【doc】抗血小板凝集新药Sibrafiban

【doc】抗血小板凝集新药Sibrafiban 抗血小板凝集新药Sibrafiban 抗血小板凝集新药sibr且fi 国外新药 抗血小板凝集新药$tbr~an 中国分类号:R973.2文献标诅码:D 近几年来,血纤蛋白原gplb/?a受体拮抗剂 的开发日益为制药公司所重视,如RocheAG和 Genen~eh公司共同开发的sibrafit?即为其中之 一 ,目前该药已进入l期临床. sjbrafjban的化学结构如图所示,化学名称为2一 [1一[N一(4一氢氧脒基苯甲酰)一L-丙氨酰基]哐啶一4一 氧]乙酸乙醇,分子式CzoHzeN?0s. o NH2 Sibrafiban(Ro一48—3657)是非肽类糖蛋白(gp)1 b/?a受体拮抗剂Ro一44—3888的前体药物. sibrafiban本身活性不高,其对血纤蛋白原与gp1b/ ?a受体结合的半数抑制浓度(Icso)为10岬ol/L; 对富含血小板的人血浆中ADP诱导的血小板聚集 作用的Icso更大于1O0~mol/L.但其代谢产物Ro一 44-3888对血纤蛋白原与gp1b/la受体结合的 Icso为1.9nm~/L,对富含血小板的人血浆中ADP 诱导的血小板聚集的Ic为38nmol/L.由于R44— 3888的口服吸收极差,在鼠血浆与富含血小板人血 浆的混合杂交生物测定中,给鼠服用Sibrafi~n的 Ic5D为(0.25士0.04)rag/kg,比口服R44—3888 (ID6o=(5.2士1.5)mg/kg)活性强约20倍 因此可先口服sjbrafibal1,再利用体内代谢生成 活性产物Ro_44—3888发挥药效.给8只猕猴口服 sibrafjb&n,连续8天,剂量为每日0.25或0.5rag/ kg.血浆峰浓度与剂量成正比,稳定期出现在第二次 给药后.血小板凝聚抑制作甩和出血时间(在上臂测 定)的延长呈浓度相关性,但是出血时间效应曲线位 于血小板聚集抑制曲线的右侧.当R0—44—3888血浆 浓度超过190nm0】/L,血小板聚集抑制程度达9O 时,出血时问的延长达25分钟以上.在对抗ADP诱 导的血小板聚集作用上,该药的体外ICso(82nm0】/ L)与体内IC5口(58nmol/L)相差不多. 给老鼠,狗和猕猴口服SJbrafib~后,其活性代 谢物Ro一44—3888分别为总量的(26土5),(25土 6)和(33土6)}半衰期分别为(4.1土1.7),(11.4 土1.1),(5.1土1.4)h.在三种动物体内,还能测出 另一代谢物,即水解产生的酰胺西门酸(Ro_48- 3656),此种代谢物的半衰期比R44—3888短,在鼠 和狗体内分别为(O.35土0.025)h和(0.96土0.07) h.且R48—3656几乎没有活性. 猕猴静脉注射Ro_44—3888(1ing/kg)后,血浆清 除率,稳态体积分布和半衰期分别为每分钟(4.4土 1.8)ml/kg,(O.8土0.4)L/kg和(2.5土0.8)h.口服 ling/kgsIbrbaI1后,血浆中R44—3888的峰浓度 为152土51mg/ml,出现时间为药后(4.2土2.2)h. 束观察到sib删bal1对血压,心率和血小板数目产生 影响. 在给beagIe狗服用sjbrafiban(20mg/kg)的同时 口服阿司匹林,静注肝紊或静注重组组织型纤溶酶 原激活物(n_PA),这些药物对sibrafibal1的药代特 性无明显影响,同时tt—PA的血浆浓度也不受影响. 当实验犬同时服用Sibrafil~.n加肝紊及阿司匹林,或 者sjbr丑fjb&n加肝紊和rPA时,产生的抗血小板聚 集作用与单独服用sjbrafjban相似.同样,sibrafib&n 加肝素及阿司匹林与单用sibfafib&n均能使出血时 间延长4,5倍.在一项被称为TIMI12(心肌梗塞溶 栓12,埘nb0聊凼InMd蚍Infarcfj0n12)的双 盲,剂量变化的1期临床试验中,评估了蚰b&n 在329名急性冠状综合征(持续1,7天的不稳定绞 痛,非Q渡心肌梗塞及Q渡心肌梗塞)患者中的药 代动力学,药效学,安全性及耐受程度.在该项实验 的药物代谢动力学/药物动力学研究中,106名患者 随机分别服用不同剂量的蚯b&n,剂量分为5, 15mg(每日1次)和3,10nag(每日2次),共有7个 剂量组,均连续用药28天.结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明:血浆中R 44—3888的峰值出现在服用sibmfjb&n后6小时, R44—3888的半衰期为11小时.