【doc】卵母细胞减数分裂和受精过程中MPF和MAPK的作用和相互调节
卵母细胞减数分裂和受精过程中MPF和
MAPK的作用和相互调节
自.箍科季遗屋第14卷第3期2004年3月
卵母细胞减数分裂和受精过程中MPF和MAPK
的作用和相互调节*
霍立军范衡宇陈大元孙青原”
中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室,北京100080
摘要在卵母细胞减数分裂成熟和受精过程中,MAPK级联信号途径和MPF起着关键性的作
用.这两种蛋白激酶信号途径以及它们之间协调的相互作用影响着整个动物界卵母细胞减数分裂
成熟和受精过程,包括促进生发泡破裂,抑制减数分裂过程中的DNA复制,调节染色体的分离,
维持MII期阻滞,诱发第二次减数分裂恢复等.文中对卵母细胞减数分裂和受精过程中MPF和
MAPK的作用和相互调节进行了综述.
关键词卵母细胞减数分裂受精丝裂原活化蛋白激酶成熟促进因子
卵母细胞减数分裂成熟和受精过程受多种蛋白
激酶的精密调节.在大多数动物种类中,完全生长
的生发泡期(GV)或生发泡破裂(GVBD)前的卵母细
胞中储存着大量的前成熟促进因子(pre.MPF)或其
成分细胞周期蛋白B和p34,此外还有丝裂原活
化的蛋白激酶(MAPK)级联信号成分.这些储存的
蛋白激酶的变化,尤其是它们翻译后修饰对卵母细
胞减数分裂成熟和受精过程的有序进行起着关键性
的作用l1].两者的激活和/或失活导致了减数分
裂的进入,阻滞和退出,包括促进卵母细胞
GVBD,抑制两次减数分裂过程中的DNA复制,调
节染色体的分离,维持MII阻滞,诱发第二次减数
分裂恢复等.在这些过程中,以MAPK和MPF为
核心,多种蛋白激酶作为它们的上游调节因子和下
游作用底物,构成了一个功能多样,反应灵敏的信
号转导网络.以下结合我们的工作,主要针对卵母
细胞减数分裂成熟和受精过程中MPF和MAPK信
号途径的作用和相互调节做一评价和展望.
1MPF和MAPK信号级联系统简介
1.1MPF
MPF是真核细胞有丝分裂和减数分裂G2/M期
转换的关键调节因子,是由催化亚基p34和调节
亚基细胞周期蛋白B组成的异二聚体.p34是相
对分子质量为3.4X10的丝/苏氨酸蛋白激酶,细
胞周期蛋白B则在细胞周期进程中被周期性地合成
和降解.在卵子发生过程中,根据种属不同,卵母
细胞积累p34和/或细胞周期蛋白B,或前
MPF[.
MPF活性受Mytl激酶/Weel激酶与
cdc25磷酸酶的平衡调节.MPF的激活分两个步骤.
首先p34cd也和细胞周期蛋白B形成复合物,随着这
种结合,p34同时发生两种磷酸化:Thrl4和
Tyrl5残基被激酶Weel或Mytl磷酸化抑制MPF
活性,而Thrl61的磷酸化则是MPF活性所必需
的.最后,前MPF由磷酸酶Cdc25C将TIlr14和
Tyrl5残基去磷酸化而活化成MPF.爪蟾卵母细胞
中MPF活性在GVBD期达到最高并维持活性至中
2003.08—29收稿,2003.10—24收修改稿
*国家重点基础研究发展规划(G1999055902),中国科学院知识创新
工程(KsCx.IOZ.07,KSCX—SW一303)和国家杰出青年科学基金(批准
号:30225010)资助项目
**联系人,E-mail:suflqyl@yahoo.oom
自.美科荸遗展第14卷第3期2004年3月257
期I,后期I开始后逐渐降低,第二次减数分裂中
期又重新恢复活性【4J,而在小鼠,牛和猪中则从
GV期开始逐渐升高,到中期I达到第一次峰值,
随后迅速降低,末期I后又重新被激活,到MII期
又达到第二个峰值,并在此维持数小时【7.8J.由此
可见MPF活性与减数分裂细胞周期密切相关.
