结直肠癌肝转移外科治疗

北京大学临床肿瘤学院胃肠肿瘤微创外科刘茂兴2013-1-9结直肠癌肝转移外科治疗进展*结直肠癌肝转移概述 我国结直肠癌(CRC)发病率逐年上升（每年以3.9％速度增） 发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰 发病排位：肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌*结直肠癌肝转移概述 50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移 死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关[1]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766. 治疗CRC肝转移对于改善CRC患者预后的极为关键Chart1 0.2 0.5 0.7系列1CRC肝转移率Sheet1 系列1 初诊 20% 术后 50% 尸解 70% 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。*结直肠癌肝转移行肝切除术33%~58%<3% 作者 年份 手术死亡率 5年存活率 Fong 1999 2.8% 36% Minagawa 2000 0.83% 38% Choti 2002 1% 40% Beli 2002 0% 39.8% Jato 2003 0% 33% Fernandez 2004 1% 58% Abdalla 2004 0% 58% Pawlik 2005 0.9% 58% Wei 2006 1.6% 47%*结直肠癌肝转移概述 CRC肝转移患者平均自然存活时间：6-12月单纯化疗：12-24月R0切除：5年存活率35-58%10年存活率22-23%[3,4,5]R1切除：5年存活率仍有20%[6] 根治性手术切除肝内转移灶是目前CRC患者获得长期存活甚至治愈的最佳方法*结直肠癌肝转移外科诊疗中的若干进展 诊断评估 手术评估 预后评估 外科治疗 如何提高手术切除率* B超：准确率对≥2cm者93.9％，＜2cm者为56％ CT：准确率约为85％，对于＞1cm的病灶可达93％ MRI：准确率约为84％ PET：准确率对＞1cm病灶为97％，≤1cm为43％诊断评估进展----影像学检查 敏感性：PET-CT最好，尤其对于明确肝外转移病灶 特异性：PET-CT=螺旋CT=MRI 因化疗可降低病灶18-FDG摄取，从而降低PET检测敏感性，故PET检查宜于化疗前进行 术前对于胸片正常的CRC肝转移患者是否常规行肺部CT仍有争议 术中B超（IOUS）对于病情评估具有重要意义①可增加转移灶检出的敏感性，提高RO切除率IOUS敏感率达93.3％（10-12%的患者在应用IOUS后可发现至少一个术前影像学未发现的新病灶）传统的术中探查（视诊+触诊）敏感率为66.7％②可评估肿瘤与周围血管、胆管的关系，指导手术操作67%的患者可因IOUS的检测结果而改变手术方式 建议常规使用IOUS指导术中操作，有利于完整切除肝内病灶，达到R0切除目的。传统观点，手术禁忌：①肝内转移灶≥4个②单个转移灶直径>5cm③肝左右叶均有转移④转移灶距大血管<1cm⑤伴有肝外转移灶手术评估进展----可切除 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 传统手术切除标准注重肝内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌[8,9,10]Whatwillberemoved*新的标准[1]：①无肝外不可切除转移灶（包括原发灶）②肝切除量<75%或至少保留2个相邻肝段③残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏④肝功能A级⑤无其他严重伴随疾病新的观点认为只要能够安全实施肝内外转移灶的R0切除，仍能显著改善远期存活 同时行CRC原发灶和肝内转移灶切除或术前合并肝硬化的患者，肝切除量宜<50%Whatwillremain[1]UlfPeterNeumann,etal.DtschArzteblInt2010;107(19):335–42* 临床危险评分(CRS）模型①原发灶周围淋巴结阳性②肝转移距原发灶根治术<1年③肝内转移灶数目>1个④最大转移灶直径>5cm⑤CEA>200ng/ml每项计1分，共5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。 