【doc】肾小球损伤的免疫发病机理

【doc】肾小球损伤的免疫发病机理 肾小球损伤的免疫发病机理 肾小球损伤的免疫发病机理 南京医学院附属儿童医院蔡毅胡明昌综述陈荣华校 内容提要肾小球免疫损伤在原发性肾小球疾病中具有重要的致病作用,其机制涉 理到抗体,补体,中性粒细胞,单核细胞和T细胞各自所介导的肾小球损伤.在不同 的疾 病中,可能由不同的免疲成分在发挥作用,从而导致了肾小球丧病的多样性和复杂 性. 本文综述上述免疲成分导致肾小球损伤的可能机制. 随着免疫学的研究进展和对肾小球损伤的 动物模型的深入研究,对肾小球损伤的免疫发 病机理的认识有了很大提高,已不再简单地将 它归结于循环免疫复合物稻抗肾小球基底膜抗 体这两种类型,而涉及到抗体,补体,中性粒 细胞(PMN),单核细胞及T细胞各自所介 导的损伤(1lJ.本文将综述这方面的进展. 抗体直接介导的损伤 抗体可不依赖于补体和炎症细胞,直接引 起肾小球损伤,这种损伤机制在抗肾小球基底 膜(GBM)型肾炎,Heymann肾炎及离体灌 注肾脏中均巳得到充分证实,其病变特征是肾 小球通透性一过性显着增加,选择性蛋白尿} 除上皮细胞足突消失外,常投有其它炎症性病 变,仅个别严重者有新月体形成(2,3),而且 介导这种损伤的抗体仅限于某些抗GBM或上 皮细胞的抗原的IgG塑抗体. 作用机制一些实验研究提示,抗体直接 介导的肾小球损伤可能与下列因素有关;(r)影 响肾小球固定阴电荷.在体外,抗GBM抗体 与肾小球结合后能减少胶样铁的组织化学染 色}在体内,则致肾小球哆价阴离子丢失,削 弱肾小球电荷选择性滤过屏障.(2)干扰正 常滤过膜结构.推测抗体造成了GBM分子水 平上的断裂或干扰了上皮细胞前代谢,造成滤 过膜通透性异常(2,4].(3)导致血液动力 学异常.抗GBM抗体与肾小球结合后?直接 与血管结构相互作用而发挥它的血液动力学调 节作用}?刺激肾小球局部细胞释放炎症介质 和血管活性介质(.如抗GBM抗体可激活肾 内肾素一血管紧张素系统,引起局部血液动力学 的改变.这可能是肾小球内抗体的沉积改变了 与球旁细胞相邻近的正常生理结构(如GBM 形态,电荷性等),刺激肾素释放}另外,肾 小球内的细胞释放第二信使,可间接促使球旁 细胞释放肾素 补体直接介导的肾小球损伤 补体在肾小球损伤中具有重要作甩,其终 末廓分被激活后,形成C一.即膜攻击复合 物(MAC),它不依赖于炎症细胞,直接损 伤肾小球(3,4],在上皮下免疫复台物(IC) 诱导的肾炎模型中,这是引起蛋白尿的唯一机 制(6]如预先去除补体或只去除Ce,均可防 止蛋白尿的发生. 在多种人类肾小球疾病中可见MAC的沉 积,它表现为三种类型:(1)少量的MAC 沉积于系膜区,常无IC的沉积.这可见于微 小病变型肾病,遗抟性肾炎等,甚至于正常肾 脏.其究竟是系膜捕捉循环大分子物质所致, 或是反映了肾小球结构损伤所致的局部补体激 活还不清楚,大多推测是非病理性的.(2) 在肾小球病变部位仅有MAC沉积,无抗体, 如糖尿病的肾小球硬化区,淀粉样蛋白沉积区 等.这种沉积可能为非免疫性补体激活,是一 种继发现象.(3)MAC伴IC在肾小球沉 积,这常见于狼疮性肾炎,抗GBM肾炎,膜 一 28I一 增殖性肾炎,IgA肾炎等,这时MAC多伴有 抗体和c沿毛细血管壁及系膜区沉积.在这 类Ic介导的肾炎申,MAC很可箭具有致肾炎 作用,介导了肾小球损伤[7]. 作用机制MAC导致损伤的机制可能 是:(1)影响肾小球血液动力学而致蛋白滤过 增多.(2)由于MAC插入或积聚于GBM申, 导致包括GBM在内的肾小球细胞外基质的非 溶解性改变,影响正常功能.(3)造成肾小 球细胞的溶解性破环.MAC可插入到肾小球 内细胞眨的脂质双层中,形成跨度通道,造崩 细胞死亡上皮细胞的细胞毒性损伤或死亡, 缱其表面的涎蛋白丢失,与GBM分离,导致 滤过膜通透性增加,上皮下区的MAC沉积也 可损伤裂隙膜.但这种机制在介导肾小球损份 中不是主要的,因为有楔细胞对MAC具有相 当的耐受性,很少死亡7,8).