静脉血栓的诊断和治疗
四川大学华西医院血液科
邓承祺
静脉血栓形成(Venous thrombosis)是指纤维蛋白、红细胞以及不等量的血小板和白细胞在静脉内形成凝块。
1845年Virchow提出血栓形成三大因素:
血管壁损伤
血流改变
血液成分异常
静脉血栓栓塞(VTE)主要包括:
深部静脉血栓形成(DVT)
肺栓塞(PE)
急性肺动脉高压症
DVT患者中合并PE者达50%,
PE中15%可发展为肺梗塞(PI)
80%的PE是静脉血栓形成后的血栓拴子脱落所致。
VTE危险因素
VTE的危险因子
遗传性:抗凝血酶缺乏,蛋白C缺乏、蛋白S缺乏,Factor V Leiden(PVL),凝血酶原G20210A。
获得性:年龄,恶性肿瘤,抗磷脂抗体,VTE病史。
混合性:高同型半胱氨酸血症,高因子VIII,高因子Ⅸ,高因子Ⅺ,APC抵抗,异常纤维蛋白原血症,高纤维蛋白原。
暂时性:大型损伤,妊娠,哺乳,口服避孕剂,雌激素替代治疗,长期制动。
第一次发生DVT的患者中,33%存在一种或多种危险因素,而23%可能为基因问
题
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。
基因缺陷在西欧各国常称为易栓症(thrombophilia)。
基因缺陷
第一次发生DVT患者中基因缺陷的发病率(%)
与VTE确定关系的遗传基因
抗凝蛋白缺乏
主要有AT-Ⅲ、PC、PS三种。
纯合子PC或PS缺乏可致极严重的血栓特征。此缺陷为常染色体显性遗传。
在DVT中占5%~10%,
AT-Ⅲ缺乏高于PC与PS缺乏。
FV Leiden(FVL)
Fv有一处的单个氨基酸被替代(即506位Gln→Arg)而不能被PC分解,称FVL。
FVL杂合子携带者血栓形成的危险比对照组高7位,而FVL纯合子者则高80倍。
FVL在中国人中罕见。
高纤维蛋白原血症与异常纤维蛋白原血症
纤维蛋白原>5.0g/L,VTE的危险度增加4倍;
55%的异常纤维蛋白原血症并无症状,25%者有轻度出血,有血栓形成倾向者仅20%;
为常染色体显性遗传;
VTE发病率中约0.8%。
凝血酶原20210A异常
1996年Poort在易栓症家族中找到凝血酶原的多态性,即3′-UT区基因改变20210A/G(20210位点核苷酶G→A突变)。
导致VTE的危险度达2~4倍,一般病例中检出率为6.2%。
高同型半胱氨酸血症
轻、中度高同型半胱氨酸血症可见于基因缺陷获得性、叶酸、钴胺与吡多醇缺乏,慢性肾功不全。
纯合子缺陷在FVL携带者可增加VTE的危险度。
FVⅢ、FⅨ、FⅪ与TAFI的高水平
血浆FVⅢ水平增高已证实为VTE的危险因素
静脉血栓栓塞发病的获得性因素
年龄
年龄是一个独立而重要的因素,>75岁者VTE发病率每年上升1%。
口服避孕剂(OC)
中青年妇女的VTE患者,其中OC者占1/2~2/3。患者血浆中促凝物质(FVⅢ、Ⅹ、Ⅻ)增加,抗凝物质(AT、PS)减低,而致凝血酶形成。
激素替代疗法(HRT)
用HRT的更年期妇女血栓形成的危险增加2~4倍,且雌激素的剂量与致栓危险无线性关系。如FVL或凝血酶原20210A与HRT并存时致栓危险度为11倍。
妇女妊娠期与哺乳期
妊娠高凝状态显著:
血浆中纤维蛋白原、FVⅢ水平升高,PS低,血小板活化,PAI-I增加,血栓形成的危险度比正常人高10倍。
AT缺乏的孕妇,如不抗凝则DVT危险率高达50%,
PC与PS缺乏的危险率为3%~10%与6%。
妊娠为VTE的一个独立危险因素,若有基因缺陷则危险度更高,
产后比妊娠期VTE的危险高3~5倍。
外科手术创伤
手术对组织损伤致凝血系统激活、麻醉、输血、体外循环,患者体位等均成为血栓形的诱因。
膝、髋关节成型手术VTE发病为30%~50%,腹部手术为30%,头颅损伤,脊柱、骨盆、骨折致拴高达50%~60%。
制动
卧床可致DVT已成共识。麻痹、疾病、手术分娩后,长途旅行等,均干扰了肌肉收缩泵的作用,致静脉回流减少而淤塞。
一般认为卧床>72小时,坐立位>8小时可致VTE。
恶性肿瘤
癌症中并发VTE的发生率为10%~20%。癌细胞分泌出类组织因子与癌性促凝物质使血液呈高凝状态,是致血栓的重要原因。