1.2Mos.MAPKK.MAPK.p9O咄级联信号途径
在卵母细胞中,Mos—MAPKK—MAPK.p90级
联信号系统主要由Mos,MAPK激酶(MAPKK),
MAPK,p90组成,由前者顺次将后者磷酸化而激
活.Mos是莫洛尼氏鼠类肉瘤病毒癌基因的同源基
因,编码一个39ku的丝/苏氨酸蛋白激酶.Mos是
脊椎动物生殖细胞中MAPKK的惟一激活分子,而
MAPKK是丝/苏/酪氨酸蛋白激酶,催化MAPK的
Thr和Tyr残基磷酸化而使MAPK活化l9J.MAP—
KK具有MAPK结合位点和核输出信号序列,因此
MAPKK既是MAPK的直接激活物,又是其胞质锚
定蛋白.胞外信号激活MAPKK后引起MAPK—
MAPKK复合物解聚,释放后的MAPK向核内迁
移.目前在真核细胞中已发现至少20个MAPK成
员.其中MAPK一1(p44ERK)和MAPK一2(p42E)是
调节卵母细胞减数分裂过程的关键分子【3J.
MAPK的底物都具有P/L-x-T/P磷酸化位
点.几种底物本身就是丝/苏氨酸蛋白激酶,这些
激酶具有不同于MAPK的催化活性.在细胞外体系
中,MAPK活化的蛋白激酶1(MAPKAPK1)可使
40S核糖体亚单位S6蛋白磷酸化,因此又被称为核
糖体S6蛋白激酶(RsK)【1.RSK被磷酸化后可以
促进对细胞生长很重要的某些mRNA的翻译,从而
促进细胞生长和增殖.RSK包括(8.5,9.0)×10
的s6激酶(p90础)和(7.0,8.5)×10的s6激酶
(p70~k)两个成员.p90~k是MAPK1/2的生理靶分
子,当胞外信号激活MAPK信号通路后,MAPK
与p90~k的核定位信号序列结合后被p90~k带入核内
进而调节核内靶分子【1?.在爪蟾中p90可以磷酸
化p34cd的抑制性蛋白激酶Mytl[挖],从而降低了
Myt|的活性,促进了MPF的活化.在猪GV期卵
母细胞中MAPK和p90~k以无活性形式存在,
GVBD前后被磷酸化激活,在MI期活性最高,直
到受精后的原核形成前其活性才迅速降低,并在有
丝分裂中不再活化[,4]
2MPF和MAPK在卵母细胞GVBD过程中
的相互调节
2.1卵母细胞GVBD过程中MAPK对MPF活化
的调节
MPF的激活对卵母细胞GVBD是必需的.在
海星或小鼠中,MAPK活化对MPF的初始激活不
是必需的,MAPK仅仅在GVBD后才被激活.而在
爪蟾卵母细胞中,如果MAPK的活性受到抑制,则
卵母细胞不能克服G2期阻滞,或者GVBD延迟.
而MAPK正是在GVBD前被激活,MAPK可能是
通过抑制Mytl而促进MPF的活化,从而刺激卵母
细胞的GVBD[挖].此外,爪蟾卵母细胞中细胞周期
蛋白B1某丝氨酸位点的磷酸化对其生物学活性是
必需的,此位点的磷酸化能使细胞周期蛋白B1向
细胞核聚集,而MAPK能直接或间接使细胞周期蛋
白B1磷酸化.因此,MAPK在GVBD阶段也可能
是通过磷酸化细胞周期蛋白B1使其向卵母细胞核
内转移,从而调节MPF活性.总之,爪蟾卵母细
胞可能通过MAPK来灭活MPF抑制激酶,调节细
胞周期蛋白B1核聚集,从而使MPF完全活化,最
终促进G2/M转化.但在猪卵母细胞GVBD过程
中,MAPK对MPF激活的调节作用还有争议[,】.
