围孕期预防胎儿神经管畸形增补叶酸的剂量和安全性

围孕期预防胎儿神经管畸形增补叶酸的剂量和安全性 中国生育健康杂志2004 年第15 卷第6 期 任爱国 张乐 李智文 李竹综述 基金项目: “十五”国家科技攻关计划(2002BA 709B11) 作者单位: 100083 北京, 北京大学生育健康研究所 妇女围孕期(periconcep t ion) 增补叶酸预防胎儿神经管畸形(neural tube defects, N TD s) 的效果已被公认; 围孕期增补叶酸还有可能预防其它出生缺陷, 如先天性心脏病、泌尿系统畸形、肢体短缩畸形、唇腭裂、先天性肥厚性幽门狭窄等[1 ]。目前, 全世界有许多国家的政府或卫生组织建议妇女在围孕期增补叶酸, 并有近40 个国家已经或计划用叶酸强化面粉[2 ]。但是, 围孕期增补叶酸的最佳剂量尚无定论;孕期增补叶酸的安全性也一直是学术界和公众所普遍关心的问题。 一、叶酸预防N TD s 的剂量 1. 预防N TD s 再发: 20 世纪70 年代末进行的一项非随机临床试验中, 每日增补含叶酸(0.36 mg) 多种维生素的高危妇女(曾经生育过N TD s 患儿) 所生的178 个新生儿中,有1 例N TD s 患儿(0.6 % ) ; 而未服用含叶酸多种维生素的高危妇女所生的178 名新生儿中, 有13 例N TD s 患儿(5.0 % ) [3 ]。在另一项小规模随机对照临床试验中, 60 名高危妇女从孕前被募集, 并建议从孕前或孕早期每日服用4 mg叶酸, 其中40 名妇女遵循了医生的建议; 51 名妇女服用安慰剂。结果, 遵循医生建议的妇女未生产N TD s 患儿, 未遵循医生建议妇女生产2 例N TD s 患儿, 安慰剂组生产4 例N TD s 患儿。该研究提示, 围孕期增补叶酸可以降低再次生育N TD s 患儿(再发) 的危险性[4 ]; 80 年代末, 古巴进行了一项增补叶酸的比较研究, 101 名高危妇女每日服用5 mg 叶酸, 再次怀孕后无1 例N TD s 病例发生; 而114 名没有服用叶酸的高危妇女, 再次怀孕后有3 例N TD s 病例发生(再发率为3.5 % ) [5 ]。从1983 年开始, 英国医学研究会(B rit ish M edicalResearch Council) 在7 个国家的33 个医疗中心, 采用更大规模的随机对照临床试验, 来验证单纯叶酸或7 种其他微量营养素(维生素A、D、B1、B2、B6,、C 以及尼克酰胺) 是否能够预防N TD s 的再发。1 817 名高危妇女随机分为4 组, 单纯叶酸(4 mg/d )、多种维生素、叶酸+ 多种维生素和无维生素组(硫酸铁+ 磷酸二钙)。1 195 名妇女有完整妊娠结局资料, 并且知道胎儿是否患N TD s。总共发生27 例N TD s 病例,其中6 例在叶酸组(单纯叶酸组与叶酸+ 多种维生素组) ; 21例在非叶酸组(多种维生素组与无维生素组)。增补叶酸可预防72 % 的N TD s。全程服药预防率为83 %; 多种维生素没有预防作用[6 ]。后来, 这一结果在印度得到证实[7 ]。1991 年, 美国疾病控制中心根据英国医学研究会及其他研究结果, 建议有N TD s 患儿生育史的妇女每日增补4 mg的叶酸, 以预防N TD s 的再发[8 ]。1993 年, 加拿大医学遗传学学会建议, 具有生育N TD s 患儿高危险性的妇女, 在计划怀孕或有可能怀孕的情况下, 除了平衡膳食以外, 每日增补最低0.8 mg。最高不超过5 mg 的叶酸[9 ]。丹麦和澳大利亚建议, 自己或近亲曾经生育过N TD s 患儿的妇女从计划怀孕开始, 每日增补5 mg 的叶酸[10, 11 ]。 