌减少 导致餐后高血糖901081261441621801982162342-小时血浆血糖 (mg/dL)2小时时的胰岛素浓度 (pmol/L)r = 0.52 P < 0.012-小时血浆血糖 (mg/dL)30分钟时的胰岛素反应 (pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r = -0.75 P < 0.0001Adapted from Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992;326:22-29.HbA1c 仅仅达标: 餐后高血糖贡献显著HbA1c 仅仅达标: 餐后高血糖贡献显著Monnier et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885. 0<7.3空腹7.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.220%40%60%80%HbA1c 水平餐后贡献 (%) 餐后高血糖有害的证据 餐后高血糖有害的证据 null 餐后血糖水平和心血管死亡率之间的关系DECODE 19991Pacific and Indian Ocean 19992Funagata Diabetes Study 19993Whitehall, Paris and Helsinki Study 19984Diabetes Intervention Study 19965The Rancho-Bernardo Study 19986ppBGHonolulu Heart Programme 19877CVD deathnull2-小时血糖水平对内中膜厚度增加的 影响比糖化血红蛋白对其的影响更强2-小时血糖水平对内中膜厚度增加的 影响比糖化血红蛋白对其的影响更强0.70.750.80.850.90.95颈动脉内 中膜厚度OGTT时2-小时血浆血糖 (mmol/L)HbA1c (%)8-236-83-63.2-5.35.4-5.75.8-11.6Temelkova-Kurktschiev TS, et al. Diabetes Care 2000;23:1830.38null在2型糖尿病患者，尤其是女性患者中，餐后血糖比空腹血糖对心血管事件的预测性更强F. Cavalot, A. Petrelli, M. Traversa, K. Bonomo, E. Fiora, M. Conti, G. Anfossi, G. Costa, M. Trovati J Clin Endocrin Metab, 2005餐后高血糖产生危害 的可能的机制 餐后高血糖产生危害 的可能的机制 高血糖导致组织损伤的两种机制高血糖导致组织损伤的两种机制HyperglycemiaBrownlee M. Metabolism. 2000;49(suppl 1):9-13; Greene DA et al. N Engl J Med. 1987;316:599-606; Sheetz MJ, King GL. JAMA. 2002;288:2579-2588糖基化 通路醛糖还原酶通路山梨醇和果糖 糖化蛋白 (eg, A1C)氧化效应渗透效应终末期糖基化产物 (AGEs)功能变化或逆转受体介导的细胞因子效应null氧化应激LDL 氧化抗氧化物质的消耗HypertriglyceridaemiaVIIa因子内皮内皮功能受损动脉粥样硬化早餐午餐晚餐高甘油三脂血症null氧化应激LDL 氧化抗氧化物质的消耗VIIa因子高甘油三脂血症内皮内皮功能受损动脉粥样硬化早餐午餐晚餐高血糖理论上可以降低餐后高血糖的方法 理论上可以降低餐后高血糖的方法 食物的选择:« 低升糖指数 » 减慢胃排空 减慢碳水化合物及糖的消化和吸收 通过 « 肠促胰岛素机制 »进行治疗 恢复胰岛素早期时相的分泌 降低餐后胰高糖素水平 改善代谢状态 1.针对食物的性质和组成1.针对食物的性质和组成 避免单糖 选择 « 低升糖指数的食物 » 对于亚洲人群 : « high amylose rice » ?2.减慢胃排空2.减慢胃排空 可能不是最终的治疗靶点 可能是GLP-1, GLP-1 类似物和 DPP-IV 抑制剂的一种有趣的副反应3. 减慢糖和碳水化合物的消化3. 减慢糖和碳水化合物的消化α-糖苷酶抑制剂的中枢作用，建立了调节餐后血糖波动的概念 α-糖苷酶抑制剂减少心血管疾病发病率的证据 4.针对肠促胰岛素机制4.针对肠促胰岛素机制 GLP-1 GLP-1 类似物 DPP IV 抑制剂 5. 重现或恢复胰岛素早期时相的分泌5. 重现或恢复胰岛素早期时相的分泌速效胰岛素类似物 吸入胰岛素 ? 格列奈: 瑞格列奈 那格列奈 Metiglinide ….