2.2卵母细胞GVBD过程中MPF对MAPK活化
的调节
MAPK和MPF之间的调节是相互的,如果GV
期卵母细胞MPF活性被抑制,则MAPK也失活.
MAPK活性只有在MPF被激活后才能被完全活化.
在Mos基因敲除的小鼠中,虽然MPF能够被激活,
但MAPK不能被激活,这也暗示MPF可能通过
Mos促进MAPK活化l16].在非洲爪蟾和大鼠中,
活化后的MPF可以直接或间接地通过激活MAPK
的上游激活分子Mos而使MAPK活化,而抑制
MPF可以剂量依赖性抑制MAPK的磷酸化激
活[17-19】.在爪蟾卵母细胞中,蛋白质合成对
MAPK激活是绝对必需的.抑制了Mos翻译也能抑
制MAPK的激活,但MPF还能够在检测不到Mos
的情况下激活MAPK,而灭活MPF后至少可以使
自受科荸遗展第14卷第3期2004年3月
大部分的MAPK失活.因此MPF还有可能通过不
依赖于Mos的方式激活MAPK.在卵母细胞减数分
裂中,Mos可能是MPF激活MAPK的中介分子之
一
,MAPK的活化可能受多种机制调节.最近的研
究结果表明:爪蟾卵母细胞中Mos的活化需要Mos
和Hsp90的相互作用及其Ser3的磷酸化[18],而
MAPK和MPF本身就是Ser3激酶.Mos的磷酸化
和激活能够发生在MAPK被Pystl(MAPK磷酸酶)
灭活的情况,所以MAPK不可能是Mosser3惟一
的激酶.因此MPF是最为可能的候选分子[20].总
之,在卵母细胞GVBD时,MPF的激活可能使
Mos磷酸化从而使之稳定,因此促进了Mos的活
化,Mos再促进MAPK的高水平磷酸化而使之被完
全激活.
2.3MPF和MAPK在促进细胞周期蛋白B翻译过
程中的作用
已有的资料表明,MAPK活性水平和细胞周期
蛋白B翻译程度呈现很强的相关性.在蛤,海星,
小鼠和爪蟾中,MAPK激活后不久细胞周期蛋白B
合成开始增加.在去核的海星卵母细胞中,MAPK
激活和细胞周期蛋白B合成同时都被抑制[21].在
小鼠中,Mos的作用被抑制后,Mos依赖的MAPK
级联信号不能被激活,而刚刚翻译出来的细胞周期
蛋白B1也不能聚集.因此MAPK活性对细胞周期
蛋白B的合成和积累可能是必需的.在爪蟾卵母细
胞GVBD时,如果Mos的合成或活性受到特异性抑
制,则MPF活性在第一次减数分裂后不能被重新
激活,卵母细胞也不能进入第二次减数分裂[22].这
也暗示MAPK可能对第一次减数分裂后MPF的重
新活化是必需的,但此时的MAPK途径不依赖于
MPF,这个途径可能负责随后的细胞周期蛋白的从
头合成[231.
卵母细胞GVBD后细胞周期蛋白B翻译增加,
这可能是由于其mRNA被活化(unmasking),这种
翻译依赖于3’非翻译区(UTR)上一个细胞质型的多
腺苷酸元件(CPE)[.细胞周期蛋白B3’UTR的
CPEs是未成熟卵母细胞中的翻译抑制元件,其细
胞质型的多腺苷酸化可能对爪蟾卵母细胞减数分裂
成熟过程中细胞周期蛋白B的有效翻译是必需的.
在生理条件下,如果MAPK被PD98059抑制后则
孕酮处理不能诱导多腺苷酸化的产生,所以MAPK
激活似乎是细胞周期蛋白B3’UTR中细胞质型多
腺苷酸元件的活化所必需的[引.然而,即使注射了
MAPK磷酸酶MKP1,MPF也能诱导细胞周期蛋
白BmRNA的多腺苷酸化,这说明除MAPK以外,
MPF本身也能诱导细胞周期蛋白B翻译增加.