(4)改变细 胞代谢,导致肾小球滤过功能异常.MAC可 插入到肾小球细胞艇中,其量常不足以溶解或 杀死细胞,却可激活磷脂酶,甲基转移酶和 其它代谢过程,使系膜细胞释放大量的舒血管 性前列腺素和细胞增殖性促进生长因子,上皮 细胞前0腺素合成增多,以及系膜细胞和内皮 细胞产生活性氧等炎症介质,损伤肾小球正 常结构j或通过干扰上皮细胞的正常功能,使 其生成异常的硫酸类肝素分子或其它GBM成 分,引起GBM结构改变,使肾小球屏障功铝 异常:9,Il:. 审性粒细胞导致的肾小球损伤 PMN与IC接触后可被澈活,故当肾小球 系膜区或内皮下有Ic沉积时,常有PMN聚 集.PMN聚集割肾小球可韶是(1)通过F 或Cs受体的免疫粘附作用,PMN被吸引到 病变的小球中}(2)当肾小球内发生炎症反 应时,释放出某些趋化物质,或由于血管内皮 细胞的损伤而表达了自细胞粘附分子,结果使 其在局部聚集[3,坳. PMN是重要的效应细胞,在无补体参予 的情况下,能产生严重的炎性肾小球病变和蛋 白尿,当用氨芥或抗PMN血清除去PMN后, 能抑制肾小球内PMN浸润和蛋白尿}着重新 补充PMN,则蛋白尿再现ct3,14]. 作用机制PMN可通过多种方式造廊肾 小球损伤:(1)蛋白溶解酶的消化作用. PMN的蛋白溶解酶(如胶原酶,中性蛋白翦) 能在俸外消化人柑兔的GBM.(2)活性氧 介导的损伤.PMN可产生活性氧,导致肾小 球结构卤化,内皮细胞肿胀,上皮细胞足突融 合,GBM降解及母小球多阴离子丢失【4,615] 若给予过氧化氢酶,以分解H:Oz,刚可防止或 减轻肾小球损伤.3ohas0n等发现PMN可释 放髓过氧化物酶,后者与肾小球毛细血管壁上 的阴电荷物质结合,随之与HOt反应,生成毒 性更大的活性物质(如狄氯酸,卤素和其它长效 氧化齐0),破坏胶原和胶原糖蛋白,损伤 GBM}同时,髓过氧化物酶和活性氧可抑制 抗蛋白酶的活性,HO.又使GBM易受蛋 白溶解酶的攻击,结果GBM被水解破 环U-2,13,l.(3)中和阴电荷,PMN可释 放阳离子蛋白,与GBM阴离子位点结台并使 之中性化,削弱肾小球蔼过膜的电荷选择性滤 过屏障[4,l3]. 单恢细胞介导的蟹小球损伤 在有细胞增殖的肾小球肾炎中,嚣发现单 核细胞数量增多,且发生千疾病的早期人粪 的净球蛋白血症性肾炎,弥漫增殖性肾炎,抗 GBM肾炎及狼疮性肾炎的系膜区,毛细血管 腔内均有明显的单核细胞浸润.动物实验提 示,一些肾炎时,肾小球细胞增殖和损伤与肾 小球内单核纽咆的馒润有关,应甩垒身蒇射线 照魅可防止48至g6小时内产生的肾小球内细胞浸润和蛋白尿}预先陈去特异性单核细胞或应 用抗单核细胞血清亦可阻止或减轻蛋自尿的发 生.这些研究都证实了单核细胞是某些餐炎的 主要效应细胞[3]. 作用机制单核细胞在肾小球申的作用还 不太清楚.Coggins认为,单褂细胞参与了肾 小球肾炎发病机理申的两个环节:(1)使辅 助T细胞兴奋,抑制T细胞活性减弱,结果抗体 生成明显增多}(2)摄取降解Ic,处理降解 后的碎屑.单核细胞之所以在肾小球内祝聚, 可荫是由于(1)免疫粘附作用,即通过其表 面的Fc受体与肾小球内沉积的IC结合,(2) 与致敏T缅胞相互反应的结合(3)其它机 制:如血小板产的阳离子蛋白沉积于肾小球 后具有化学趋化性,吸引单核细胞(3,4,J.7,18J. 单核细胞在肾,j,球积聚后,通过下列方式引起 了肾小球损伤:(1)释放多种蛋白酶和胶原 酶,消化GBM}(2)产生活性氧,直接损 伤肾小球毛细血管,使阴电荷丢失,电荷选择 性屏障功能减弱;(3)抗体,补体及T细胞 等可使单核细胞产生象前凝血因子样的组织因 子,激活外凝血系统,参与肾小球内纤维蛋白 沉积,毛细血管外纤维蛋白聚合新月体形成. (4)单核细胞还可分泌白细胞介素一1,刺 激肾小球系膜细胞增殖,促使其分泌前列腺素 及?型胶原,并使其释放一种具有中性蛋白酶 活性的酶,降解正常GBM成分(19~213. 淋巴细胞介导的肾小球损伤 人们对T细胞倒否介导肾小球损伤进行了 长期的研究.应用外源性蛋白或肾小球本身成 分(如GBM)作为抗原诱导出了T细胞介导 肾小球损伤的动物模型,其病变特征是单核细 胞浸润,系膜细胞增殖,甚至有局灶性坏死, 在早期病变的肾小球中还可见到少量的T淋巴 细胞(3,"J.73.如按次将致肾炎剂量的兔1gG (作为抗GBM抗体)种植到大鼠GBM上,再 输入经兔IgG特异性致敏了的同基因供鼠的淋 巴细胞或富含T细胞群落,则使其产生肾小球 内皮细胞增生和单核细胞浸润,部分在早期还 发生蛋白尿[3,.