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中枢兴奋药.txt 中枢兴奋药(central nervous system stimulants)是能提高中枢神经系统活动功能的药物。 通过选择性地兴奋延脑的呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快，血管收缩，血压升高， 主要用于伤、病严重和药物中毒(如巴比妥类药物中毒)时出现的呼吸、循环衰竭的急救。 又称苏醒药(analeptic)。用量过大可使中枢神经系统广泛强烈地兴奋，引起惊厥， 由于能量衰竭，转入抑制，这种抑制称超限抑制，不能再被中枢兴奋药所消除，可因衰竭而危及生命。 所以须控制用量，慎用，用药后要注意病人的反应。 一、结构类型 中枢兴奋药按照化学结构分类可分为黄嘌呤类生物碱、酰胺类和其他类。 (一)黄嘌呤类生物碱 黄嘌呤类生物碱天然存在于多种饮料植物如茶树、咖啡树和柯柯树， 如咖啡因(caffeine)、柯柯豆碱(theobromine)和茶碱(theophylline)， 均为黄嘌呤(xanthine，)的甲基取代物，只是在取代位置和取代甲基的数目上稍有不同。 茶叶中含有1%~5%的咖啡因和少量茶碱和柯柯豆碱;咖啡豆中含有咖啡因; 柯柯豆中含有较多的柯柯豆碱及少量的茶碱，均可人工合成生产。 咖啡因、茶碱和柯柯豆碱具有相似的药理作用，其中枢兴奋作用:咖啡因>茶碱>柯柯豆碱; 兴奋心脏、松驰平滑肌及利尿作用:茶碱>咖啡因>柯柯豆碱。 临床上咖啡因主要作为中枢兴奋药，提高大脑皮层的神经活动， 用于严重的传染病和中枢抑制剂中毒的昏迷及中枢性呼吸衰竭，循环衰竭和神经抑制; 茶碱主要作为平滑肌松驰药、利尿及强心药，由于高效利尿剂的出现，现已少用为利尿药， 而作为平喘药仍用于临床;柯柯豆碱现已不作药用。 黄嘌呤类生物碱口服吸收效果好，吸收后可分布于全身，其分布与组织中的水含量有关， 含水量多的组织分布的较多。咖啡因、柯柯豆碱和茶碱与核酸的组成成分及代谢产物如黄嘌呤、 次黄嘌呤、尿酸的结构相似，因此毒、副作用较低，其中柯柯豆碱的毒性最低。 咖啡因的致死量，对人体约为10克。咖啡因为一类精神药物， 其制备、流通和使用均须严格遵守国家相关法规。 对黄嘌呤类生物碱进行结构修饰，获得了许多新的药物， 7-(2，3-二羟丙基)茶碱的作用与氨茶碱相似，毒性小，副作用低，主要用于支气管哮喘， 又称喘定(dyphylline)，能作成稳定的中性注射液。咖麻黄碱(cafedrine)， 茶碱的7-位与麻黄碱相接经临床试验，证明其中枢兴奋作用强于咖啡因和麻黄碱，且副作用小。 巴米茶碱(bamifylline)具有中枢兴奋及舒张支气管的作用。 己酮柯柯豆碱(pentoxifylline)可改善微循环，软化红细胞，抑制磷酸二酯酶， 抗血小板凝集，激活脑代谢。临床用于治疗血管性痴呆，抗血栓，降低血粘度。 丙戊茶碱(propentofylline)对周围血管有扩张作用，可促进葡萄糖的利用，增加脑内氧分压， 赋活神经，改善记忆，用于治疗痴呆。登布茶碱(denbufylline)可扩张周围血管， 增加脑内氧分压，用于治疗脑梗塞后遗症。 (二)酰胺类 可分为芳酰胺类及脂酰胺类。尼可刹米(nikethamide)，又名可拉明(coramine)， 为菸酸的结构类似物，是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药。 在对本类药物广泛的研究过程中，通过改变2-吡咯烷酮的1，4，5位取代基团发现了一些能改 善脑功能的药物，并用于临床或进行临床研究。吡拉西坦(吡乙酰胺，脑复康，piracetam)， 可用于治疗脑外伤，一氧化碳及中枢抑制药中毒，老年痴呆，儿童智能低下等。 1987年奥拉西坦(脑复智，oxiracetam)在意大利上市，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成， 促进脑代谢，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，毒性小。 同类药还有茴拉西担(aniracetam)，普拉西坦(pramixacetam)， 乙拉西坦(etiracetam)，罗拉西坦(rolziracetam)等。 美解眠(贝美格，bemegride)于1901年的合成，而至1954年发现其具有抗巴比妥类的作用， 4-位取代基的变化可对中枢兴奋作用有较大的影响。