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厦门中山药讯2008年第3期第32页目录论文综述240例阑尾炎手术患者围手术期抗菌药物应用分析环孢素峰浓度（C2）监测在异基因干细胞移植术中的意义近三年我院感染菌种及抗生素的耐药性分析药学进展肾靶向给药研究新进展EPO临床应用新进展合理用药妊娠期如何选用抗菌药关注眼体用药走出应用误区不良反应双黄连粉针的不良反应及防治医务人员药品不良反应知多少警惕药源性抑郁症中药之窗影响中药疗效的因素如何选择中药剂型中草药肝损害应引起重视药师园地患者医师护士看药师用药师的视角看药品质量你了解疫苗吗？论文综述240例阑尾炎手术患者围手术期抗菌药物应用分析王政，王长宗（厦门大学附属中山医院药学部361004）摘要　目的：了解我院阑尾炎手术患者围手术期抗菌药物的使用情况。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ：收集我院2007年7～12月出院的240例阑尾炎手术病历，对围手术期抗菌药物的品种选择、联合使用、用药时间、使用金额等情况进行统计分析。结果：全部阑尾炎手术患者均使用抗菌药物，其中联合用药占92.92%，住院费用与住院时间、用药选择、使用疗程密切相关。结论：阑尾炎手术患者围手术期的抗菌药物使用普遍存在疗程过长、无指征换药、药物选择起点高等现象，有必要加强我院外科手术预防性使用抗菌药物的管理，进一步提高抗菌药物合理使用率。关键词　阑尾炎；围手术期；抗菌药物；应用分析ToAnalyzeAntibacterialsUsedon240OperatedAppendicitisPatientsinPerioperativeABSTRACTOBJECTIVE:Tocomprehendantibacterialsusedonoperatedappendicitispatientsinperioperativeinourhospital.METHDODS:Tocollectcasefilesof240operatedappendicitispatientswhodischargedfromJulytoDecenberin2007.Statisticalanalysisvarietychoice，drugcombination，medicationtime，expenseofantibacterialsusedinperioperative.RESULTS:Alloftheoperatedappendicitispatientsusedantibacterials,therateofdrugcombinationwas92.92%;thehospitalizationfeecloselyrelatedwithlengthofstay,electionofmedicationandcourseoftreatment.CONCLUSION:Theuseofantibacterialsinoperatedappendicitispatientsinperioperativegenerallyexistedthephenomenonwhichcourseoftreatmentwasprolonged,drugswerechangedwithoutevidence,choiceofantibacterialshadahighstartingpointandsoon.Itisnecessarytostrengthenmanagementwhichantibacterialsprophylacticlyuseinsurgicalinterventioninourhospital,toraisereasonableusageofantibacterials.KEYWORDSAppendicitisPerioperativeAntibacterialsAnalysis阑尾炎是一类常见的急性腹部外科疾患，阑尾炎手术在外科手术中具有一定的代表性，手术基本属于Ⅱ类（清洁-污染）切口，围手术期抗菌药物的使用属于必要的预防感染手段，其品种的选用和疗程与患者的体质、感染情况、有无穿孔等有极大关系。为了解阑尾炎手术患者围手术期抗菌药物应用现状，我们对我院2007年7～12月出院的240例阑尾炎手术患者病历进行调查分析。1　资料与方法1.1资料来源抽查我院2007年7～12月出院的全部240例阑尾炎手术病历,其中男性患者130例,女性患者110例,年龄3～78a,平均（31.28±13.19）a；住院时间2～24d,平均（6.13±2.44）d。参照国际疾病分类 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 和临床诊断，将240例阑尾炎手术患者分为：急性化脓性阑尾伴穿孔14例，急性化脓性阑尾炎71例，急性化脓性阑尾炎伴阑尾周围炎53例，急性坏疽性阑尾炎15例，急性阑尾炎79例，慢性阑尾炎7例，慢性阑尾炎伴脓肿1例。所有患者均作血、尿常规检查，患者的白细胞计数均升高，经手术治疗及术后药物治疗后，全部治愈出院。1.2方法依据患者的性别、年龄、住院天数、临床诊断、使用抗菌药物名称（含剂型、规格）、给药途径、用法用量、用药起止时间、手术情况、住院费用、药品费用等情况进行统计分析。参照《新编药物学》（第16版）对抗菌药物进行分类，参照《抗菌药物临床应用指导原则》和《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）》对抗菌药物的应用情况进行评价。2　结果2.1抗菌药物的选择240例患者全部使用了抗菌药物，应用抗菌药物包括7大类共26种，主要给药途径为静脉滴注，其中42例在静脉输液完毕后口服抗菌药物，多数病例同时使用多种药物或治疗过程更换药物，最多的1例累计使用抗菌药物7种，故总用药例/次数为661，远远大于240。其中使用例/次数最多的5种抗菌药物为：甲硝唑、左氧氟沙星、克林霉素、奥硝唑和头孢噻肟，占全部使用例/次数的71.41%。各种抗菌药物的使用情况详见表1；各类阑尾炎患者使用抗菌药物品种数情况详见表2。