5分患者的5年存活率<10%；该法简单有效，被广泛采用预后评估进展----预后判断[1]FongY,FortnerJ,SunRL,etal.AnnSurg.1999;230:309-321* 近年来发现：R1切除平均中位存活时间（24月）远低于R0切除（46月）[1]；切缘是否无瘤被认为是最为重要的预后评测指标。 2008年Ress等[2]在CRS模型的基础上纳入肿瘤生物学和切缘病理指标，提出了“Basingstoke预测指数”模型。[1]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766[2]ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.AnnSurg2008;247(1):125-135* 具体包括3类、共7个预测指标：A.反映肿瘤负荷指标：①肝内转移灶数目>3个②肿瘤直径≥5cm③CEA>60ng/ml④伴有肝外转移灶B.反映肿瘤生物学指标：⑤原发灶淋巴结阳性⑥原发灶病理低分化C.反映肝转移灶手术的指标：⑦非R0切除（切缘病理镜下阳性）“Basingstoke预测指数”模型*Rees等[1]采用“Basingstoke预测指数”对929例患者预后进行比较研究显示：指数为0的患者5年存活率高达64%中位存活7.4年指数为7的患者5年存活率仅为2%中位存活0.7年[1]ReesM,TekkisPP,WelshFK,etal.AnnSurg2008;247(1):125-135 切除方式选择1.楔形切除术创伤小、并发症少、容易施行、但易残留2.规则性肝切除肝储备能力较强，手术时应尽可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多3.全肝血流阻断技术腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶外科手术进展*“切缘距离”的争议 切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关[1] R0切除患者中位存活时间远高于R1切除（46vs.24月）[2] 旧：1998年Cady最早提出距离肿瘤1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一[3] 新：近年来研究发现切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关，切缘<1cm的R0切除并不增加局部复发风险[1]PawlikTM,ScogginsCR,ZorziDetal.AnnSurg,2005,241(5):715-722[2]ChotiMA,SitzmannJV,TiburiMF,etal.AnnSurg2002,235(6):759-766[3]CadyB,JenkinsRL,SteeleGDetal.AnnSurg,1998,227(4):566-571*“手术时机”的把握 争论焦点：同期手术or分期手术？两者在远期存活率上无显著差异，但同期手术可减少手术并发症和死亡率，降低住院时间，可更早地进行化疗*“手术时机”的把握 同期手术要点： 肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，残肝体积需大于50% 切口宜选剑突至耻骨联合的正中切口？ 先行肝切除再行原发灶切除 患者的手术耐受能力*“手术时机”的争议 分期手术决定因素： 延期时限：原发灶根治术后4-6周，若此期间进行治疗（如化疗等）可延至3个月。 急诊手术（如原发灶出血、梗阻或穿孔等）宜选分期手术。 可根治的复发性CRC肝转移患者倾向于分期切除肝内转移灶。*“手术时机”的争议* 研究显示仅10-20%的CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会。 为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之“转化”为可切除甚至R0切除手术。如何提高手术切除率*“转化”策略 缩小肝内转移灶体积（术前化疗） 减少肝实质损害（手术联合射频） 增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除） ……… 化疗的总体反应率已由早期的20%提高到60%[1] 对不可切除的CRC肝转移患者，可提高手术“转化”率Adam等报道1104例患者采用FOLFOX方案行术前化疗，138例（12.5%）不可切除患者获得手术切除机会，5年总存活率与直接切除患者比较无显著差异（33%vs.48%）[2]Folprecht等联合西妥昔单抗+FOLFOX行术前化疗，可使切除率提高到42%，5年存活率达58%[3][1]AdamR,AloiaT,LeviF,etal.JClinOncol,2007;25:4593-4602.