约有5%的患者,在血栓形成后一年才确诊有癌症。>40岁的特发性VTE应作排癌检查。
抗磷脂抗体(APA)
APA包括狼疮样抗凝物和抗心磷脂抗体,致拴率为25%~50%。
它改变内皮细胞的PGI2/TXA2之间的平衡,
增强内皮细胞的组织因子
表
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达,
抑制蛋白C系统,
激活血小板使TXB2生成增多,
增强PAI-l的活性作用而有利于血栓形成。
静脉血栓栓塞的诊断
临床表现
DVT的先兆常为腿部逐渐加重的疼痛,持续性、活动和行走加剧,患肢比对侧明显肿大。
重症近端DVT可致下肢静脉回流严重受阻,伴动脉痉挛,而出现患肢剧痛,严重肿胀、苍白或紫绀。
下肢DVT的近期并发症为肺血栓栓塞(PE),拴子较大者可致死。DVT远期并发症主要为栓塞后综合征,深静脉功能不全引起浅静脉高压,患肢持续水肿、静脉曲张、皮炎、色素沉着、溃疡等。
临床预示诊断DVT的Wells计分法
PE
疑为PE者由下列症状而无明显可解释的 原因构成:
胸痛(70%)、呼吸困难(25%)、晕厥或休克(5%)、咳嗽(40%),同时有DVT的症状(30%)。
体征:呼吸急促(70%)、心动过速(33%)DVT征象(10%),
胸片:胸膜腔渗液,肺野可见带形膨胀不全,半侧膈肌升高。
低碳酸血症与低氧血症常见。
临床疑为PE的临床诊断模式
A 典型症状和体征
有下列两项以上者
新产生的呼吸困难
胸痛
氧饱和度<92%
咯血
胸膜摩擦音
有下列1项以上者
心率>90次/分
体温>37.8℃和≤38.5℃
腿痛或肿胀
胸部X光影响与PE相符合
B 严重的症状和体征
有下列一项以上的症状和体征
晕厥
收缩压<90mmug, 心率>100次/分
呼吸衰竭
右心衰(新发生的颈静脉压升高,右束的支阻滞)
C.危险因素
12周内作手术,用全麻
卧床休息3天不活动
过去有DVT或PE病史
12周内有下肢骨折或作石膏固定
下肢瘫痪
有DVT或PE家族史
活动性癌
生产后6周以内
实验检查
D二聚体
交联纤维蛋白被纤溶酶溶解后形成D二聚体,但测定方法不同其精确度变异很大。
感染、炎症,癌症与坏死均可使纤维蛋白增多,故纤维蛋白对VTE的特异不强。
ELSIA测D二聚体敏感度高达99%,特异性为45%,阴性预检值为98%,
D二聚体<500ug/L时,临床上有VTE者,概率极低仅为0.2%,目前已将D二聚体测定作为诊断VTE的首选筛选项目。
静脉造影(venography,VG)
VG是目前公认的诊断VTE最可靠的方法(金指标)。
主要表现:静脉内充盈缺损,应除外血管外压迫因素造成假象,或造影剂注射方法不当造成静脉未充盈而误诊。
VG优点:能证实有无血栓,血栓大小和确切部位。
VG缺点:为有创性检查,不宜作无症状DVT筛选试验。
彩色多普勒超声显像
下肢静脉加压超声显像是非创伤性检查,对DVT而言,其敏感性97%,特异性98%,阴性预检值为98%,即静脉超声正常的病人中,98%的受检者无真正血栓。但对远端VDT敏感性较低(73%)。
静脉超声探查可显示出静脉结构清晰、静脉内血流速度和血流方向及将血流反射波频率转换为声响。
超声诊断DVT的标准:
按压探头静脉腔不能完全塌陷,是DVT的最重要的诊断标准。
静脉腔内有细小光点或光团,无彩色显示。
栓塞部位远端血流减慢,不随呼吸改变。
肺扫描
灌注肺扫描为一非创伤性检查。
用99mTC标记巨聚清蛋白静脉注入进行血流扫描,PE患者因肺动脉分支阻塞,致放射性颗粒不能达到毛细血管而呈扫描缺损。
炎症、肿瘤、结核等均可致气道狭窄,或肺部充满液体时,因低氧而诱发肺血管收缩而呈现缺损。
疑为PE患者,其肺扫描结果中“无诊断意义”可高达70%,但是其中至少25%为PE。因此应各种检查配合更为重要。
螺旋CT(HCT)
HCT扫描快速,观察肺动脉分支到最小的节段水平。
HCT检查变异系数较宽,敏感性53%~100%,特异性73%~100%,与技术有关。
CT及MRI对颇内血栓形成更重要。
HCT检查结果正常时并不能排除PE,需结合临床概率和其它检查而定。HCT证明血管腔内充盈缺损才可诊断PE,HCT可用于肺扫描不能诊断的PE者的辅助检查,MRI诊断PE的精确度与HCT相类似。