与巴比妥类相似， 增大取代基的碳原子数目可使药理作用向相反的方向变化。 多沙普伦(吗啉吡咯酮，doxapram)为美解眠的缩环衍生物。 是一种新型中枢兴奋剂。对呼吸中枢有特异性的兴奋作用，而对中枢神经系统的兴奋作用较小， 故安全范围比一般中枢兴奋药大。惊厥剂量为中枢兴奋剂量的70倍，国外已取代尼可刹米，印防已毒素。 能对抗安定引起的严重镇静作用，体内代谢迅速。美国药典已收载。 (三)其它类 1978年阿米三嗪甲烷磺酸盐(almilrine bismesylate)在法国首次上市， 为一新型呼吸兴奋药，可刺激外周化学感受器颈动脉窦，而不是直接作用呼吸中枢。 作用机制与山梗菜碱相同。适用于慢性呼衰，慢性阻塞性肺病，肺气肿，以及低氧血症。 与萝夫碱(raubasme)的复方称都可喜(Drxil)，能提高大脑血氧供应，改善微循环，可用于老年人痴呆。 甲氯芬酯(氯酯醒，遗尿丁，meclofenoxate)为中枢神经兴奋药，能促进细胞氧化还原过程， 增加其对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢，对于抑制状态的中枢有兴奋作用。 适用于治疗意识障碍，外伤性昏迷，新生儿缺氧，某些中枢和周围神经症状，儿童遗尿症等。 盐酸吡硫醇(脑复新，pyritinol hydrochloroide)能促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢， 增加颈动脉血流量，调整脑血流量。临床用于脑震荡综合症，脑外伤后遗症，记忆力减退等症。 乙胺硫脲(克脑迷，抗利痛，antiradon)在体内转化为b-巯乙基胍而促进脑细胞的代谢， 使外伤性病人迅速恢复脑功能，并有对抗中枢抑制药物的作用。 胞二磷胆碱(cytidine diphosphate cholin)，对改善脑组织代谢、 促进大脑功能恢复和促进苏醒有一定作用。主要用于急性脑外伤和脑手术所引起的意识障碍。 艾地苯醌(idebenone)1986年在日本上市，能激活线粒体并使神经功能恢复，保护缺氧的大脑， 改善由脑缺血引起的代谢异常。临床用于脑中风后遗症及脑动脉硬化症等。 盐酸二苯美仑(bifemelane hydrochloride)1987年在日本上市， 对动物脑缺血和供氧障碍的模型可改善脑功能，起到延长生命的作用。 其作用为激活脑能量代谢，扩张脑血管，改善脑神经传导等。临床用于改善脑梗塞，脑出血后遗症。 盐酸茚氯秦(indeloxazine hydrochloride)1988年在日本上市，可以改善脑功能， 应用于脑动脉硬化、脑梗塞或出血后遗症所致的情绪紊乱。 富马酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate)1988年在日本上市， 用于蛛网膜下腔出血(轻度及中度)急性期的缺血所引起的脑障碍。 依昔苯酮(脑复清，exifone)1988年在法国上市，可激活脑内氧和葡萄糖代谢， 对5-羟色胺和多巴胺有作用，临床上可改善记忆，治疗痴呆并可与脑复康配伍对脑功能失调、认识障碍有效。 盐酸山梗茶碱(盐酸半边莲碱，lobeline hydrochloride)， 存在于山梗菜(lobelia sessilifolia lamb)及半边莲(lobelia chinensis lour)中，属哌啶类生物碱。 与黄嘌呤类生物碱的作用机制不同，通过选择性地刺激颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢， 用于新生儿窒息，一氧化碳及吗啡中毒的解救。 盐酸哌甲酯(利他林，methylphenidate hydrochloride)， 由碱性哌啶环2位与苯乙酸甲酯的a位碳相连而成。哌啶2位碳及苯乙酸酯的a位碳均为手性碳原子， 具旋光性，临床上用其消旋体。 二、典型药物 咖啡因(caffeine) 化学名为1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-水合物。 咖啡因和茶碱的制备系以氰乙酸为原料，与二甲基脲缩合得1，3-二甲基氰乙酰脲(?); 在碱性条件下，(?)环合得1，3-二甲基-4-亚氨基脲嗪(?); (?)与亚硝酸反应，生成1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪(?); (?)