表1抗菌药物应用情况统计Tab1Informationofantibacterialsused 药品名称 应用例（次） 应用率（%） 平均疗程（天） 平均用量（g） 平均日用量（g） DDD（g） DUI 青霉素类 美洛西林 4 0.61 2.75 12.25 4.46 6.0 0.74 青霉素 2 0.30 4.25 24.48 5.76 3.6 1.60 头孢菌素类 头孢噻肟 54 8.17 3.94 15.74 4.00 4.0 1.00 头孢唑啉 32 4.84 2.02 9.47 4.70 3.0 1.57 头孢吡肟 17 2.57 3.88 14.24 3.67 2.0 1.84 头孢拉定 15 2.27 6.87 4.57 0.67 2.0 0.34 头孢哌酮/舒巴坦 13 1.97 2.46 10.77 4.38 4.0 1.10 头孢唑肟 9 1.36 3.50 13.56 3.87 4.0 0.97 头孢克洛（O） 8 1.21 3.63 2.81 0.78 1.0 0.78 头孢氨苄（O） 6 0.91 3.33 2.50 0.75 2.0 0.38 头孢呋辛 2 0.30 5.25 15.75 3.00 3.0 1.00 头孢克肟（O） 1 0.15 5.00 1.00 0.20 0.4 0.50 头孢他啶 1 0.15 4.00 16.00 4.00 4.0 1.00 头孢西丁 9 1.36 4.00 16.00 4.00 6.0 0.67 拉氧头孢 4 0.61 3.25 8.75 2.69 4.0 0.67 喹诺酮类 左氧氟沙星 94 14.22 3.75 2.16 0.58 0.25 2.32 培氟沙星 8 1.21 4.13 3.50 0.85 0.8 1.07 环丙沙星 1 0.15 1.5 0.60 0.40 0.5 0.80 环丙沙星（O） 6 0.90 2.08 3.42 0.61 1.0 0.61 加替沙星 1 0.15 3.00 1.20 0.40 0.4 1.00 硝基咪唑类 甲硝唑 173 26.17 3.59 3.51 0.98 1.5 0.65 奥硝唑 73 11.04 3.22 3.39 1.05 1.0 1.05 替硝唑 33 4.99 2.59 2.12 0.82 1.5 0.55 林可霉素类 克林霉素 78 11.80 3.51 6.83 1.95 1.8 1.08 氨基糖苷类 阿米卡星 15 2.27 2.20 0.96 0.44 1.0 0.44 大环内酯类 阿奇霉素 1 0.15 7.00 10.50 0.50 0.5 1.00 罗红霉素（O） 1 0.15 2.00 0.60 0.30 0.3表2各类阑尾炎患者累计使用抗菌药物品种数Tab2Pieceofantibacterialsusedindifferenttypesofappendicitispatients 阑尾炎类别 累计使用品种数 一种(例) 二种(例) 三种(例) 四种(例) 四种以上(例) 急性化脓性阑尾炎伴穿孔 / 6 6 2 / 急性化脓性阑尾炎 1 34 21 13 2 急性化脓性阑尾炎伴阑尾周围炎 2 26 14 9 2 急性坏疽性阑尾炎 2 6 4 2 1 急性阑尾炎 4 24 33 13 5 慢性阑尾炎 1 4 2 / / 慢性阑尾炎伴脓肿 / 1 / / / 合计 10 101 80 39 10 百分比 4.17% 42.08% 33.33% 16.25% 4.17%2.2抗菌药物的联合使用本组240例患者中，有223例（占92.92%）联合使用抗菌药物，其中二联应用抗菌药物214例（占89.17%），三联应用抗菌药物9例（占3.75%）。部分病例给药1次后即调整用药方案，因为不是主要的用药方案，本文未予统计。抗菌药物二联应用情况见表3。表3抗菌药物二联应用情况Tab3Informationofbigeminymedication 药物联用组合 二联用药例/次 平均疗程/d 头孢菌素类+硝咪唑类（85例/次） 拉氧头孢+奥硝唑 1 4 拉氧头孢+甲硝唑 1 3.5 头孢吡肟+奥硝唑 7 3.71 头孢吡肟+甲硝唑 5 4.4 头孢呋辛+甲硝唑 2 5 头孢哌酮/舒巴坦+甲硝唑 8 3 头孢噻肟+奥硝唑 3 4.83 头孢噻肟+甲硝唑 24 4.63 头孢噻肟+替硝唑 9 3.72 头孢西丁+奥硝唑 2 4 头孢西丁+甲硝唑 4 4.88 头孢唑林+奥硝唑 1 3.5 头孢唑林+甲硝唑 11 2.86 头孢唑肟+奥硝唑 4 4.38 头孢唑肟+甲硝唑 2 2.75 头孢唑肟+替硝唑 1 2.5 喹诺酮类+硝咪唑类（70例/次） 左氧氟沙星+甲硝唑 42 3.51 左氧氟沙星+奥硝唑 16 3.84 左氧氟沙星+替硝唑 6 2.83 培氟沙星+甲硝唑 5 5.60 加替沙星+奥硝唑 1 3.00 克林霉素+硝咪唑类（42例/次） 克林霉素+奥硝唑 20 3.38 克林霉素+甲硝唑 17 2.82 克林霉素+替硝唑 5 3.30 喹诺酮类+克林霉素（8例/次） 左氧氟沙星+克林霉素 7 5.00 培氟沙星+克林霉素 1 4.00 头孢菌素类+克林霉素（7例/次） 头孢噻肟+克林霉素 4 2.63 头孢吡肟+克林霉素 2 6.25 头孢唑林+克林霉素 1 3.00 克林霉素+氨基苷类（7例/次） 克林霉素+阿米卡星 7 3.29 头孢菌素类+喹诺酮类（3例/次） 头孢噻肟+左氧氟沙星 2 3.50 头孢唑林+左氧氟沙星 1 4.00 青霉素类+硝咪唑类（2例/次） 美洛西林+替硝唑 2 2.50 青霉素类+克林霉素（1例/次） 青霉素+克林霉素 1 7.00 大环内酯类+硝咪唑类（1例/次） 阿奇霉素+甲硝唑 1 7.00 合计 226 2.3抗菌药物的用药时机及术后疗程抗菌药物使用时间分布情况详见表4。表4围手术期抗菌药物的使用时间Tab4Timeofantibacterialsusedinperioperative 术前 术中 术后 ＞2h ≤2h 未用 ≤　3d 3~7d ≥7d 病例数 184 32 24 0 75 149 16 百分比 76.67% 13.33% 10.00% 0 31.25% 62.08% 6.67%2.4住院费用情况不同类别的阑尾炎患者在围手术期所选择的抗菌药物品种、联用情况、使用疗程各不相同，根据阑尾炎类型和联合用药方式分别统计240例患者的联合用药、住院天数、用药天数、住院费用、药品费用、抗菌药物费用及其比例。详见表5、表6。