肺动脉造影
为PE诊断中的标准程序,但失败率高(17%),因此检查死亡者0.2%~0.5%,而能证实PE者仅8%,疑为大块性PE者,应填加斟酌。
VTE诊断程序
目前,以临床评估,ELISA法测D二聚体测定,静脉加压超声显像(CUG)检查组成无创伤性诊断DVT模式。
474 例研究表明:先用D二聚体水平<500ug/L排除128例(27%),D二聚体水平>500ug/L有238例,进行CUG检查,显示为DVT者109例( 占患数23%),临床概率高,而CUG正常者,仅2例经静脉造影证实有DVT,占0.4%。
疑为DVT
D-dimer
阳性 阴性
CUG 排除DVT
阳性 阴性
按DVT治疗 临床概率
低/中 高
排除DVT 静脉造影或重复超声显像
阴性 阳性
排除DVT 按DVT治疗
复发性DVT诊断
复发性DVT的诊断很困难,第一次发性血栓形成后,深静脉持续异常。近端DVT发生后一年之内,约50%的患者,近端静脉超声检查仍然异常。
超声证明一个新的股静脉或腘静脉无张力存在,或血管直径增加大>4mm。
股静脉或腘静脉张力正常可排除复发性DVT
与以前超声相比,股静脉、腘静脉的直径增加不足1mm,则可排除DVT复发,若在1~4mm之间,应作静脉造影证实,是否复发。
PE的诊断或排除
诊 断:
肺血管造影,血管腔充盈缺损。
HCT检查,肺段或中心肺动脉的血管腔充盈缺损。
通气灌注肺扫描:高概率,中度/高度临床怀疑。
排除PE:
肺血管造影正常
通气灌注肺扫描正常
D二聚体正常
HCT正常伴:
a . 临床低度怀疑PE
b . D二聚体正常
c . 近端静脉超声检查正常
VTE的治疗
抗凝疗法
VTE 的治疗目的:
消除症状,减轻患者痛苦。
防止VTE扩大、复发、减低死亡率。
使栓塞血管重新开放。
DVT的经典治疗
方案
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是先用低分子量肝素(LMWH)或普通肝素(UFH)5天,然后改用维生素K拮抗剂维持治疗3月。目前主张同时给予LMWH与口服抗凝剂(OAS)。避免更换药物时出现高凝状态。
静脉血栓的早期治疗:
一旦静脉血栓诊断成立,对无抗凝禁忌者,立即开始用肝素或低分子量肝素抗凝。
研究结果显示:安慰剂组PE有5/19例死亡,而抗凝16例无死亡。
抗凝剂量要足够才能预防PE和DVT复发。
随机对照研究显示:皮下注射抗凝者VTE复发危险率为25%。而静脉注射者为2%,p<0.01。测定肝素的水平在0.2~0.4u/ml认为适当,它与APTT在1.5~2.5倍相一致。
静注肝素方案
静脉肝素5000U后按1280U/h,滴注,6小时后测APTT。
静注肝素80~40U/kg,然后18U/kg持续静滴,6h后测APTT。
肝素抗凝效应变化大,肝素可非特异性与血浆蛋白结合,与网状内皮系统的内皮细胞和巨噬细胞结合,因此减少了与ATⅢ相互作用的数量而减轻抗凝作用,
凝血期血小板活化释放PF4 和VWF高分子量多聚体,均可影响肝素的抗凝效应。
LMWH
分子量是UFH的1/3,与血浆蛋白和内皮细胞结合较少,有较强的生物活性,半衰期较长,不需监测,极少或不引起肝素相关性血小板减少,等优点。
大量研究认为:
LMWH可治疗亚大块PE。
LMWH与UFH各自剂量相同的情况下,qd与bib疗效无区别。
LMWH与UFH在所有研究终点中(复发率、大出血率、死亡率)无显著差异。
治疗方案:可LMWH单用,或先用UFH后用LWMH均可。
疗程:所有病例3个月,青年人第二次VTE,老年人原因不明者6个月,青年人原因不明者,两年。
肝素致HIT后禁用OAS,建议用水蛭素。
出血率与剂量相关和与年龄相关。
3种LMWH用量、效果、副作用比较
新型药物
Arixtra
Arixtra为戊聚糖钠的制剂,由5个糖链单位构成。选择性抑制FⅩa的活性与AT结合后效应增加300倍。皮下注射生物制利用度为100%,注射后25分达最高浓度的50%,半生存期17h,
不论年龄、性别、体重、手术类型与持续时间,每日一次2.5mg皮下注射即可。
