[doc] 盐酸洛美沙星阴道泡腾片的制备及局部用药毒性试验

[doc] 盐酸洛美沙星阴道泡腾片的制备及局部用药毒性试验 盐酸洛美沙星阴道泡腾片的制备及局部用 药毒性试验 2004年第l3卷第l2期药物研究 盐酸洛美沙星阴道泡腾片的制备及局部用药毒性试验 吕光,陈睿妍,沈佐莲 (1.广东省深圳市南油医院,广东深圳518054;2.深圳市制药厂,广东深圳518029; 3.广东省深圳市蛇口联合医院,广东深圳518067) 中图分类号:R944.23;R965;R978.19文献标识码:A文章编号:1006—4931(2004)12—0029—02 摘要目的:研制适用阴道给药的盐酸洛美沙星泡腾片并观察其局部用药的毒性.方法:根据《中国药典》要求设计处方并制备,经大鼠阴 道给药的一般毒性试验和局部刺激性试验,观察大鼠体重,动脉收缩压,心率,呼吸频率及阴道有无充血,红肿等现象.结果:在高达临床使 用剂量的50倍时,未见动物发生毒性反应.结论:盐酸洛美沙星阴道泡腾片组方合理,未见对动物阴道的不良反应及一般毒性反应. 关键词盐酸洛美沙星;泡腾片;制备;毒性试验 盐酸洛美沙星是第3代氟喹诺酮类抗生素,临床上用于治疗 呼吸道,泌尿生殖道等感染….其对妇科感染,尿道感染等有良好疗 效,但口服单剂量200mg时,在妇女性组织(外阴,阴道,子宫及卵 巢)的浓度甚微,只有2.39,4.01~g/gl.笔者研制了泡腾片,经 阴道直接给药可提高局部组织药物浓度,从而增强疗效;并以动物 试验观察阴道局部用药时本品的刺激性及其他毒性反应,为安全 用药提供参考依据,现报道如下. 1样品制备 1.1仪器与试药 单冲压片机(上海天祥制药机械厂).盐酸洛美沙星(江苏常州 第二制药厂,批号:010903);碳酸氢钠(天津海光化学制药厂);酒 石酸与酒石酸氢钾(广东汕头化学制药厂);淀粉(华北制药厂). 1.2处方 盐酸洛美沙星200g(100g内含洛美沙星90.6g),碳酸氢钠 108g,酒石酸54g,酒石酸氯钾180g,淀粉60g,共制l000片. 13制备 将盐酸洛美沙星,碳酸氢钠,淀粉按处方量称定,过80目或 ll0目筛,混匀,用淀粉浆制软材,用20目筛制粒,于60?左右烘 干,得A颗粒;另将酒石酸,酒石酸氢钾称定,过80目筛,混匀,用 淀粉浆制粒(方法同A颗粒),得B颗粒.将A,B颗粒混匀,过l4 目3次筛,抽测含量,确定片重,用单冲压片机压成l000片,批号 为02012.所得样品为微黄白色隐斑片剂,遇水溶解发泡,发泡量在 12mL以上(以2000年版《中国药典》附录发泡量方法测定,结果符 合要求);药液呈酸性,pH=3.9,4,0,符合《中国药典》中阴道用药 应呈酸性的要求. 2阴道局部用药动物毒性试验 2.1一般毒性试验 2.1.1受试动物,药物与仪器 受试动物:成年健康sD大鼠50只,雌性,体重(190?20)g,由 广东省医用试验动物场提供,动物合格证号为0202l. 受试药物:盐酸洛美沙星阴道泡腾片(研制批号:02012),赋形 剂(即无主药的辅料).试验时以4%羧甲基纤维素钠配制成3组不 同浓度的乳膏状制剂(pH分别为3.9,4.0,4.0),以保证经阴道 给药后药物在阴道内保留4h以上.3组分别为26%的高浓度组 (高剂量组,相当于临床使用剂量的50倍乳膏,pH=3.9),21%的 中浓度组(中剂量组,相当于临床使用剂量的40倍乳膏,pH=4.0), 17%的低浓度组(低剂量组,相当于临床使用剂量的32倍乳膏, pH=4.0),各剂量组间距为l:0.8. 仪器:HX一?型小动物无损伤血压测定仪(湖南医科大学生理 教研室研制);LMS一2B二导生理 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 仪(成都仪器厂). llll,l,llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll,lllll,l,l,,,,ll,l 见.妥洛特罗贴剂对呼吸困难,慢性咳嗽,喘息,痰液的排出等指标 的中度以上改善率为40%,60%,轻度以上改善率为70%,90%, 还能改善晨起PEF.比较各种B一受体激动剂所附说明书发现,中 度以上改善率(或有效率)妥洛特罗贴剂高于其他B一受体激动剂 口服剂.妥洛特罗贴剂对COPD的改善率达到了44.6%,而盐酸妥 洛特罗片剂对COPD的改善率只有30.1%. 3展望 透皮给药系统的出现,成为妥洛特罗剂型发展的一次飞跃,与 口服给药方式比较,显示出了更高优越性.但透皮贴剂也存在不足 之处.首先,挥发溶剂时不可避免地导致活性成分的损失.如Hoffmann 等1在研制妥布特罗贴剂的过程中用5种不同温度(室温,10min; 60?,20min;80?,10min;80?,20min;80?,30min)进行干 燥,每个阶段都通过高效液相色谱法 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 其药物含量,结果含量从 0.34mg/cmz不断减少,直到0.0lmg/cm2o其次,贴剂的生产也带 来了工厂的安全性问题及环境污染问题.因此,对妥洛特罗透皮给 药系统还需进一步探讨和研究. 参考文献: f1】季兰芳,罗巧莲.妥洛特罗治疗肺心病[J】.中国全科医学,2004, 7(3):196—197. 