表5各类型阑尾炎患者住院费用情况Tab5Hospitalizationfeeindifferenttypesofappendicitispatients 阑尾炎类型 联用病例数 平均住院天数（天） 平均用药天数（天） 平均住院费用（元） 平均药品费用（元） 平均抗菌药物费用（元） 药品费用/住院费用（％） 抗菌药物费用/药品费用（％） 一联 二联 三联 急性化脓性阑尾炎伴穿孔 / 14 / 7.86 5.36 4712.38 1837.70 963.29 39.00% 52.42% 急性化脓性阑尾炎 2 65 4 5.90 4.35 3419.57 1105.92 607.82 32.34% 54.96% 急性化脓性阑尾炎伴阑尾周围炎 3 49 2 6.47 4.32 3692.42 1386.19 768.72 37.05% 56.18% 急性坏疽性阑尾炎 2 14 1 6.93 5.10 3495.00 1246.89 782.84 35.68% 62.78% 急性阑尾炎 7 69 2 5.70 4.04 3253.32 973.04 503.72 29.91% 51.77% 慢性阑尾炎 3 4 / 5.43 2.50 2615.18 381.03 133.47 14.57% 35.03% 慢性阑尾炎伴脓肿 / 1 / 7 4.50 3509.81 1328.83 819.72 37.86% 61.69% 合计/平均 17 214 9 6.13 4.30 3482.14 1151.38 627.81 33.07% 54.53%表6不同用药方式住院费用情况Tab6Hospitalizationfeeindifferentdrugcombinationmode 联用情况 平均住院天数（天） 平均住院费用（元） 平均药品费用（元） 抗菌药物费用（元） 药品费用/住院费用（％） 抗菌药物费用/药品费用（％） 平均用药时间（天） 日均抗菌药物费用（元） 单一用药 5.94 3039.91 824.35 357.92 27.12 43.42 3.38 105.89 二联用药 6.05 3479.39 1151.59 636.85 33.10 55.30 4.31 147.76 三联用药 8.33 4382.85 1764.22 922.54 40.25 52.29 5.61 164.453分析与讨论3.1药物的选择阑尾炎手术部位感染主要与手术过程中手术野所受污染程度有关，引起感染的主要致病菌为大肠埃希菌、克雷伯菌、脆弱杆菌等，预防性应用抗菌药物主要针对的是革兰阴性杆菌及厌氧菌混合感染[1]。预防性应用抗菌药物疗效最佳的是头孢菌素，优点是抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、过敏反应少等，预防性应用以第2代头孢菌素或头孢噻肟为佳；对可能存在厌氧菌的部位进行手术或存在穿孔、腹膜炎等并发症时，可考虑应用第3、4代头孢菌素预防术后感染[2]。在本次调查中，使用头孢菌素的患者有135例，占患者总数的62.25%，说明临床医生对头孢菌素类疗效及安全性的信赖。第3、4代头孢菌素的患者共87例（占36.25%），与有并发症的患者（包括急性化脓性阑尾炎伴穿孔、急性化脓性阑尾炎伴阑尾周围炎、急性坏疽性阑尾炎共85例，占35.42%）数量相当,说明第3、4代头孢菌素的使用符合要求。喹诺酮类药物抗菌谱与头孢菌素相似，仅在头孢菌素皮试阳性的情况下使用。本次调查使用喹诺酮类的患者有107例，使用率偏高，其中左氧氟沙星的DUI远大于1，用量明显过大。由于喹诺酮类药物在我国临床应用普遍，使用量大，细菌耐药率高，2008年3月19日《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》明确规定必须严格掌握喹诺酮类药物的临床应用指征，除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。硝咪唑类抗菌药物具有较高的抗厌氧菌活性，在本次调查中，89.17%的患者使用了硝咪唑类抗菌药物。相对甲硝唑、替硝唑而言，奥硝唑的不良反应更小，且可用于前者耐药的情况，但作为手术预防用药，三者疗效相当，费用-效果比却相差几十倍，从药物经济学的角度考虑，不宜常规使用。克林霉素对于各种厌氧菌及金黄色葡萄球菌等引起的感染有很好的作用，可减少腹部手术后的厌氧菌感染，同时克林霉素和硝咪唑类联用可以缓解厌氧菌对硝咪唑类药物耐药性的出现，但该药的应用存在引起伪膜性肠炎的潜在危险，也不宜作为手术预防的常规用药。氨基苷类药物具有强大的抗需氧革兰阴性杆菌抗菌活性，但由于细菌对氨基糖苷类药物的摄取是一个需氧耗能的主动转运过程，在厌氧情况下，该过程不能正常进行，所以氨基苷类药物对厌氧菌无抗菌作用，一般只用于阑尾炎术后由需氧革兰阴性杆菌引起的严重切口感染[3]；此外，氨基苷类药物具有严重的耳毒性、神经毒性和神经-肌肉阻滞作用，在应用时必须综合考虑治疗作用与副作用，对于没有严重术后切口感染等情况的阑尾炎患者，预防用药一般不宜选用氨基苷类药物。3.2抗菌药物的更换调查显示124例（51.67%）调整了用药方案，有的是更换药物，有的是由单一用药更换为联合用药或由联合用药更换为单一用药，绝大多数属于无指征换药。例如一些病例术前使用甲硝唑+头孢唑啉，术后更换为奥硝唑或克林霉素+头孢噻肟等；特别是1份病例，术前头孢唑啉+甲硝唑，术后换为美洛西林+奥硝唑，次日改为美洛西林+替硝唑，第三天改为头孢唑肟+替硝唑。这些无指征的频繁更改预防性抗菌药物的做法容易造成患者体内正常群菌失调，增加细菌耐药可能性，甚至发生二重感染，不符合《抗菌药物临床应用指导原则》的要求。3.3联合用药情况联合用药的目的是利用药物间协同作用而减少用药剂量和提高治疗效果，从而减少和降低药物的毒性及不良反应，延迟和减少细菌耐药性的产生[4]。阑尾炎抗菌药物的选择与阑尾感染程度、周围组织污染程度有关，其预防用药以二联且无禁忌为限。急性阑尾炎伴穿孔或手术过程污染等原因引起的急性化脓性腹膜炎，可选用氨基糖苷类、广谱半合成青霉素、头孢菌素类、喹诺酮类，并加用甲硝唑、克林霉素或氯霉素等对厌氧菌有效的药物[4]。由表2可见，92.92%的病例联合使用了抗菌药物预防感染，联合用药方式包括35种二联用药和8种三联用药，如此多的配伍方式说明临床医师对指征掌握不严、抗菌药物选用随意性大、协同针对性不强、抗菌谱覆盖的重点不明确等问题。头孢菌素类、喹诺酮类或克林霉素+硝咪唑类是合理有效的联用模式。头孢菌素类为细菌繁殖期速效杀菌药，与具有厌氧菌抗菌作用的硝咪唑类联用，可以扩大抗菌谱并增强疗效，应为推荐的联用方式；喹诺酮类抗菌谱与头孢菌素类类似，故它与硝咪唑类的联用也属合理。