2. 叶酸预防N TD s 初发: 在叶酸预防N TD s 再发的效果被证实之后, 又提出了一个新问题: 围孕期增补叶酸是否能够降低N TD s 的初发, 即在无N TD s 生育史的妇女中是否可降低生育N TD s 患儿的危险性。 (1) 每日增补。1992 年发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的一项在匈牙利进行的研究中, 计划怀孕的妇女(大多数是初次) 被随机分到维生素(含0.8mg 叶酸和11 种其它维生素、4 种矿物质、3 种微量元素) 组或微量元素组(含铜、锌和很低剂量的维生素C)。妇女从孕前至少28 d 开始每日服用1 次, 直至错过第二个月经日。共有4 753 名妇女确诊怀孕, 其中维生素组2 104 名 和微量元素组2 052 名妇女有妊娠结局。微量元素组的先天畸形的发生率为22.9 ‰, 高于维生素组的13.3 ‰ (P =0.02)。其中, 微量元素组共发生6 例N TD s, 维生素组无N TD s 病例(P = 0.03)。这表明, 围孕期增补0.8mg 的叶酸可以降低N TD s 的初发[12 ]。如果将其与另一项在匈牙利进行的研究合并分析, 服用含0.8 mg 叶酸的多种维生素可以减少92 % 的N TD s 发病率[13 ]。还有一项匈牙利的研究, 妇女每日服用3 mg 的叶酸增补剂2 片, 发现对先天性心脏病、N TD s 和唇腭裂均有预防作用, 但效果并不比0.8 mg/d 叶酸的效果更好[14, 15 ]。 自1992 年开始, 北京大学医学部(原北京医科大学) 和美国疾病控制中心开始在中国进行大规模的人群叶酸干预试验。建议妇女从结婚健康体检日开始每日增补0.4 mg 的单纯叶酸制剂, 直至妊娠满3 个月。以不愿服用叶酸制剂和募集时怀孕已经满3 个月的妇女作为对照组。共确认了247 831名妇女的妊娠结局和孕期叶酸增补情况。在N TD s高发的北方, 服用叶酸组妇女的N TD s 发生率为1.3 ‰, 未服用叶酸组为6.5 ‰, 预防率为79 %; 在南方, 服用叶酸组的N TD s 发生率为0.7 ‰, 未服用组为0.8 ‰, 预防率为16%。如果将实际服用叶酸片数超过应服片数80 % 的妇女同未服用叶酸组的妇女比较, 北方预防率为85 % , 南方预防率为41 % [16, 17 ]。 1992 年, 美国健康与人类服务部公共卫生司(PublicHealth Service) 建议所有育龄妇女每日增补0.4 mg 叶酸(最高不超过1mg/d ) , 以降低生育脊柱裂和其它N TD s 患儿的危险性[18 ]。 我国卫生部推荐预防N TD s 初发的叶酸剂量为0.4 mg/d [19 ]。澳大利亚的推荐叶酸剂量为0.5 mg/d[11 ]。W ald[2 ]对13 个增补叶酸与血清叶酸水平关系的研究和1 个叶酸水平与N TD s 关系的队列研究进行定量分析后认为, 增补叶酸剂量为5 mg/d , 可以降低85 %N TD s 的发生危险性[20 ]。他们主张, 所有育龄妇女从孕前至孕后头3 个月每日增补叶酸剂量为5 mg。 (2) 每周增补。每日增补叶酸费用高, 依从性差, 即许多人不能每日坚持服用。因此, 研究人员开始探讨每周增补一次叶酸的可行性和效果。一项研究显示, 74 名妇女每周增补5 mg 叶酸, 连续3 个月, 血浆和红细胞叶酸水平明显提高[21 ]。另一项以育龄妇女为研究对象的随机临床试验表明, 每周增补2.8 mg 叶酸组和每日增补0.4 mg 叶酸组妇女的血浆叶酸水平和红细胞叶酸水平在第12 周时均较试验前的基线水平显著增加, 并且显著高于安慰组妇女12 周时的叶酸水平。