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(收稿日期:2004—07—05;修回日期:2004—09—06) ? 29? 药物研究 2.1.2试验方法, 分组:将大鼠随机均衡分为5组,每组10只,分别为盐酸洛美 沙星高,中,低浓度组,赋形剂组和空白对照组.各组给药剂量均为 0.3mL/100g体重. 步骤:用1mL结核菌素注射器吸取相应量的药膏,轻轻挤入 大鼠阴道内,使其与阴道黏膜保持接触4h以上,于给药前,给药后 4h及给药后7d观察动物全身状况及活动情况,并测量和记录体 重,动脉收缩压,心率和呼吸频率.以HX一1I型小动物无损伤血压 测定仪,采用尾动脉间接测压法测量收缩压I,并将心率,血压记录 于LMS一?型二导生理记录仪中. 2004年第l3卷第l2期 统计学处理:将各组大鼠给药后体重,动脉收缩压,心率,呼吸 频率等参数分别与对照组作同一时刻的组间对照t检验,并与给 药前数据作自身对照t检验…. 2.1.3结果 各组大鼠给药前后的体重,收缩压,心率及呼吸频率检测结 果见表1.各给药组动物在给药后4h和给药后7d一般情况均良 好,活动正常,体重增加,动脉收缩压,心率及呼吸频率无明显变 化,t检验结果显示无显着性差异(P>0.05);与空白对照组比 较,各给药组上述参数均无显着差异(P>0.05);各组动物均无 死亡. 表1各组大鼠给药前后观察指标比较(?SD,n=10) 注:与给药前比较,一P<0.01,P<0.05. 22局部刺激性试验 2.2.1受试动物与药物 受试动物:成年健康SD大鼠60只,雌性,体重(190?20)g,由 广东省医用实验动物场提供,合格证号为02021. 受试药物:盐酸洛美沙星阴道泡腾片(研制批号:02012).试验 时用4%羧甲基纤维素钠配制成3组不同浓度的乳膏状制剂,以保 证阴道给药后药物在阴道内保留4h以上.3组分别为5.3%的高 浓度组(高剂量组,相当于临床使用剂量的10倍),1.7%的中浓度 组(中剂量组,相当于临床使用剂量的3倍),0.52%的低浓度组 (低剂量组,相当于临床使用剂量).… 2.2.2试验方法I5 分组:将大鼠随机均衡分为5组,每组12只,分别为盐酸洛美 沙星高,中,低剂量组,赋形剂组和空白对照组.各组给药剂量均为 0.2mL/100g体重. 步骤:用1mL结核菌素注射器吸取相应剂量的药膏,轻轻挤 入大鼠阴道内,使其与阴道黏膜保持接触4h以上.24h后采用颈 椎脱臼法处死半数大鼠,剪开阴道,观察有无充血,红肿等现象;留 下半数动物继续给药,1次/d,方法及剂量同上,连续给药7d.于 末次给药后次日处死大鼠,作上述同样的检查,并将阴道组织剪 下,作病理切片检查. 2.2.3结果 肉眼观察:无论是单次给药,还是连续给药,各组大鼠阴道组 织均未见充血,红肿等刺激症状. 病理检查:各组病理标本阴道壁上皮均未见病理性改变;空白 对照组,赋形剂组与高,中,低剂量组比较,无异常差别,但各组均 有个别标本在黏膜下层偶见中性粒细胞或嗜酸性粒细胞,未发现 其他异常现象. 3讨论 本品组方物料中,除盐酸洛美沙星主药外,其他均为常用的药用 辅料.发泡剂碱性物料为碳酸氢钠,用量为108g,按理论计算,可产 生二氧化碳气体约28.63L(1000片),每片可产气28.63mL,但实 测平均每片产气12mL以上,说明有半数以上气体因不成泡而逃溢. 108g碳酸氢钠(分子量为84.01)碱价为1.286mol,酒石酸54g ? 30 (分子量为150.09)酸价为0.359tool,180g酒石酸氢钾(分子量为 188.17)酸价为0.957tool,故总酸价为0.359tool+0.957mol= 1.316tool.由于所用物料酸价大于碱价(即1.316tool一1.286mol= 0.03mo1),可保证产气反应完全,故反应后药液呈酸性(pH值为 3.9,4.0),符合阴道用药的要求. 因酸碱反应产生的CO气体已挥发,留下的酒石酸钾钠是可 供食用的物质,故对阴道既无局部刺激性亦无毒性反应. 妇女阴道液正常时呈微酸性(一般pH值为4.0—4.5),可防 止病菌侵入或感染,一旦病菌侵入或感染,由于病菌的繁殖,阴道 液pH值往往升至中性(或接近中性).笔者制备的泡腾片,塞人阴 道吸水发泡后,洛美沙星在阴道内迅速分散,直至子宫颈:co2气体 挥发后留下的药液pH值为3.9—4.0(正常用药剂量小,药液pH 值为4.2,4.5),也有防止病菌侵入,感染的作用. 赵彩云等…以El服洛美沙星胶囊(200mg,2次/d,或400nag, 1次/d,共服7—14d)治疗泌尿道细菌感染,有效率为100%.副岛 林造以口服洛美沙星治疗各系统感染2979例,有效率为90%一 100%,但口服用药时妇女性组织(外阴,阴道,子宫,卵巢,输卵管) 的药物浓度只有2.39—4.叭g/g.本品以同一剂量(200nag)阴 道直接给药,因药物直接分散到病菌感染部位,故局部药物浓度 高,疗效更明显. 参考文献: [1]耿宝琴.氟喹诺酮类药物的进展及临床 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 [J].国外医药-合成药, 生化药,制剂分册,1995,16(1):24—29. 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