在调查的43种联用药方式中，大多数属于合理，但仍存在3例头孢菌素+喹诺酮类、1例头孢菌素+头孢菌素+克林霉素的方式，两种抗菌谱相近的广谱抗菌药物联用，不仅是医药资源的浪费，更为耐药菌的产生创造了机会。3.4用药时间围手术期预防使用抗菌药物，用药时机是关键，适当时间的给药可以使其以有效的浓度覆盖手术部位，及时杀灭污染组织的细菌或抑制其生长，从而有效的降低术后切口感染的风险[5]。目前阑尾手术围手术期预防用药的一般原则为术前0.5～2h或麻醉诱导期给予抗菌药物一次，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度；如果手术时间超过3h，或失血量大（＞1500ml），应根据药物的半衰期增加给予抗菌药物一次，以保证药物的有效浓度覆盖手术的全过程；对于无并发症的患者，术后预防用药时间以1～3d为宜[6]，对严重坏疽性阑尾炎、阑尾穿孔并弥漫性腹膜炎等病情严重的病例，术后可酌情延长用药时间。由表4可见，本次调查中216例（90.00％）有术前用药，其中184例用药时间大于2h，鉴于阑尾炎症的存在，该用药基本合理；值得注意的是用药时间大于2h的病例在术前0.5～2h同样需要给予抗菌药物预防术中的感染。由于阑尾切除术手术平均时间约1h且失血量不大，术中没有追加给药的必要。所有患者术后情况大都良好，仅有3例出现切口感染，通过换药均治愈，240例患者术后用药平均时间为4.07d，大于3d的患者165例（占68.75%），个别病例直到拆线后才停止使用抗菌药物，有1例使用时间最长达10天，预防用药时间明显过长。3.5细菌学培养情况抗菌药物品种的选用，原则上应根据病原菌种类及细菌药敏试验结果确定，尤其是对于住院病人，应在开始实施抗菌药物治疗前预先留取相应标本，及时送往细菌培养室进行细菌培养，以尽早明确病原菌种类和药敏结果，只有获知具体的细菌培养及药敏结果后才能根据实际情况确定用药和调整给药方案[7]。急性阑尾炎抗菌药物治疗一般是尚未获得细菌培养和药敏试验结果的情况下，根据感染的性质、体征等情况，估计为何种细菌引起等作出经验性用药，这是由于术前的标本难以取得，无法完成细菌培养和药物敏感试验，是可以理解的。但临床医生很少在手术时取得阑尾菌群样本并送检的习惯，调查的240份病例均没有细菌培养和药物敏感试验报告的 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。若没有术中切除标本的细菌培养和药物敏感试验，一旦患者术后出现严重感染则可能失去了细菌培养指导用药的最佳时机，使以后的抗菌治疗针对性、科学性大打折扣。3.6住院费用情况影响阑尾炎手术患者住院费用的因素包括很多方面，如病情的轻重、住院天数的长短、年龄的大小、有无并发症等。从表5可以看出，住院天数越长，发生的住院费用越高。平均住院天数的长短不仅与医院的医疗水平有密切的联系，而且还受到医院管理水平的高低、后勤保障是否及时有效的影响。本次调查的240名阑尾炎手术患者平均住院时间为6.13天，平均住院费用为3482.14元，与其它文献比较，均属较低水平，这与近几年卫生部医院管理年活动的深入开展对医疗机构各项工作的促进不无关系。表6显示随着联用抗菌药物数量的增加，抗菌药物费用、药品总费用、住院总费用都大幅增加，患者的负担随之加重。结合表5，在急性化脓性阑尾炎、急性化脓性阑尾炎伴阑尾周围炎、急性坏疽阑尾炎、急性阑尾炎的病例中均出现单用、二联、三联用药同时存在的情况，最终治疗终点一致，说明三联用药没有必要。同时，同类抗菌药物的不同选择也可造成各项费用的极大差异。如何有效地控制医疗费用的不合理增长是目前医疗卫生行业亟待解决的问题，而单病种住院费用的研究是有效控制医疗费用不合理增长的重要途径。4结论调查表明我院阑尾炎患者围手术期的抗菌药物应用基本合理，但仍然存在着预防用药时间偏长，抗菌药物应用起点偏高，无指征更换药品，以及一些不合理联用等问题。继续加强对合理应用抗菌药物的宣传和督察很有必要，正确引导围手术期抗菌药物应用向合理化发展仍然任重而道远。参考文献[1]《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组．《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）》[J]．中华外科杂志，2003，41（7）：552．[2]于受汛．抗菌药物在外科领域中的预防应用[J]．国外医药-抗生素分册，2000，21（5）：228．[3]戴自英．实用抗菌药物学[M]．上海：上海科学技术出版社，1997：168．[4]王峰．感染病合理用药[M]．北京：人民卫生出版社，2004：89、454．[5]WittmannDH．头孢噻肟对外科感染的治疗及预防作用[N]．中国医药论坛报，1998，12，12．[6]魏建英，康淑兰．137例围术患者应用抗菌药物的调查分析[J]．药物不良反应杂志，2000，2(2)：86．[7]孙玉梅，冯静，魏本尊．抗菌药物在临床应用中存在的问题[J]．中国实用医药杂志，2007,9(2)：101．环孢素峰浓度（C2）监测在异基因干细胞移植术中的意义欧阳华王美芳王政鹿全意#（厦门大学附属中山医院361004）[摘要]目的:观察我院2003年~2006年间所进行的异基因干细胞移植患者，探讨环孢素A峰浓度监测在异基因干细胞移植术中的意义。方法：采用荧光偏振免疫法（FPIA）分别对9例和12例异基因干细胞移植患者进行C0和C2监测。结果：当C0组浓度维持在200~400ug.L-1、C2组浓度在500~700ug.L-1时，可以提高CsA的效果并降低CsA的肝肾毒副作用。C2比C0更能有效预测排斥反应的发生。结论：CsA血药浓度受多种因素的影响，对异基因干细胞患者进行C2监测比C0监测更有效。