Cdk抑制剂p21c可以抑制MPF和MAPK的
激活,也抑制GVBD,但却对细胞周期蛋白B积累
到正常水平没有影响[.这个结果与上述的结论是
矛盾的,因为爪蟾卵母细胞中细胞周期蛋白BmR—
NA的多腺苷酸化要求MAPK和MPF的激活[25].
这也暗示孕酮依赖的细胞周期蛋白B1翻译激活在
某种程度上不完全依赖于MAPK,MPF,以及细胞
周期蛋白B1mRNA多腺苷酸化.然而,细胞周期
蛋白B1积累到高的水平可能也因为其在GVBD后
没有发生MPF激活的APC所介导的蛋白质降解.
总之,MAPK可能通过促进细胞周期蛋白B1
翻译而诱导卵母细胞通过G2期阻滞.这也是
MAPK协助激活MPF的一种机制.尽管这种控制
对GVBD不是必需的,但对随后的减数分裂过程的
顺利进行是必要的.此外,细胞周期蛋白B1似乎
也可不依赖其mRNA的多腺苷酸化而进行翻译.
3MPF和MAPK对减数分裂过程中DNA
复制的抑制调节
在海星和爪蟾卵母细胞中,GVBD后细胞周期
蛋白B翻译的显着增加并不能导致细胞周期蛋白B
蛋白质水平的增加.在GVBD后,纺锤体组装前,
细胞周期蛋白降解途径被激活.结果,新合成的细
胞周期蛋白B在第一次减数分裂中期时完全替换了
储存的细胞周期蛋白B.可以推测这是为了抑制
DNA的复制.
减数分裂的特征是在两次细胞分裂之间缺乏
DNA复制.MPF在第一次减数分裂后活性迅速升
高,并抑制前复制复合体的形成和S期的进入.在
海星和大鼠中,抑制卵母细胞内源性MPF复合体
的组装或MPF的重新活化也能诱导已经排出第一
极体的卵母细胞中细胞核呈现间期特征,出现未成
熟的DNA复制,不能进入MII期【-2.因此第一
极体排出后MPF的重新活化是抑制此DNA复制的
必要因素.这些结果强烈暗示,GVBD后细胞周期
自.是科荸煎,展第14卷第3期2004年3月
蛋白B1翻译的增强是抑制卵母细胞两次减数分裂
间期DNA复制的机制之一.在爪蟾中,抑制第一
次减数分裂中MAPK的活性能够诱导卵母细胞在第
一
次减数分裂后出现未成熟的DNA复制[22,27].可
以推测,抑制MAPK活性后,细胞周期蛋白B1翻
译受到抑制而Mytl/Weel被激活,从而间接地下
调了MPF活性.此外,即使没有MAPK活性,只
要持续表达有活性的p90,细胞周期蛋白B就能
够聚集到很高的水平并抑制S期进入[27].所以在此
过程中,MAPK可能通过p90础重新活化MPF,最
终有活性的MPF能抑制复制复合物的形成,从而
抑制卵母细胞在第一次减数分裂后进入S期.
4MPF和MAPK对第一次减数分裂中/后
期转换的调节
最近的结果表明,MAPK和MPF正调控减数
分裂过程中的中/后期转换.有活性的MAPK定位
在猪卵母细胞早后期I延长的纺锤体的中板上,对
染色体分离和胞质分裂是必需的[.在有丝分裂期
活化的MAPK也有类似的定位.然而,细胞周期蛋
B的翻译速度可能是小鼠卵母细胞第一次减数分裂
期长短的控制因素,MAPK级联信号是非必需
的HJ.这也暗示在猪卵母细胞中,MAPK仅仅对细
胞周期蛋白B合成的激活是必需的,而活化的MPF
可能因此控制动粒与微管的结合,这似乎是第一次
减数分裂中/后期转换的触发因素.