[2]AdamR,DelvartV,PascalG,etal,AnnSurg.2004;240:644-657.[3]FolprechtG,GruenbergerT,HartmannJT,etal.AnnOncol2008;19(Suppl.8):168.缩小肝内转移灶体积----术前化疗* 对可切除的CRC肝转移患者，可提高R0根治率3年无瘤存活率增加了7.3%（35.4%vs.28.1%）[1]。其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显（高反应者37%vs.低或无反应者8%）[2]。 有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可为术后化疗及预后判断提供参考。[1]NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,etal.Lancet2008;371:1007-1016.[2]AllenPJ,KemenyN,JarnaginW,etal.JGastrointestSurg2003;7(1):109-117.缩小肝内转移灶体积----术前化疗* 术前化疗弊端和对策1.化疗相关肝毒性奥沙利铂（肝窦阻塞“blueliver”）、依立替康（脂肪肝）[1]2.肿瘤潜在进展3.对策：控制化疗周期2008年欧洲癌症研究与治疗学会（EORTC）数据表明，6个周期以内的术前化疗不会增加术后肝衰风险[2][1]VautheyJN,PawlikTM,RiberoD,etal.JClinOncol2006;24:2065-2072.[2]NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,etal.Lancet2008;371:1007-1016.缩小肝内转移灶体积----术前化疗*缩小肝内转移灶体积----术前化疗值得强调的是：1.肿瘤在影像学上的消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除。2.严格把握以“转化即止”或“限定周期”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展。3.加强复查监测、及时外科评估（6-8周）。* 射频作为目前效果最为肯定的局部消融方法，对于小于5cm的肝内转移瘤，其1、3、5年存活率分别为86%，47%和24%。 不可切除的CRC肝转移患者（尤其是肿瘤<3cm、散在分布或位于肝脏深部，完整切除需损失大量功能性肝脏者），可通过联合局部消融与手术切除，提高手术切除率，改善患者的远期存活。减少肝实质损害----手术联合射频* 方式：经皮/腹腔镜/开腹 联合（手术与射频）与根治性手术比较，术后并发症、死亡率无显著差异（<10%）[1]，尽管远期存活率相对较低，但显著高于单纯射频及化疗组。[1]PawlikTM,IzzoF,CohenDS,etal.AnnSurgOncol.2003;10:1059–1069.减少肝实质损害----手术联合射频* 1990年Makuuchi等[1]首次将门静脉栓塞（Portalveinembolization,PVE）应用于临床治疗肝门部胆管癌即：病变侧（栓塞侧）肝叶门静脉支的选择性栓塞，引起该侧肝叶萎缩，导致对侧（保留侧）肝叶代偿增生，从而使残肝体积增大，手术安全性提高。[1]MakuuchiM,ThaiBL,TakayasuK,etal.Surgery1990;107:521-527.增加残肝体积----门静脉栓塞*增加残肝体积----门静脉栓塞1.增加了手术切除率，减少了小肝综合征发生风险2.增加了手术切缘距离，提高了R0切除率**门静脉栓塞后残肝再生速度%week正常肝 慢性肝病 硬化肝*PVE禁忌证肝功能不全严重门脉高压腹水门静脉血栓同时行TACE*PVE在CRC肝转移中的应用对于部分需行扩大右半肝切除，或残肝体积<30%，或伴有肝硬化的残肝体积<50%的患者，PVE可提高手术根治切除率[1]对伴有慢性肝损害的患者，术前PVE可减少术后并发症，提高手术安全性。有研究报道[2]PVE诱发的对侧肝叶增生可能会刺激肝内转移灶的快速生长，在PVE的应用过程中值得重视。 [1]AzoulayD,CastaingD,SmailA,etal.AnnSurg2000;231:480-486. [2]KokudoN,TadaK,SekiM,etal.Hepatology2001;34:267-272.