[关键词]异基因干细胞移植；环孢素；峰浓度ClinicalResearchofTherapeuticDrugMonitoringforCsAinAllogeneicHematopoieticstemcellTransplantationOUYANGHua,WangMeifang,WangZheng,LuQuanyi(ZhongshanHospitalXiamenUniversity,Xiamen361004)ABSTRACTObjective:Toexploretheclinicalroleoftwo-hour（C2）ofCsAinallogeneichematopoieticstemcelltransplantation.Method:ThewholebloodCsAconcentrationof9patientsofC0and12ofC2weredeterminedbyFPIAmethod.Result:Thesatisfactoryimmunosuppressiveconcentrationwasfoundasfollow:C0was200~400ug.L-1andC2was500~700ug.L-1.BothC0andC2couldpredicttheacuterejectionandside-effects,butC2ismoreeffective.Conclusion:ThefactorsthataffectthewholebloodconcentrationofCsAwerecomplex.CsAbloodconcentrationmonitoringcanbeusedtoguiderationaluseofCsAbutC2ismoreeffectivethanC0.KEYWORDS:AllogeneicHematopoieticstemcellTransplantation;CyclosporineA;C2环孢素A（CsA）现已广泛应用于各种器官移植，是目前预防器官移植术后排斥反应最主要的免疫抑制剂。但是由于CsA的吸收和代谢存在个体间的差异，因而临床使用中的主要问题是难以确定一个合适的治疗范围（治疗窗），产生最佳的免疫抑制效果，同时又不出现毒副作用。目前国内对CsA血药浓度监测大多是测定其服药前的浓度，即C0。近年来国内外研究表明，服药后2h的峰浓度C2较C0与实际有效水平更为相关[1]。本文旨在采用C0、C2监测异基因干细胞移植患者CsA浓度，探讨监测C0、C2对异基因干细胞移植的影响，为临床合理使用提供参考依据。1.资料和方法1.1病例选择：本文统计2003年3月至2006年12月在我院血液科行异基因外周血干细胞移植（Allo-PBSCT）的21例白血病患者的资料，其中男性16例，女性5例，年龄7~48岁，平均27岁。确诊急性淋巴细胞白血病9例，慢性粒细胞白血病10例，急性髓细胞白血病2例。1.2预防GVHD方案：所有的患者均采用FBC预处理，采用CsA＋MTX预防GVHD，供血者HLA位点不合时加用ATG。患者于移植前1d开始至移植后10d，以3mg.kg-1.d-1持续24h静脉滴注CsA（新山地明注射液）；10d后患者能口服时，按6mg.kg-1.d-1口服CsA；60天后每周递减CsA总量的5%，定期监测全血中CsA浓度，随时调整剂量。晨起抽空腹静脉全血测定CsA浓度为CsA的谷浓度，服药后2小时抽静脉全血测定CsA浓度为CsA的峰浓度。9例患者监测谷浓度，12例患者监测C2浓度。所有的患者均观察至移植后3个月。1.3血样采集：患者用CsA3d以上，常规在3m以内每周监测1次，其间可根据情况随时增加监测次数。取静脉血1ml，置肝素抗凝管中，充分混匀，FPIA法测定其浓度。2.结果表1.干细胞移植患者CsA血药浓度测定值 C0组CsA浓度/ug.L-1 例次 百分数% C2组CsA浓度/ug.L-1 例次 百分数% ＜100 9 20 ＜200 5 4.42 100~200 16 20 200~400 33 29.20 200~300 19 22.5 400~600 26 23.01 300~400 22 20 600~800 22 19.47 400~500 12 7.5 800~1000 14 12.39 500~600 7 10 ＞1000 13 11.50 ＞600 5 表2.干细胞移植患者CsA血药浓度的个体差异 C0组患者编号 CsA浓度/ug.L-1 C2组患者编号 CsA浓度/ug.L-1 1 270.73±138.99 1 715.63±333.94 2 145.48±80.93 2 570.82±249.04 3 246.36±156.05 3 471.25±127.99 4 292.37±167.11 4 665.67±313.54 5 309.34±211.34 5 564.60±280.32 6 326.15±94.82 6 475.59±219.91 7 431.86±312.12 7 569.76±285.01 8 301.15±85.51 8 550.72±324.84 9 468.33±230.55 9 601.73±182.83 10 436.89±200.06 11 519.07±355.26 12 557.14±349.80 x±s 310.20±95.67 x±s 558.22±79.303.CsA浓度与术后时间的关系 CsA应用时间/d 例次 C0组CsA谷浓度/ug.L-1 RSD% 例次 C2组CsA峰浓度/ug.L-1 RSD% ≤15 23 296.83±177.96 59.95 38 409.08±196.75 48.10 16-30 23 326.23±154.03 47.22 36 545.44±273.64 50.17 31-45 16 382.02±279.87 73.26 27 656.16±301.83 46.00 46-60 16 241.56±125.95 52.14 17 696.51±273.98 39.34 61-75 9 236.16±83.45 35.34 12 796.87±239.08 30.00 ≥76 9 235.51±89.27 37.90 30 592.35±275.70 46.542.1不全相合移植的患者中测定CsAC0组中CsA浓度最高为1211.58ug.L-1，浓度分布范围较大，同样C2组CsA浓度分布也较大，最高为1230.11ug.L-1。2.2C0组患者CsA平均血药浓度310.20±95.67ug.L-1，每位患者平均血药浓度在100~400ug.L-1之间，这与文献报道的相符，但血药浓度波动较大。C2组患者CsA平均血药浓度558.22±79.30ug.L-1，每位患者平均血药浓度在400~800ug.L-1之间，血药浓度波动也较大，最大值715.63ug.L-1，最小值436.89ug.L-1。2.3将患者CsA术后时间分为≤15d,16~30d,31~45d,46~60d,61~75d,≥76d等6个时间段：C0组平均血药浓度为，同一时间段CsA血药浓度差异较大，RSD在35.34~73.26%之间；C2组平均血药浓度为，同一时间段CsA血药浓度差异较大，RSD在30.00~50.17%之间，说明不论C0组或C2组患者CsA浓度存在明显的个体差异。