恢复早相胰岛素降低 2型糖尿病患者的餐后高血糖恢复早相胰岛素降低 2型糖尿病患者的餐后高血糖D 胰岛素(mU/L)D 血糖 (mmol/L)Bruce D, et al. Diabetes 1988;37:736–44时间（分钟）5 4 3 2 1 0 –10 60 120 180时间（分钟）80 60 40 20 00 60 120 18020门冬胰岛素: 比可溶性人胰岛素更生理的胰岛素谱门冬胰岛素: 比可溶性人胰岛素更生理的胰岛素谱Lindholm A et al. Diabetes Care 1999;22:801-5血浆胰岛素 (pmol/l) 时间（小时）门冬胰岛素, t = 0 分钟 可溶性人胰岛素, t = 0 分钟 可溶性人胰岛素, t = –30 分钟 (0.15 U/kg)024患者, n = 22 IAsp v. HI: SGEXC, p < 0.02; Cmax(SG) p < 0.001 血浆胰岛素谱 门冬胰岛素和赖脯胰岛素 血浆胰岛素谱 门冬胰岛素和赖脯胰岛素 Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:1120-1121 门冬胰岛素 赖脯胰岛素小时游离胰岛素 pmol/l14523注射 10 单位0那格列奈在正常大鼠中更好的 刺激胰岛素早期时相的分泌时间 (分钟)120100806040200–150153045607590105120IRI (µU/ml)那格列奈在正常大鼠中更好的 刺激胰岛素早期时相的分泌那格列奈: 快开/快关那格列奈: 快开/快关那格列奈改善静脉糖耐量中的 第一时相胰岛素分泌那格列奈改善静脉糖耐量中的 第一时相胰岛素分泌ADA’00 Kahn SE, et al. Diabetes. 2000;49(Suppl 1):A113(Abs 457P).010203040506070-30-25-20-15-10-5051015202530时间 (分钟)胰岛素 (µU/mL)安慰剂-15 分钟时使用那格列奈 120 mg-30 分钟时使用格列苯脲 10 mg 静脉葡萄糖 (300 mg/kg)2型糖尿病患者 (N = 20)恢复初相分泌的临床意义恢复初相分泌的临床意义 胰岛素分泌的第一时相是决定餐后血糖的主要因素 抑制肝脏内源性葡萄糖产生 增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取 抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度 减少细胞炎症因子表达Randell,MS,et al. Metabolism Clinical and Experimental.2006;1263-1281 Prato SD. Diabetologia.2003;46(suppl 1):M2-M8降低HbA1c那格列奈 (唐力®)与双倍常用剂量（100mgtid）阿卡波糖作用相当降低HbA1c那格列奈 (唐力®)与双倍常用剂量（100mgtid）阿卡波糖作用相当阿卡波糖（n=119）唐力®（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。- 0.95- 0.90- 0.85- 0.80- 0.70- 0.75- 0.60- 0.65HbA1c的平均变化（％）- 0.90- 0.83120mg tid100mg tid试验同时显示那格列奈不引起胃肠道不良反应nullHbA1c＜7％患者比率E.standl, D. Raccah, M. quesada, et al, Diabetes 2001,50, A 445N=70 N=74那格列奈组与阿卡波糖组2型糖尿病患者HbA1c＜7％达标情况比较唐力常规剂量HbA1c达标率优于双倍剂量（100mgtid）阿卡波糖那格列奈与格列苯脲 与二甲双胍联合应用那格列奈与格列苯脲 与二甲双胍联合应用5.06.07.08.09.0-1201224364860728496108治疗周数格列苯脲/二甲双胍 (n = 198)那格列奈/二甲双胍 (n = 208)HbA1c (%)Gerich J et al. Diabetes Care 2005;28:2093-2099.那格列奈和格列苯脲 与二甲双胍联合应用 (2 年) 那格列奈和格列苯脲 与二甲双胍联合应用 (2 年) 那格列奈: HbA1c降低具有可比性 更好的 餐后血糖, 体重增加较小, 低血糖较少18% (2)8% (0)低血糖 (严重)+0.8 kg-0.4 kg体重变化-1.6%-1.4%A1c降低格列苯脲那格列奈2年:Gerich J et al. Diabetes Care 2005;28:2093-2099.那格列奈减轻2型糖尿病患者 的脂肪肝表现那格列奈减轻2型糖尿病患者 的脂肪肝表现CT 值Tshchiya M,et al. 66th scientific sessesions,ADA, * P <0.05Morita Y,et al. Hepato-Gastroenterology2005;52:1338-43那格列奈减少餐后游离脂肪酸浓度而伏格列波糖不能那格列奈减少餐后游离脂肪酸浓度而伏格列波糖不能Mori Y,et al. Endocrine.2004;23:39-43mEq/l中国人的饮食结构的变迁：对延缓糖吸收来控制血糖是否适合所有人？中国人的饮食结构的变迁：对延缓糖吸收来控制血糖是否适合所有人？克/标准人日城市居民谷类食物供能比仅为47%卫生部 科技部 统计局..中国居民营养和健康现状。中华心血管研究杂志.2004;2:919-922nullTakao irenoue, et al, Bio. Pharm. Bull. 1997, 20(4), 354~359伏格列波糖降低餐后血糖效果受到饮食结构的影响，而那格列奈不会葡萄糖负荷蔗糖负荷 * p＜0.05 vs 赋形剂(A) 那格列奈(B) 伏格列波糖血糖(mg/dl)0 1 2 3 4 5 6100200150 50赋形剂 0.03mg/kg 0.06mg/kg 0.2mg/kg(B) 伏格列波糖葡萄糖蔗糖总结总结餐后高血糖是一个独立的心血管疾病的危险因素 相关的机制复杂，刚刚开始被理解 降低餐后血糖已经成为糖尿病治疗中的一个目标 恢复餐后胰岛素早期时相的分泌已经成为一种降低餐后高血糖的有效手段