干扰素乙肝临床应用专家建议

干扰素治疗慢性乙型肝炎 专家建议 背 景 干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严 《中华传染病杂志》编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。 会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》 背 景 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研究的 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 ，具有更高的指导临床应用的价值。 专家建议1： 对干扰素治疗作用的基本认识 在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。 对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素α-2a。 不同PEG-IFN的II期临床试验 （对比普通干扰素的结果） 0 10 20 30 40 PEG a-2a 180ug PEG a-2b 1.0 ug/kg 12% 24% 11% 10% IFN a-2b 3MU IFN a-2a 4.5 MU 治疗24周，随访24周 治疗24周，随访24周 联合应答率 (%) Cooksley et al. J Viral Hepat 2003 赵鸿等人. 2006年中华肝脏病杂志 P=0.036 P=0.125 聚乙二醇化IFN -2b 拉米夫定 HBeAg消失和HBeAg血清转化 在随访结束时，接受聚乙二醇化IFN -2b +拉米夫定和接受聚乙二醇化IFN -2b +安慰剂者出现HBeAg消失的比例分别为36%和35%。HBeAg血清转化率均较低，均为29%。聚乙醇化IFN -2b 联合拉米夫定的效果不优于其单用。 Janssen et al. Lancet 2005 不同PEG-IFN的III期临床试验 （研究人群） 根据这些临床试验—— 派罗欣获得美国、欧盟、中国批准治疗慢性乙肝 派罗欣的临床试验主要反映了亚洲人的乙肝治疗结果 1. Cooksley et al. JVH 2003. 2. Lau et al. N Engl J Med 2005. 3. Marcellin et al. N Eng J Med 2004 干扰素或核苷（酸）类似物 HBeAg血清转换后的HBsAg 消失 累积HBsAg消失 % 50 40 30 20 10 0 104 78 52 26 0 干扰素 拉米夫定 随访周数 van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004; Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006 HBsAg 消失率 基于免疫的治疗 停药后24周 PEG干扰素 3–8% 直接抗病毒治疗1年治疗中 阿德福韦 0% 拉米夫定 ≤1% 恩替卡韦 ≤1% 专家建议2：个体化治疗问题 在推荐干扰素治疗时应当更多地考虑实施个体化治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，即根据接受治疗的患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况 在《指南》中指出的基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、药物剂量、疗程，必要时可调整治疗方案。 专家建议3：治疗对象的选择 在有抗病毒指征的患者中，对于 年龄较轻的患者 对于近年内希望生育的患者，对于不愿意接受长期药物治疗的患者 对于机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重） 应首先考虑推荐干扰素治疗 对其中有指征并有条件使用聚乙二醇干扰素α-2a的患者可优先考虑推荐聚乙二醇干扰素α-2a治疗。 专家建议4：治疗时机的把握 （1）对于长期轻度ALT水平升高（ALT 1-2 X ULN）或正常的患者: 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。 如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗 专家建议4：治疗时机的把握 （2）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始 专家建议4：治疗时机的把握 （3）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）的患者，如果考虑选择干扰素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治疗方案。 专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整 （1）治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应当下调剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，同时可采用升血细胞的药物，并加强监测 如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。 专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整 （2）对于治疗达到我国《指南》完全应答 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的患者，可适当延长疗程，至少维持治疗6个月；对于部分应答患者应当继续治疗，直至达到完全应答，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。 干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效 Krogsgaard et al. J Hepatol 1996 IFN累积剂量(MU) HBeAg相对转阴率(+/- IFN) 治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率： 派罗欣暴露量的影响 28% 获得HBeAg 血清转换的患者(%) <派罗欣剂量的90% (<7776g) 33% 17/60 70/211 ≥派罗欣剂量的90% (≥7776 g) Lau et al. EASL 2005 派罗欣的早期应答和晚期应答患者 32% Patients (%) PEGASYS + placebo 87/271 (58/87) 67% (29/87) 33% 早期应答 (24周之前) 晚期应答 (24周之后) Of the 87 patients with HBeAg seroconversion at week 72, 33% achieved this seroconversion during the first 24 weeks of treatment. 