不同时段CsA血药浓度也有变化，一般早期CsA浓度较高，这有利于干细胞植入，且可有预防GVHD；61d以后，由于临床逐渐减少CsA剂量，故血药浓度有所降低，但仍维持在有效血药浓度范围内。2.4CsA浓度与急性GHVD的关系：发生Ⅱ度以上GVHD共5例，其中C0组1例，发生率25%。C2组4例患者发生急性GHVD，发生率57.14%。其中C0组发生的时间为13~41d（中位时间28天），C2组发生的时间为12~78天（中位时间35天）。2.5CsA浓度与ADR的关系：C0组有1例、C2组有3例发生肝功能异常。C0组出现恶心、呕吐等，C2组出现恶心、呕吐、皮疹等。经调整CsA用量（C0组低于400ug.L-1，C2组低于800ug.L-1）及对症处理后，上述ADR均明显减轻或消失。3.讨论3.1由于CsA主要在空肠吸收，其生物利用度和药物动力学的个体差异及同一个体在不同时期的差异性很大，不同的患者对CsA敏感性和耐受性也存在一定的区别。表1、表2结果说明在治疗过程中监测CsA浓度，不同的患者临床状况复杂，较易出现变化，对CsA敏感性和耐受性存在差别，给与同样的剂量可能出现血药浓度相差较大。因此在治疗的过程中监测CsA浓度，减少因CsA浓度过高所致的肝肾毒性或因浓度过低而致的急性GVHD发生，选择合适患者的治疗窗范围至关重要。我们的结果显示：当CsA谷浓度维持在200~400ug.L-1，峰浓度维持在500~700ug.L-1较为适宜，可在保持疗效的同时减少肝肾的不良反应发生率。3.2维持患者CsA血药浓度稳定是减少GVHD的最主要措施。本文结果表明，发生排斥反应时C2在推荐治疗窗下限的比例高于C0在推荐治疗窗下限的比例，表明C2能更有效地预测排斥反应的发生。同时所有发生急性排斥反应的病例经及时治疗，调整CsA血药浓度，病情好转。我们也观察到急性GVHD的发生率与植活时的浓度有关，当CsA谷浓度≤200ug.L-1或CsA峰浓度≤400ug.L-1时，急性GVHD发生率较高。当植活时CsA谷浓度或峰浓度升高时，急性GVHD的发生率明显下降。Allo-PBSCT中，供受者配型不合、性别不同、无血缘关系、预处理强度加强、具妊娠史的女性做供者以及CsA及MTX用量不足等均为急性GVHD高危因素[2]。观察21例不全相合移植的患者，C0组和C2组急性GHVD的发生率分别为25%和57.14%，C0组比文献报道小[3]。3.3CsA有肝肾、神经系统及心血管系统不良反应，尤其以肝肾毒性最为常见。我们发现CsA肝肾损害的发生率随CsA浓度的升高而增加，经减量或停药后，肝肾功能均可恢复。C0组和C2组肝肾毒性发生率比较没有显著性差异（P＞0.05）。3.4C0监测法由于取血方便，临床沿用至今。近期研究表明，服药后2小时血药浓度能够较好地反映CsA体内药物暴露情况。有学者提出采用C2监测法，即监测服药后2hCsA峰血药浓度[4]。但由于有效血药浓度范围和疗效、毒性等方面的评价仍在探讨中。根据对我院进行不全相合移植患者监测C0、C2的情况，我们认为监测CsA的C0、C2都能预测不良反应和急性排斥的发生，但C2监测比C0监测更易有效。但由于我们观察的病例数不多，观察的时间有限，且病人的情况存在个体差异，因此C2的临床特点还需进一步的研究。参考文献[1]李金恒主编.临床治疗药物监测的方法和应用.人民卫生出版社，2003（9）：102.[3]钱雅静，章卫平，王建民，等.异基因外周造血干细胞移植术后监测环孢素A血药浓度的临床意义.第二军医大学学报，2002Sep；23（9）：1037[2]RichardAN,MargretSP,RainerS,etal.Acutegraft-versus-hostdisease:analysisofriskfactorsafterallogeneicmarrowtransplantationandprophylaxiswithcyclosporineandmethotrexated[J].Blood,1992,80(12):1838-1845.[4]范芳，谢瑞祥，吴国森.改良凡相高效液相色谱法测定非清髓性异基因干细胞移植患者全血中环孢素A的C2浓度.中国医院药学杂志，2004，24（5）：282.近三年我院感染菌种及抗生素的耐药性分析张蝶婉，黄建通（厦门大学附属中山医院药学部361004）摘要目的：分析本院05-07三年感染病原菌的抗生素耐药性及抗生素的使用情况。方法：统计近三年检出率高的病原菌和抗生素用量，随机抽查100份住院病人出院病历，分析使用抗生素的合理性。结果：三年来，本院感染病原菌以革兰氏阴性杆菌为主，三年分别占56.3%，59.8%及61.35%；革兰氏阳性菌的检出率有下降的趋势，以葡萄球菌为主；抽查住院病人出院病历中，仍存在少数不合理用药的情况结论：本院感染病原菌以革兰氏阴性杆菌为主，革兰氏阳性菌的检出率有下降的趋势，但耐药率一直处于一个比较高水平上；分析结果表明我院抗生素使用基本合理性，但还需要加强。关键词医院感染抗生素细菌耐药性TheanalysisofinfectionstrainandantibioticresistanceofmyhospitalinrecentthreeyearAbstractObjectiveInordertoanalysistheinfectionstrainandantibioticresistanceofmyhospitalinrecentthreeyears.MethodsStatisticthehighrelevanceratioofinfectionstrainandthetotalusageOfantibioticinrecentthreeyears,taking100inpatients’casehistorieswhoarecuredatrandomtoanaylsistherationalityofantibioticusage.ResultsInrecentthreeyears,theprimarypathogenicbacteriaofhospitalinfectionisGram-negativerod,accountingto56.3%，59.8%and61.35%respectively.TherelevanceratioofGram-positivebacteriaisdescending,mostofthemarestaphylococci.Therearesomeirrationaldrugusageinthecasehistorieswhicharecheckedallthesame.ConclusionsTheprimarybacteriumisGram-negativerod.TherelevanceratioofGram-positivebacteriaisdescendingbuttheantibioticresistanceisatahighlevelatthetime.Theresultsoftheanalysisindicatethattheirrationaldrugusageisbasicallyrational,butneededimproving.Keywordshospitalinfectionantibioticbacteriumresistance人类历史是一部与周围环境的病原菌不断相互斗争的历史，抗生素的发现及临床应用，给人类与病原菌的战争中，带来了巨大的帮助。