在预防髋、膝关节成型术后VTE发生,可在术后6h用2.5mg,之后每日一次,7-10d即可。
目前未见诱发HIT,无抗原性,老年人或中度肾衰者使用亦安全。
Ximelagafran 系口服直接抗凝血酶药物
它在体外对凝血酶无抑制作用,口服后小肠吸收,体内代谢成中间产物后转变成可直接结合凝血酶的melagatran。
优点:
发挥作用块,对已发生血栓者不需先注射肝素。
吸收不受食物或其它药物的影响,抗凝效果稳定。
不需要实验室检测(治疗“窗”较宽)。
血浆半存期3~4h,一天给药二次,抗凝效果佳。副作用:出现无症状的转氨酶升高(6%),系可逆性。
有报告:Ximelagafran 24mg bid, po.12d,与对照组Enoxaparin 30mg bid ,12d相比,前者VTE发率为7.9%,后者4.6%,大出血率为0.8%和0.9%,效果相当。
溶拴治疗
溶拴治疗有利弊之争
利:溶拴药物可迅速溶解血栓,促进血管再通。快速康复,减少经济负担,防止PE发生,控制右心衰,降低死亡率。
弊:可并发大出血、增加死亡率,溶拴可导致PE发生,溶拴剂昂贵、增加经济负担。
单用SK治疗73例DVT,与单用UFH治疗69例,其PTS发生率依次为42.5%、69.6%,
SK治疗DVT血栓溶解率达61.5%,而肝素组仅16.4%,但出血危险分别为16%和4.8%。
总的说来,早期溶拴,其血栓溶解率比抗凝治疗高,但出血率及复发危险增加。
溶拴治疗适应征
大块性PE者。因有低血压、严重缺氧、右心衰,应立即溶拴治疗挽救生命。
下肢髂股DVT。特别是症状严重,有早期坏疽征象者。
溶拴治疗的禁忌证,主要为颅内出血,新近手术或创伤
溶拴药物
目前临床上常用药物都属于纤溶酶原活化剂。如链激酶(sk),尿激酶(uk),重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。它与纤容酶原结合形成复合物,而激活纤溶酶原引起溶血栓反应。
主要缺点是与纤维蛋白的结合能力很低,可引起全身性纤溶激活,血浆纤维蛋白原明显下降和出血倾向。
SK和UK是目前国内主要的溶拴药物,它是第一代溶拴药。
rt-PA为第二代溶拴药物,纤维蛋白、rt-PA和纤溶酶原结合成三体复合物而激活纤溶酶原,变成纤溶酶,它不被α2—抗纤溶酶破坏,故增加了纤溶酶的作用。
第三代溶拴药,有:茴香酰纤溶酶原—链激酶复合物(APSAC),重组单链尿激酶(rscu-PA),葡萄球菌激酶(sak),南美吸血蝠中提的纤溶酶原激活剂等。
溶血栓方案
SK负荷量250000U,30分钟静脉注射,继后用10万~15万U/h,持续静脉滴注:24~72h。
UK负荷量4400U/kg,10~30分内快速静脉滴入。继之4400U/kg/h,或1100~5000U/kg/h持续静滴,24~48h。
rt—PA,疗程总量为100mg。首次静脉注射15mg,之后30分钟内静脉滴注50mg,然后再1h静滴35mg,或第1h给2/3剂量,余下1/3在3小时滴完。
新近对PE溶拴治疗采用大剂量方案:
SK 150万U,静滴2h,或UK100万U首剂10分钟输入。
之后300万U,持续2小时静滴。
17个国家观察溶拴病人304例PE,出血率22%,大出血率12%,需输血。
溶拴后作APTT测定,若 <80秒,可连续滴用抗凝剂。若APTT>80秒,则4小时后复测APTT,可避免出血发生。
腔静脉滤网
对发生PE危险性较高者,有慢性大血管性血栓栓塞者,安置滤器可能有益。
安置滤器的目的是预防下肢DVT脱落后发生PE,但试验证明PE的发生率和死亡率并未下降,而静脉血栓的复发率上升,故不推荐安置腔静脉滤器。
若已安置腔静脉滤器,若无抗凝禁忌症者,应尽快开始抗凝治疗。
导管直接溶拴
从对侧股静脉或同侧腘静脉穿刺插入导管,
开始注入UK25~50万U,之后25~30万U/h。持续滴入,治疗达到最大溶解程度为止,(静脉造影了解溶解度),
之后肝素改为口服抗凝剂,
溶拴成功率可达88%,失败者12%。
静脉切开取血栓
尽管有抗凝治疗,作血栓切除术常并发急性血栓,
因为损伤静脉血管壁后有大量血栓形成,
很少作血栓切除,
但新近发生大血栓有肢体严重缺血者,可考虑血栓切除,
术后复发率仍高。