2/3 of the patients did not achieve seroconversion until more than 24 weeks of therapy had been administered HBeAg转换后巩固治疗的价值： HBeAg阳性CHB HBsAg血清转换率(%) 3/58 3/49 5/29 5/25 17% 20% 5% 6% 获得HBeAg血清转换后 巩固治疗24周 获得HBeAg血清转换后 未巩固治疗 Roche data on file 专家建议6：治疗中的监测、随访和处理 （1）治疗前应当作基线指标测定，包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、超声或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）测定。 （2）开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。 专家建议6：治疗中的监测、随访和处理 （3）治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。 对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。 专家建议7：治疗疗效的预测 （1）不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。 在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。 平均HBV DNA (log10拷贝/mL) *log10比基线降低的数值 HBV DNA降低 治疗期间 HBeAg血清转换率 治疗结束后24周 派罗欣 拉米夫定 32% P<0.01 2 4 6 8 10 12 0 6 12 18 24 30 36 42 48 派罗欣 拉米夫定 19% 0 10 20 30 40 50 Fried et al. EASL 2005 派罗欣与拉米夫定比较 HBVDNA下降幅度和速度与最终取得HBeAg转换不成正比 -4.5* -5.8* PEG-IFN治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式 Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 Log HBV DNA 10 9 8 7 6 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 Log HBV DNA 10 9 8 7 6 5 4 3 2 无下降 (n=41) 早期下降 (n=57) 应答率 0% 应答率 51% PEG IFN单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝 周 晚期下降 (n=24) 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 Log HBV DNA 9 8 7 6 5 4 3 2 应答率 31% PEG干扰素治疗有5种应答模式，不同模式可能对干扰素治疗后是否能达到持续应答有预测作用。联合治疗是一种模式，HBV DNA最初对联合治疗有快速应答，这主要是拉米夫定的作用, 然后是缓慢维持。 而单纯的干扰素治疗分为4种应答模式。 1）无应答是指HBVDNA对治疗始终没有变化，从治疗开始到随访结束，HBV DNA轻度波动，但都没有明显下降。 2）早期的应答是指治疗8-12周就出现HBV DNA快速下降，以后出现稳定维持，这种情况在一年后结束治疗时能够达到持续应答的比例可达一半（51%）。 3）延迟应答是指开始治疗16-24周时，HBV DNA明显下降，在24周之内出现应答，然后维持应答，这种情况占63%。 4）停药以后的应答，叫后续反应，这部分病人在治疗结束时，HBV DNA仍未出现下降，但在随访期间出现HBV DNA明显下降，充分说明了干扰素的免疫作用，因为这显然与病人的免疫后效应有关。 从PEG IFN治疗的应答模式可以发现，乙肝的应答预测非常困难，绝不可以用丙肝的早期应答概念简单地推广到乙肝，这样会使许多病人失去获得应答的机会。 专家建议8：不良反应处理和认识 （1）对干扰素治疗中发生外周血改变的患者按建议5.⑴方法处理。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。 （2）对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标（如TT3、TT4、TSH）升高或下降时，应与相关专科医生会同诊治，必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。 说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则 Curry MP. et al. Clin Liver Dis. 2005; 9: 439-451. 展 望 与会专家都提出了许多临床关注的问题，有的意见和看法有普遍或共性的意义，有的属于个人的见解和认识，也有的只是个人经验。 本《专家建议》中收集了具有普遍和共性意义、得到多数专家认可，并已达成共识的意见。另外有些意见一旦有了更进一步的研究结果支持，本《专家建议》更新时将会再作补充。 其他专家提议 关注干扰素和核苷（酸）类似物的联合治疗，包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗。有的初步研究如聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，患者的肝组织中cccDNA水平下降，且与HBsAg滴度下降有关。 聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴度的动态变化，认为这种量的变化是抗原消失或血清转换的前提，具有疗效预测作用。 对于治疗过程中定量滴度下降的患者继续治疗，可能获得更好的疗效。 聚乙二醇化IFN -2b 拉米夫定 HBeAg消失和HBeAg血清转化 在随访结束时，接受聚乙二醇化IFN -2b +拉米夫定和接受聚乙二醇化IFN -2b +安慰剂者出现HBeAg消失的比例分别为36%和35%。HBeAg血清转化率均较低，均为29%。聚乙醇化IFN -2b 联合拉米夫定的效果不优于其单用。 Janssen et al. Lancet 2005 Of the 87 patients with HBeAg seroconversion at week 72, 33% achieved this seroconversion during the first 24 weeks of treatment. 2/3 of the patients did not achieve seroconversion until more than 24 weeks of therapy had been administered PEG干扰素治疗有5种应答模式，不同模式可能对干扰素治疗后是否能达到持续应答有预测作用。联合治疗是一种模式，HBV DNA最初对联合治疗有快速应答，这主要是拉米夫定的作用, 然后是缓慢维持。 而单纯的干扰素治疗分为4种应答模式。 1）无应答是指HBVDNA对治疗始终没有变化，从治疗开始到随访结束，HBV DNA轻度波动，但都没有明显下降。 2）早期的应答是指治疗8-12周就出现HBV DNA快速下降，以后出现稳定维持，这种情况在一年后结束治疗时能够达到持续应答的比例可达一半（51%）。 3）延迟应答是指开始治疗16-24周时，HBV DNA明显下降，在24周之内出现应答，然后维持应答，这种情况占63%。 4）停药以后的应答，叫后续反应，这部分病人在治疗结束时，HBV DNA仍未出现下降，但在随访期间出现HBV DNA明显下降，充分说明了干扰素的免疫作用，因为这显然与病人的免疫后效应有关。 从PEG IFN治疗的应答模式可以发现，乙肝的应答预测非常困难，绝不可以用丙肝的早期应答概念简单地推广到乙肝，这样会使许多病人失去获得应答的机会。