但事物都是有两面性的，抗生素也不例外，长期以来，临床广泛应用抗生素，造成抗生素的不合理应用，甚至滥用的现象还比较突出，由此导致的严重后果已引起全球各国政府及卫生部门的重视，包括细菌耐药性以及由此产生的难治性医院内细菌感染，增加患者的精神和经济负担，增加疾病的治疗难度，甚至造成治疗失败。[1]合理使用抗生素已经成为医学界、卫生行政管理部门及人民普遍关心的问题。为此，本人通过对近三年来本院医院感染各种菌种的检出情况，及耐药性，并与临床上几种常用的抗生素的用量进行对比，指出本院抗生素用药情况。1材料及方法1．1入选标本：2005-2007年三年中，所有厦门大学附属中山医院住院病人送检的标本，取样部位包括痰、中段尿、大便、血液、脑脊液、胸水、腹水、伤口分泌物等处。[2]1．2细菌培养及药敏方法1．2．1材料：微生物室自制各种规格血平板，巧克力平板，沙堡弱平板及麦糠凯平板。肠杆菌及肠球菌的微量反应管及药敏试纸均由杭州天和微生物试剂有限公司提供。1．2．2方法：严格按照美国实验室标准化委员会CLSI(原NCCLS)标准用纸片扩散K-B法进行操作，质控菌株大肠埃希氏菌25922，铜绿假单胞菌27853，金黄色葡萄球菌25923。β-内酰胺酶的检测：采用CLSI(NCCLS)推荐的ESBLs纸片筛选法及酶抑制剂增强纸片确诊法，测定大肠埃希氏菌及肺炎克雷伯属中的ESBLs产生株。按NCCLS2007版标准判读FOX的结果：金黄色葡萄球菌：抑菌圈≤19mm为MRSA;≥22mm为MSSA;凝固阴性葡萄球菌:抑菌圈:≤24为MRCNS;≥25为MSCNS。2分析2.12005-2007年本院分离前10位病原菌的排序见表1。表12005-2007年本院分离前10位病原菌的排序 细菌名称 05 06 07 肺炎克雷伯菌 1 3 3 金黄色葡萄球菌 2 4 5 大肠埃希菌 3 2 2 铜绿假单胞菌 4 1 1 凝固酶阴性葡萄球菌 5 5 6 鲍氏不动杆菌 6 7 4 阴沟肠杆菌 7 6 7 流感嗜血杆菌 8 8 0 嗜麦芽假单胞菌 9 10 9 粪肠球菌 10 9 8 产酸克雷伯菌 0 0 102.2主要革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌对常用抗生素的耐药率见表2、表3。表2主要革兰氏阳性对常用抗生素的耐药率（%） 05 06 07 抗生素 A B A B A B 青霉素 99.2 95.6 97.2 92.8 97.5 91.7 苯唑西林 94.8 82.2 68.6 74.0 76.6 84.2 红霉素 89.8 90.6 86.2 83.7 15.0 89.1 环丙沙星 85.7 93.1 71.7 75.9 75.2 79.5 氯霉素 8.8 32.7 8.3 31.4 9.5 24.5 万古霉素 0 0 0 0 0 0注:A指金黄色葡萄球菌;B指凝固酶阴性葡萄球菌。表3主要革兰氏阴性菌对常用抗生素的耐药率（%） 05 06 07 抗生素 A B C D E A B C D E A B C D E 哌拉西林 52.8 81.2 53.4 31.5 54.5 21.8 76.8 39.6 34.8 47.8 63.7 81.6 48.1 17.5 62.8 哌拉/他 45.3 13.2 21.0 19.7 47.2 13.9 9.6 10.9 24.6 21.7 60.3 18.5 20.4 11.5 44.2 头孢他啶 46.7 27.3 35.2 23.9 61.8 19.8 24.9 20.0 26.4 32.6 88.8 52.5 32.9 40.6 55.8 哌酮/舒 44.8 31.0 30.0 27.8 26.0 5.9 10.6 10.1 33.9 17.4 15.1 11.4 12.9 32.1 38.0 亚胺培南 15.1 0 0 19.5 0 0 0 0 33.6 100 41.5 0 1.1 31.0 100 庆大霉素 53.3 76.6 44.5 37.1 53.3 24.8 57.7 27.6 36.9 69.6 58.5 60.1 33.5 31.3 82.2 阿米卡星 35.0 23.6 33.5 21.4 78.0 16.8 12.3 18.5 27.6 31.7 40.2 21.1 14.7 26.9 92.2 左氧沙星 50.1 69.8 35.4 29.7 19.5 21.8 67.6 15.5 49.5 8.7 57.1 74.5 28.8 30.1 5.4 环丙沙星 49.5 71.1 40.1 24.1 39.8 23.4 70.7 26.8 46.2 25.9 48.9 75.2 34.7 24.3 10.1注:A指鲍氏不动杆菌;B指大肠埃希菌;C指肺炎克雷伯菌;D指铜绿假单胞菌;E指嗜麦芽假单胞菌;哌拉/他指“哌拉西林/他唑巴坦”；哌酮/舒指“头孢哌酮/舒巴坦。2.3病原菌耐药菌的测定:2005年金黄色葡萄球菌MRSA检出率为85%,凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS为82%;大肠埃希菌的ESBLs为32.5%,肺炎克雷伯菌的ESBLs为34.8%;2006年金黄色葡萄球菌MRSA检出率为64.5%,凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS为76.2%；大肠埃希菌的ESBLs为26.9%,肺炎克雷伯菌的ESBLs为23.6%；2007年金黄色葡萄球菌MRSA检出率为76.6%,凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS为84.2%;大肠埃希菌的ESBLs为45%,肺炎克雷伯菌的ESBLs为21.9%。