因此MAPK和MPF似乎能够调节第一次减数
分裂过程中的染色体分离.MAPK的作用可能是调
节MPF的活性水平或MPF的定位.此外,虽然
Mos4小鼠MII期的一部分卵母细胞中MPF仍然能
够被重新活化,但第一次减数分裂后的纺锤体和染
色质不正常J.Mos.MAPK级联信号可能对纺锤
体和染色质具有额外的,不依赖于MPF的作用,
这也可能是MAPK级联信号参与第一次减数分裂过
程中同源染色体分离的机制之一.
总之,在第一次减数分裂之后,一旦后期促进
复合体接近其底物的活性被关闭或减小,则MAPK
就可能通过作用于一种抑制因子或通过维持高水平
的细胞周期蛋白B翻译,从而维持这种状态,一直
到第二次减数分裂中/后期转换的触发因素出现为
I.
5MPF和MAPK在MII阻滞维持及克服过
程中的作用
在脊椎动物中,将未受精的卵母细胞质转移到
二细胞胚胎中一个卵裂球时能够诱导中期阻滞,此
活性成分被定义为细胞静止因子(CSF).CSF也能
诱导脊椎动物卵母细胞阻滞在MII期.Mos基因敲
除小鼠卵母细胞不能阻滞在MII期.相反,向二细
胞胚胎的一个卵裂球中注射MosmRNA或蛋白质能
够诱导卵裂阻滞在中期.此外,MAPK或p90的
持续活化也能诱导二细胞胚胎的一个卵裂球出现与
Mos作用类似的中期阻滞,而MAPK特异性磷酸酶
能够使细胞通过中期阻滞[,这些结果说明
MAPK级联信号途径参与了CSF活性.但令人奇怪
的是抑制p90础后却不能有效地解除中期阻滞.因
此在中期阻滞时,p90可能仅仅介导了MAPK的
部分功能,如抑制APC所依赖的蛋白水解过程的启
动,从而抑制细胞周期蛋白降解和染色体分离.此
外,尽管MII阻滞的卵母细胞中细胞周期蛋白降解
是非常有限的,但仍然可以检测到APC活性[31..
这也暗示MAPK不可能在受精后完全同步灭活
APC.
Mos-MAPK—p90础途径可能对CSF活性是必需
的.MEK1/2的抑制剂U0126灭活MAPK途径后
可以使小鼠卵母细胞激活,产生与Mos-/-类似的表
型,如早熟,不等卵裂和大的第一极体.U0126能
够在1h内灭活阻滞于MII期的卵母细胞内的
MAPK活性,而受精时MAPK灭活需要5h.同时,
U0126也能诱导MPF失活(2h),其失活时间与受
精时类似.而MPF抑制剂roscovitine灭活MPF后
也能使小鼠卵母细胞激活,且MPF失活后MAPK
也随后失活,这与受精后MAPK灭活的时间类似.
特别是roscovitine也能产生与某些Mos_/’类似的表
型且与U0126激活的表型不能区别.用U0126和
roscovitine同时抑制MAPK和MPF后能够诱导卵
母细胞更为明显的活化.这些结果说明MAPK和
MPF对哺乳动物卵母细胞中CSF成分是必需
的[33].爪蟾中的结果也表明MII期卵母细胞中c—
Mos/MAPK途径依赖于MPF.因此,MII阻滞依
赖于MPF和MAPK之间的动力学相互作用,C.
Mos/MAPK途径使细胞周期蛋白B稳定,而MPF
260自.受井手j噍,展第14卷第3期2004年3月
阻止c—MoS降解【341.
在生理条件下,中期阻滞的克服由钙调蛋白依
赖的蛋白激酶II(CaMKII)介导.CaMKII能在具有
Plxl活性时触发快速彻底的M期细胞周期蛋白降
解和姐妹染色单体的分离[...MPF是有丝分裂后
期促进复合体(APc)活化的初始激活物,对有丝分
裂细胞周期蛋白降解是必需的.卵母细胞GVBD后
MPF被完全激活,此后储存的细胞周期蛋白B开
始大量水解,而新合成的细胞周期蛋白B则逐渐替
代了原来的细胞周期蛋白B.所以MPF也可能在
GVBD时就已经激活了APC.而在卵母细胞受精
后,MPF也触发了APC依赖的细胞周期蛋白B降
解途径,但受精触发的Ca2信号激活了CaMKII,
才得以使细胞周期蛋白B被完全降解.