最近,Bolton等将新生 鸡去除法氏囊后给予GBM免疫,在这种只保 留了细胞免疫功能的鸡诱导出增殖性肾小球肾 炎,同样,用从病肾提取的GBM致敏的T细 胞能转移这种损伤.在依赖单核细胞的肾炎模 望!J中,肾小球内T细胞的出现先于单核细咆浸 润,如用环胞素处理,选择性地去除T辅助细 胞,则可使肾,j,球损伤减轻(?.这些实验研 究都说明T细胞介导的机制可以不依赖于抗体 的参与而导致肾小球损伤. 到目前为止,还无直接证据说咀细胞免疫 导致了人类肾小球损伤.间接资料提示:迟发 性变态反应在某些人类肾小球肾炎中具有一定 的致病作用,特别是抗GBM肾炎(17,城l.在 体外,这些病人的淋巴细胞可与GBM发生反 应,故推测在某些无免疫球蛋白和补体沉积的 肾炎中,是T细胞介导的免疫反应导致了肾小 球损伤.Stacbura等发现:在特发性新月体 性肾炎,膜增殖性肾炎及膜性肾病申,肾小球 内T细胞轻至中度增多.Nagato等 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 特发 性肾病综合征(微小病变或膜增殖性肾炎)病 人肾,j,球中存在少量的T.和0KMI细胞, 可能有致蛋白尿作用.此外,在微小病变的发 病中可能涉及到细胞免疫反应,病人的淋巴细 胞培养上清液可致肾小球固定阴电荷减少,并 伴上皮细胞足突改变,推测是淋巴因子作用的 结果. 作用机制组织中T细胞介导的反应主要 有二种形式:(1)迟发性变态反应,其组织 学改变的特征是微血管损伤,也可表现为内芽 肿,浸润的细胞主要是单核细胞和T细胞,组 织损伤由浸润的细胞释放蛋白溶解酶,炎症 介质或淋巴因子所致,(2)细胞毒性T细 胞的直接损伤作用.这些机制可单独,协同 或与抗体介导的机制一起导致肾小球损 伤U-73., 总之,肾小球损伤是一个复杂的过程,其 发病机理尚未完全明.了,可自是一综合作用的 结果,不同的疾病涉及到不同的损伤机制,疾病 的不同阶段可能有不同的免疫成分发挥作用, 因而构成了肾小球疾病的多样性和复杂性.无 疑,这一领域的研究,为探索肾小球疾病的有 效治疗 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ,提供了理论基础. 参考文献 1. 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AmJPathol1987I 129(3):848,851. 肾病综合征的血液流变学变化 中国医科太学附属第二三医院儿科刘正娟综进史廷昔校 内窖提要血栓开j成或血管拴基是肾病综合征的一种常见并发疽.本文从血液流 变 学的角度,论述肾病综合征时高粘血疽的彤成机理,检测方法厦治疗手段.降低肾 病综 合征的高粘血藏,对于减少血栓井发蓝具有重要意义. i840年Rayer首先报道了肾静脉血栓与 肾病综合征(NS)弼时存在,随后有人提出 前者是后者的病因.目前巳经清楚,血栓形成 或血管栓塞是NS的一种常见并发症[1,2), 严重者可危及生命.NS时的血栓形成与凝血 因子紊乱所致的高凝状态有关(3,4),近年 来,随着血液流变学在临床上的广泛应用,发 现血液粘度增高可导致血栓形成[5).本文仅 就NS时血液流变学的变化作一综述. 血液流变学的基本摄念爱检测方法[5) 血液流变学是研究血液的流动性,凝固 性,变形性和粘滞性的科学.液体的流动性是 用粘度来表示的,它来自液体流动时相邻流层 之问的内摩擦力.要使液体流动,必须对液体 —— 284—— 施加一个可引起液体内部产生层流的力,这种 力称为切应力.切变率即切变速度,是指使液体 产生形变的速度.血液粘度是指血液的表现粘 度,它以切应力对切变率的比值来表示,即血 液粘度=. 物理学上将液体分为二种,即粘度不依切 变率变化而改变的液体称为牛顿液体,如水, 血清,血浆等;粘度随切变率减小而增加的液 体为非牛顿液体,如血液等. 测量血液粘度的仪器分为两大类.一类是 毛细管粘度计,另一类是旋转式粘度计.毛 细管粘度训不能提供均匀的切变率,适用于粘 度不受切变宰影响的牛?匝液体如血浆粘度的测 定.旋转式粘度计能够提供均匀的切变力场,