经铁粉还原得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪(?); 以甲酸进行甲酰化，生成1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪(?); (?)在碱性条件下环合为茶碱(?)，再进行甲基化即得咖啡因。 在(?)结构中，C5氨基的性质类似苯胺，容易被酰化，因此当用甲酸处理时， 甲酰基进到C5氨基上而不是C4上， (?)常常在酰化过程中就可环化为嘌呤衍生物，这一反应在嘌呤的合成中是很重要的。 二甲脲路线的特点，在于嘧啶环上1，3位二甲基的事先导入，提高了甲基化反应的效率， 同时还增加了中间产物的稳定性。 咖啡因与茶碱的熔点和在水中溶解度的比较:茶碱分子中7-位氮原子上的氢与2，6位上的羰基氧 易于形成分子间氢键缔合，整个分子又存在极性，因此茶碱为混合型晶体，熔点较高。 这显示了茶碱分子间的凝聚力和格子力都较高。 当与水接触时，溶质与溶剂间的缔合力没有达到或超过茶碱分子间的引力，因而水中溶解度较小。 咖啡因分子间缔合力消失，仅靠极性使其结合，故熔点较茶碱低，水与之接触时， 溶质与溶剂间的缔合力大于咖啡因分子间的引力，因溶解度增大。若将N7甲基换成丙基， 为7-丙基茶碱。C6,O被丙基掩蔽，使分子间结合力更为下降，熔点下降。当与水接触时， 水中溶解度上升。见 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 。 表? 熔点和溶解度比较 名称 熔点(?) 水中溶解度(mol/l) 茶碱 270-274 4.5 咖啡因 238 13.3 7-丙基茶碱 98-100 104.0 咖啡因与茶碱的酸碱性及成盐性的比较:黄嘌呤类生物碱的碱性极弱，9位咪唑氮的pKb均在14左右， 因此与强酸如盐酸、氢溴酸也不能形成稳定的盐。形成的盐在水中立即水解。 黄嘌呤的1，3，7位氮上的氢因受2，6,二羰基的影响，均能解离呈现酸性。 甲基取代的位置不同，数目不同，呈现的酸性也不同。咖啡因为三甲基取代，pKa为14，是近中性药物; 柯柯豆碱与茶碱为二甲基取代，柯柯豆碱的3位氮上氢可解离，呈现弱酸性;茶碱是一个弱酸性药物， 茶碱7位氮上的氢可解离，由于受2,6-二羰基的影响，7位氮上缺π电子最严重， 因此呈现的酸性比柯柯豆碱强。 茶碱可与NaOH成盐，但不稳定，吸收空气中二氧化碳析出游离的茶碱。 可与有机胺成盐，与乙二胺成的盐称为氨茶碱(aminophylline)，对平滑肌的舒张作用较强， 主要用于治疗支气管哮喘。有片剂，针剂，还有缓释制剂，此盐不太稳定，针剂如吸收二氧化碳析出茶碱， 如推注过快也会在血液pH下分解，局部游离出茶碱而析出结晶，有造成栓塞的危险。可与AgNO3生成银盐沉淀， 用于定性、定量。 咖啡因是近中性药物，不能通过成盐的方法来解决其水中溶解度小的问题。 可通过嘌呤环上1，3，7位的缺π性质，与富π的有机酸或其碱金属盐如苯甲酸钠、水杨 酸钠、 枸橼酸钠或桂皮酸钠等形成电子迁移复合物而增加其在水中的溶解度。 如苯甲酸钠咖啡因为咖啡因与苯甲酸钠(安息香酸钠)形成的电子迁移复合物又称安钠咖 (含无水咖啡因47,50%，苯甲酸钠50,53%，二者总量应为98,102%)。 水中溶解度增大为(1:1.2)，常制成注射剂。见表5-2。 表5-2? 酸碱性比较 名称 Ka Kb pKa 咖啡碱 1×10-14(25?) 0.7×10-14(19?) 14 柯柯豆碱 0.9×10-10(18?) 1.3×10-14(18?) 10 茶? 碱 1.69×10-14(25?) 1.9×10-14(25?) 8.8 咖啡因具酰脲结构，对碱不稳定。与碱共热水解开环生成咖啡亭(caffeidine)，但石灰水对咖啡因无影响。 咖啡因具有生物碱样反应，水溶液遇鞣酸试液，生成白色沉淀，此沉淀可溶于过量的鞣酸试液中。 其饱和水溶液遇碘试液不发生沉淀，再加稀盐酸时即发生红棕色沉淀，加入过量的氢氧化钠试液时， 沉淀又复溶解。 咖啡因与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，所得残渣遇氨即呈紫色四甲基紫脲酸铵(?)， 再加氢氧化钠试液数滴，则紫色消失。此反应称紫脲酸铵反应，为黄嘌呤类生物碱所共有的反应。 咖啡因在体内代谢产物为:1-甲基尿酸(?);7-甲基尿酸(?);1，3-二甲基尿酸(?); 7-甲基黄嘌呤(?);1，7-二甲基黄嘌呤(?)等。