但每日增补组的红细胞叶酸平均水平(451 nmo l/L ) 高于每周增补组的红细胞叶酸平均水平(288 nmo l/L ) [22 ]。对红细胞叶酸水平在295 nmo l./L, 905 nmo l/L 之间的妇女的增补效果进一步分析发现, 服用12 周后, 每周增补组的红细胞叶酸平均水平为900 nmo l/L , 而每日增补组为1 053 nmo l/L ; 每周增补组39 % 的妇女红细胞叶酸水平超过905 nmo l/L , 而每日增补组为60 %。该研究还发现, 服 用叶酸6 周后, 每周增补组只有19 % , 每日增补组只有23 %的妇女的红细胞叶酸水平超过905 nmo l/L [23 ]。表明, 无论是每日增补还是每周增补, 孕前服用6 周不足于将大多数妇女的红细胞叶酸水平提高至理想水平。 墨西哥与美国德克萨斯州交界地区为N TD s 高发区,1999 年8 月起当地卫生部门为约25 万名低收入育龄妇女分发5 mg 叶酸片, 并建议妇女每周服用1 片。2001 年无脑畸形发生率从1999 年的0.55 ‰降至0.29 ‰; 脊柱裂发生率从1999 年的0.47 ‰降至0.22 ‰, N TD s 的预防率接近50% [24 ]。 二、叶酸与其他维生素或微量元素配伍 围孕期增补叶酸预防N TD s 的机制尚未完全清楚, 但可能与纠正妇女体内高同型半胱氨酸血症有关。同型半胱氨酸代谢途径上, 需要维生素B6 和维生素B12的参与。因此, 在增补叶酸的同时, 增加维生素B6 或维生素B12是否能增强叶酸预防N TD s 的效果也是研究的热点之一。 1. 叶酸与维生素B12: 研究发现, 妇女血浆叶酸水平和维生素B12水平是N TD s 的独立危险因素[25 ]。N TD s 胎儿的羊水内维生素B12浓度低于健康胎儿[26, 27 ]。还有研究发现, 与转钴胺素ê ( t ranscobalam in ê ) 结合的维生素B12减少, 增加N TD s 发生的危险性, 所以在增补叶酸的基础上补充维生素B12有助于预防N TD s[28 ]。 一研究小组对12 个叶酸降低同型半胱氨酸的临床试验进行了综合分析[29 ] , 结果发现, 在增补叶酸0.5, 5.0mg/d降低血液同型半胱氨酸水平25 % 的基础上, 补充维生素B120.5mg.d 可以进一步降低同型半胱氨酸水平7 %。因此, 叶酸加维生素B12有可能比单纯增补叶酸预防N TD s 的作用更 强[30 ]。最近又有病例对照研究报道, 妇女血清维生素B12水平低于185 pmo l/L , 生育脊柱裂后代的危险性增加215 倍[31 ]。 2. 叶酸与维生素B6: 在先前提到的对12 个研究所作的综合分析中[29 ] , 未发现在增补叶酸的基础上再补充维生素B6 有助于降低同型半胱氨酸水平。英国医学研究会预防N TD s 再发的研究中, 增补剂含有维生素B61mg 和5 种其它维生素[6 ] , 但既未发现多种维生素具有预防N TD s 的作用, 也未发现能够增强叶酸的作用。因此, 尚缺乏维生素B6 能够增强叶酸预防N TD s 作用的证据。 3. 叶酸与铁: 叶酸缺乏的人群往往同时伴有铁缺乏。因此, 将叶酸和铁制作成合剂进行补充, 既可预防N TD s, 又可预防贫血。在菲律宾, 妇女未怀孕时, 每周服用1 片含3.5 mg叶酸和60mg 铁元素的增补剂; 从怀孕开始, 改为每周服用1 片含3.5mg 叶酸和120mg 元素铁的增补剂。妇女贫血得到了改善, 体内铁储存增加, 且未发现明显不良反应[32 ]。 三、增补叶酸的安全性 增补叶酸的可能不良反应包括: (1) 掩盖维生素B12缺乏, 增加因维生素B12缺乏造成永久神经损害的危险性; (2)降低抗癫痫药物的作用; (3) 增加多胎妊娠的危险性; (4) 增加习惯性流产的危险性等。