若每日服药2次, 第28天时RO-44—3888的波谷/波峰浓度平均比值 为45;此时,RO-44-3888平均峰浓度比用药第1 天高出66,血浆浓度与血小板抑制之间有很好的 相关性.在第28天,药物对ADP-诱导的血小板聚集 抑制作用达到了47,97%.每日2次给药对血小 . 310药学进展2001年第25卷第5期 板的抑制作用更加稳定,第28天的平均抑制水平为 36,86;而在每日1次给药时,对血小板的抑制 作用在24小时内即恢复到原始水平.在本次实验 中,有4个剂量组达到了预期的血小板抑制水平,即 在给药天数达总疗程的75时,药效即可达到抑制 ADP诱导血小板聚集作用的5O的水平.因此,可 用此剂量来 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 药物的安全性. 在TIMI12实验的安全性研究中,Z23名患者 随机服用Sibrafiban四种不同的剂量(5,15mg,每 日1次或2次)或者服用阿司匹林,连续28天.在 服用Sibrafiban的患者中,有I.5出现大出血,而 服用阿司匹林患者出现大出血的比例为19.在 Sibrafiban各剂量组中均有轻微的出血现象,出血部 位通常位于黏膜皮肤,而阿司匹林组未见这一情况. 轻微出血情况与每日服用总剂量,每日用药次数, 用药者的肾功能状况和是否有不稳定性心绞痛有 关.当用药剂量达到能抑制血小板70,8O的作 用时,6,10患者发生临床上典型的大出血症 状.其中一名患者发展为严重的血小板减少症状 (6000血小板/u1),需要停止用药.该药对心脏的副 作用率低. (蒋爱芹,郑衍) 抗癌新药9-Nitrocamptothecin 中固分类号:R979.1文献标识码:D 由美国Stehlin癌症研究基金会研制,SuperGen 和Abbott公司获得转让许可的抗癌新药喜树碱的 9稍基取代物——9一Nitrocamptothecin(商品名为 Camptogen,曾用代号9-NC)已完成了研发阶段的? 期临床实验.大量的体内,外实验表明,作为选择性 的DNA拓扑酶(TopI)抑制剂,该药对癌细胞的杀 伤作用明显,具有临床应用意义.该药的化学结构见 图. C23O6H'c ,o 作用机制研究表明:9-NC具有的诱导程序性细 胞死亡,细胞发育阻滞或诱导细胞分化等多种功效, 依赖于细胞的"恶化"时期和(或)细胞的类型.现在 还没有证据表明9一NC和其他有活性的喜树碱 (CPT)同系物是通过特殊的细胞受体以发挥作用. 但已证实,对所有CPT同系物来说,共价结合的可 裂解的拓扑酶I-DNA复合物(TopIDNA)是其主 要作用靶点.CPT同系物对在DNA复制过程中的 TopI—DNA有稳定作用,形成稳定的TopI—DNA— CPT复合物,使其不再能够裂解,从而引起程序性细 胞凋亡.但是,包括9-NC在内的这些化台物尽管结 构相似,抗癌活性,药理学,药动学和代谢特性却不 同,而且其毒副作用也不同.例如,临床中喜树碱主 要的毒性反应是引起腹泻.而9-NC主要是骨髓抑 制.对于不同CPT同系物来说,合理的用药时间,给 药方式,药物剂型是其临床应用的关键.如9-NC在 单独使用并采用口服给药时,治疗的时间安排为连 续5天用药后停药2天,起始剂量为1.5mg/(m?d). 动物试验结果表明,肌肉注射低剂量的9NC 脂质体025,05,0.75和1.0mg/kg四种剂量,每 周2次,持续8周.能明显抑制植入裸鼠皮下的乳腺 癌细胞的生长.并且药效呈一定的剂量依赖性.在 上述四种不同剂量下,癌细胞数目剂量分别减少了 75,78,78和98.在0.75和10mg/kg的两 个剂量组,本品具有部分或完全疗效.给药组裸鼠的 平均存活时间分别延长了28,36,48和77天以上, 而对照组的荷瘤鼠在5周内全部死亡.该药在给药 96小时后可在肿瘤组织中测到 9-NC在体内,外都具有增强放疗效果的作用. 在用射线照射人肺癌细胞H460的同时使用9-NC. 可增强射线对H460细胞的杀伤效果.在9-NC的使 用剂量为5,10和15nmol/L时,射线对H460细胞 的杀伤效果分别比原来提高了1.22,154和2.00 倍.在使用剂量为10nmol/L时,还能抑制肿瘤细胞 亚致死损伤的恢复.给体侧皮下种植H460细胞的 裸鼠持续5天口服9-NC,然后对其进行分次放疗照 射.结果显示,9-NC可增强该放疗效果. 在临床药动学实验中,考察了间歇使用9一NC (每日2mg/(m?d),每周5天,每隔28天连续给 药2周)时,9-NC在血浆及尿液中的分布状况.该药 大部分以原药的形式存在于血浆和尿液中,并有蓄 积.给药后第一天,9-NC内酯的平均AUC值分别为 (194士108.4)ng/(m1.h).给药后第2周的第4天,