MII期的卵母细胞中细胞周期蛋白B也处于降
解和合成的动态平衡中[31].MII期卵母细胞中活化
的MAPK可能激活了某种能够抑制APC使底物分
子泛素化的过程,或者存在一种能够限制APC的定
位及其对底物的可利用性的生理性抑制剂,而这种
抑制剂可能需要MAPK活性来维持其作用,而且在
细胞周期蛋白降解途径完全激活之前,MAPK依赖
的蛋白质合成超过了泛素依赖的降解.CaMKII依
赖的,APC介导的降解途径的完全激活并不需要
MAPK失活,因为MAPK失活是在原核形成前才
显着发生的,此时细胞周期蛋白B已经被完全降
解.因此我们可以推测MAPK能维持这种抑制
APC介导的水解作用,而CaMKII则能够克服这种
抑制作用.这也能够解释为什么非脊椎动物卵母细
胞一般在MII之前就可以受精,此时MAPK级联
信号仍然具有活性,但卵母细胞却并不阻滞在MII
期.此外,在猪卵母细胞孤雌活化过程中,
CaMKII具有双重作用,一方面促进细胞周期蛋白
B降解,MPF失活,同时也维持MAPK/p90r~’的活
性稳定,使卵子顺利完成第二次减数分裂,向间期
转化(未发表结果).
受精导致细胞周期蛋白B在c—Mos失活前被降
解,这一结果与MII期卵母细胞中CSF稳定MPF
的作用不一致[.其原因可能是Ca2的短暂升高
激活了两条不同的途径,即细胞周期蛋白B降解途
径和c—Mos触发的,不依赖于CSF的MPF失活途
径.但这一观点并不能解释细胞周期蛋白B降解对
随后c—Mos的降解有何影响.MPF能够使c—Mos磷
酸化从而使之稳定的结果为我们对MII退出的理解
提供了新的思路.可以推测,在MII阻滞的卵母细
胞中,MPF活性可能通过其对c—Mos的磷酸化而抑
制c-Mos降解,c—Mos可能抑制APC依赖的细胞周
期蛋白B降解.受精后细胞内自由Ca2浓度的升高
可能只诱导APC依赖的细胞周期蛋白B降解,而
对泛素依赖的c—Mos降解途径没有影响.与细胞周
期蛋白B的降解途径不同,泛素依赖的c-Mos降解
途径可能一直到受精卵中都维持其活性,因此,c—
Mos降解可能主要是因为受精后细胞周期蛋白B降
解导致了MPF失活,从而使c-Mos去磷酸化而进
入降解途径.
6结语和展望
总之,在卵母细胞减数分裂成熟和受精过程
中,MAPK和MPF的相互作用和调节起着关键性
的作用.尽管MAPK和MPF在整个动物界卵母细
胞减数分裂过程中的作用都非常保守,但不同的动
物种类仍有某些差异,且减数分裂细胞周期的不同
调节点的调节机制各有不同,因此MAPK和MPF
之间的相互作用就更显微妙.这两种激酶紧密协调
地调节着卵母细胞减数分裂成熟和受精过程中一系
列事件的有序进行.此外,蛋白激酶的种类多样,
调节机制各异,而且还可能有某些重要的激酶尚未
发现,已知激酶的信号转导细节也有待阐明,这些
激酶之间的相互作用及与MAPK和MPF的关系也
有待于深入研究.鉴于MAPK和MPF在卵母细胞
减数分裂过程中的重要作用,对其相互关系的深入
研究必将建立减数分裂分子调控网络的主线,对细
胞周期调控,癌症发生,动物生殖和发育等领域的
研究工作产生巨大的推动作用.
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