* 除PVE外，肝脏切除同样可以诱发残肝的代偿增生 当肝内转移灶分布于左右肝叶，一期手术切除或联合射频风险均较大时，有计划的二步切除可以提高手术切除率。即：先切除肝内部分肿瘤组织，间隔3-4周后，待剩余肝组织充分代偿增生并估计残肝体积足够后，再次手术切除剩余肝内肿瘤组织增加残肝体积----肝内病灶二步切除*增加残肝体积----肝内病灶二步切除*增加残肝体积----肝内病灶二步切除 早期研究报道该法效果并不理想，其术后肝衰竭的发生率高达9-15%。 最近Jaeck等报道应用该法成功治疗不可切除的CRC肝转移患者，术后五年存活率达到54.4%，无一例出现手术相关死亡。*增加残肝体积----肝内病灶二步切除 二步切除的手术方式可分两种：1.“先大后小”指先行肿瘤的大部切除，即超过3个肝段范围的肿瘤切除，待残肝增生后再行切除剩余肿瘤组织。2.“先小后大”指先切除小于3个肝段范围的部分肿瘤组织，然后联合术中非保留侧门静脉分支结扎或插管后PVE，使残肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余肿瘤组织。*增加残肝体积----肝内病灶二步切除 “先大后小”因切除了大部分肿瘤组织，有利于肿瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，对残肝再生刺激强，无需联合PVE或门静脉分支结扎术。 但肝功能不全甚至死亡的风险明显增加*增加残肝体积----肝内病灶二步切除 目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除带来的并发症及死亡风险；手术间期可联合PVE、辅助化疗，大大增加了第二次手术切除机会。 但是仍有20-30%的患者因首次切除后肿瘤进展而无法完成第二次根治性手术切除*增加残肝体积----肝内病灶二步切除术前化疗右半肝切除左外叶切除[1]UlfPeterNeumann,etal.DtschArzteblInt2010;107(19):335–42*RFA在CRLM中应用 可治疗无法手术切除的CRLM。包括肿瘤紧邻肝内大血管、手术后残肝体积不足、全身合并症多、合并肝外转移癌或拒绝手术切除等情况。 手术切除联合RFA治疗CRLM。对于同时累及左右半肝的多发CRLM病灶，可以手术切除较大病灶，同时再应用RFA治疗小病灶。 对于体积较大的CRLM，RFA还可扮演手术器械的作用，辅助肝脏切除术。 以Habib为代表的专用RFA电极可以将手术预切线消融成一个凝固性坏死带，既可以减少术中出血，又提供了理想的无瘤切缘。腹腔镜在结直肠癌肝转移治疗中的应用 腹腔镜下射频消融术。 腹腔镜下PVE及介入治疗。(经回结肠静脉插管) 腹腔镜结直肠癌切除术联合开腹肝转移灶切除术 腹腔镜下结直肠癌根治+肝转移灶切除术。可切除的结直肠癌肝转移：开放手术vs腹腔镜手术 RobertCannon在美国中部外科学会 年会 清华大学通讯录参加年会感想公司年会游戏活动年会团队互动游戏企业年会多人朗诵稿 上 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 的一项研究显示，与开放手术切除相比，腹腔镜肝切除可给结直肠癌肝转移患者带来更大的短期收益和相同的肿瘤控制效果。 研究结果显示，腹腔镜手术组平均失血量显著低于开放手术组(202mlvs.392ml，P＜0.001)，并发症更少(23%vs.48%，P=0.007)，住院时间更短(4.8dvs.7.8d，P＜0.001)。腹腔镜手术组的显微镜下切缘阴性率明显更高(97%vs.81%，P=0.02)。无法手术切除的肝转移病灶的腹腔镜下处理方法 首先行腹腔镜下结直肠癌根治术。 对于不能手术切除的肝转移癌灶，可采用碘125放射粒子植入、无水酒精注射、靶向药物化疗、射频治疗、P53基因注射治疗等。谢谢切缘 帕夫利克(Pawlik)等对切缘与生存率的相关性进行的研究发现，切缘阳性、切缘1～4 mm、切缘5～9 mm和切缘≥10 mm患者的5年生存率分别为17.1%、62.3%、71.1%和63%，作者认为只要能保证切缘阴性，就能达到手术要求。转移病灶数目 转移灶数目研究者对131例结直肠癌肝转移手术病例进行回顾性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 显示，肝转移灶为1～3个、4～9个和≥10个患者的5年生存率分别为51%、46%和25%。作者认为只要肝转移灶＜10个，就可选择手术治疗。参考文献 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