另外, 胎儿期暴露于叶酸对儿童生长发育的长期影响也是人们关注的问题之一。 1. 掩盖维生素B12缺乏: 由于维生素B12缺乏和叶酸缺乏均可引起巨细胞贫血, 增补叶酸有可能使因维生素B12缺乏而导致的巨细胞贫血血象得以减轻, 从而掩盖维生素B12缺乏, 使得这些病人不能及时得到治疗, 从而使因维生素B12缺乏而导致的神经损害进行性发展, 甚至加重[33 ]。但这种情况 只可能出现在长期、大剂量增补叶酸并且维生素B12缺乏的个体。由于维生素B12 缺乏多见于老年人和纯粹素食人群[34, 35 ] , 因而对增补小剂量叶酸的育龄妇女造成危害的可能性极小。 2. 降低抗癫痫药物的作用: 叶酸和某些抗癫痫药物(如苯妥英钠) 具有拮抗作用[36 ]。苯妥英钠降低叶酸的血液浓度; 叶酸降低苯妥英纳的血液浓度。后者可能诱发癫痫大发作[37 ]。癫痫增加妇女生育出生缺陷(尤其是N TD s) 患儿的危险性[38 ] , 停止增补叶酸有可能使得癫痫的妇女生育畸形 患儿的危险性更高。因此, 患癫痫的妇女, 如果计划怀孕, 在使用抗癫痫药物(尽可能采用低剂量的单一药物) 的同时, 应增补同一般妇女相同剂量的叶酸[38 ]; 如果抗癫痫治疗前血液叶酸水平正常, 叶酸增补的剂量可以稍低[37 ]。 3. 习惯性流产: 英国和匈牙利的2 个增补叶酸(或含叶酸多种维生素) 的人群试验研究发现, 服用叶酸组妇女的自然流产危险性增加[6, 39 ]。然而, 北京大学医学部和美国疾病控制中心在中国对2 万多名妇女的详细怀孕史进行分析, 未发现围孕期增补叶酸增加习 惯性流产的危险性[40 ]。 4. 多胎妊娠: 匈牙利的随机对照临床试验发现, 围孕期增补含叶酸的多种维生素有可能增加多胎妊娠的危险性[39, 41 ]。在该研究中, 增补含叶酸维生素组的多胎妊娠率为3.8 % , 而微量元素组为2.7 %。但在中国进行的大规模人群试验中未发现每日增补0.4 mg 叶酸增加多胎妊娠的危险性[42 ]。增补叶酸与未增补叶酸组的多胎妊娠率分别为0.59 %和0.65 % , 差异无显著性。 另外, 北京大学医学部和美国疾病控制中心在中国对胎儿期暴露于叶酸的儿童的长期随访表明, 妇女围孕期增补叶酸对儿童的生长发育无不良影响[43 ] , 对儿童精神和心理发育影响的研究正在进行之中。 四、小结 1.对于没有生育N TD s 患儿病史的妇女, 尽可能采用每日增补方法, 即叶酸0.4mg/d; 在叶酸水平严重缺乏的地区(如我国北方农村) 可以考虑提高到0.8 mg/d , 最高不超过1 mg/d。 2. 对于高风险妇女(以前曾经生育过N TD s 患儿、近亲中有N TD s 生育史) , 每日增补最低剂量为0.8 mg, 最高剂量不超过每日5 mg。 3. 为增补方便, 可以每周一次服用3, 5 mg 叶酸, 应该提前开始服用时间, 至少从孕前3 个月开始增补。 4. 由于神经管在妊娠第28 天就已基本形成, 而妇女发现自己怀孕时常常超过28 d。因此, 应当从计划怀孕就开始增补叶酸, 使妇女体内叶酸水平在怀孕前就已达到较高水平。理想情况下, 孕前服用时间不应短于3 个月, 直至妊娠满3 个月; 也可以一直服用至分娩。 5. 由于许多妊娠不是计划之中的(或意外怀孕) , 因此,有可能怀孕并且打算生育的所有妇女应日常增补叶酸。 6. 叶酸与维生素B12配伍有可能增加叶酸预防N TD s 的效果; 其它维生素或微量元素是否能增强叶酸预防N TD s 的效果尚缺乏足够证据, 并且会使增补剂的费用增加。 7. 围孕期增补建议剂量的叶酸是安全的。 参 考 文 献 略