2.405-07年三年常用抗生素用量统计见表4表405-07年三年常用抗生素用量统计 年份 哌拉西林 哌拉西林/他唑巴坦 头孢他啶 头孢哌酮/舒巴坦 头孢曲松 头孢噻肟 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢唑肟 05 25750 17000 18665 27810 27710 1480 88500 51839 32140 06 21650 28881 8883 32320 1560 2630 146600 64498 19925 07 15444 35287 8314 8525 1754 71832 89100 44762 53780续表 年份 头孢吡肟 亚胺培南 美洛培南 庆大霉素 阿米卡星 左氧氟沙星 环丙沙星 总量 05 875 11934 1224 17900 70363 70363 5248 400902 06 3640 4405 1668 2151 5458 56922 2109 394670 07 34330 3669 18545 355 5300 43723 2521 3499653.结果　　表１表明：０５－０７年三年检出排列前１０位的细菌总体没发生较大的变化，排列前５位的为：肺炎克雷伯菌,金黄色葡萄球,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,及凝固酶阴性葡萄球菌等5种病原菌。其中排列波动较大的有:金黄色葡萄球从05的第2位下降为07年第5位;铜绿假单胞菌从05年第4位上升为第1位;鲍氏不动杆菌也从05年第6位上升为07年第4位,上升幅度也较大。表2，表3及病原菌的耐药菌的测定表明：主要革兰氏阳性菌对常用抗生素的耐药率达75%以上，仅对氯霉素及多肽类抗生素如万古霉素等还能保持较低的耐药率。并且05-07年金黄色葡萄球菌MRSA耐药率分别为85%，64.5%，76.6%,凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS三年检出率分别为:82%,76.2%,84.2%;从表3统计结果表明:鲍氏不动杆菌的平均耐药率从05年到07年提高了9.0%,大肠埃希菌及铜绿假单胞菌三年来对常用抗生素的平均耐药率没有发生变化,肺炎克雷伯菌05-07三年内下降了7.3%;除亚胺培南外,嗜麦芽假单胞菌对常用几种抗生素的平均耐药率基本没有发生变化,其中大肠埃希菌ESBLs05-07年检出率为32.5%,27.6%及21.9%。表4表明:头孢类抗生素一直是抗生素中一个用量最大,品种最多的一类抗生素,不同种类的抗生素用量不同,同一个种类的抗生素也因为也因为自身的特性也被临床增加或减少使用。4.讨论4.1抗生素的使用情况分析从上述表4可以发现：头孢类抗生素以抗菌谱广，抗菌活性高，患者的耐受性好，不良反应低等优点而广泛应用于临床治疗，每年的使用量均远大于其它种类的抗生素。常用的头孢类抗生素有头孢唑啉，头孢呋辛，头孢唑肟，及头孢哌酮/舒巴坦等几类头孢类抗生素，这几种头孢类抗生素因为相对其它头孢类抗生素有更为突出的优点而被临床大量广泛应用。如头孢唑啉对围手术期常见的感染病原菌（多为葡萄球菌属）具有抗菌活性强，安全有效，不良反应少，价格低廉，易于给药等特点成为临床外科手术首选的预防性用药；头孢呋辛及头孢唑肟也因为临床上突出的安全性及较强的抗菌活性而广泛应用于临床的相关治疗。但四代头孢类抗生素头孢吡肟从05年875支猛升到07年34330支，这让人担忧！头孢吡肟的抗菌谱和适应证与第三代头孢菌素相同，应用于临床多种严重感染的治疗，尚可用于对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，沙雷菌属等细菌感染。临床上的《抗菌药物临床应用指导原则》对抗菌药物的使用做了分级的规定，即将抗生素分为：非限制使用，限制使用及特殊使用三类进行分类管理，头孢吡肟的临床使用属于限制使用的抗生素，从头孢吡肟的使用量的变化表明：临床上应该存在比较严重的抗生素越级使用现象。对于目前我院抗菌药物临床应用的管理应加强宣传，教育，监督，及开展及时有效的培训工作，并应该对临床限制使用的抗生素及特殊使用的抗生素的使用做出评价；同时也反映了部分临床医生对《抗菌药物临床应用指导原则》重视不够，对滥用抗生素的危害认识不足。因为细菌产生β-内酰胺酶而容易使抗生素失去抗菌活性，并且近几年产酶菌株逐年增多，所以β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂也逐渐在临床上增加使用量，如在表4中所显示：哌拉西林从05年25750支下降为07年的15444支，而同类的哌拉西林/舒巴坦则从05年17000提高到07年35287支；另外，也可以发现：同类抗生素中，抗菌活性强，安全性好，不良反应少的品种逐渐取代其它同类品种，如美洛西培南因不引起癫痫，肌阵挛，意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，也可以耐受人类肾去氢肽酶而逐渐加大临床使用；阿米卡星作为庆大霉素耐药率高的医院的首选药物而被加大用量；对于庆大霉素，近年来，临床停止庆大霉素的局部用药如局部抗菌，呼吸道雾化等用药，这也是庆大霉素临床使用在减少的另一个重要原因。4.2细菌耐药性分析革兰氏阳性球菌主要分离自伤口分泌物标本，其次来源于痰和血液标本，金黄色葡萄球菌检出率从05年第2位下降为07年第5位，表明医院对院内感染的处理逐渐重视，并且效果显著；但三年来，革兰氏阳性球菌对常用抗生素均保持较高的耐药率，仅对氯霉素及多肽类抗生素还有较低的耐药率，革兰氏阳性球菌三年的MRSA，MRCNS每年都在一个很高水平之上，三年均超过65%，这都说明了临床医生在临床治疗革兰氏阳性球菌的抗生素的使用不太合理。由于肺炎克雷伯主要分离自呼吸道，并且对常用抗生素的耐药率三年内下降了37.3%,这可以看出针对肺炎克雷伯菌的临床用药合理性在提高;鲍氏不动杆菌的平均耐药率则提高了9.0%,鲍氏不动杆菌为条件致病菌,广泛存在于自然界,医院及人体皮肤,是院内感染的重要病原菌之一,对危重患者和CCU及ICU中的患者威胁很大。产β-内酰胺酶是鲍氏不动杆菌对β-内酰胺类耐药的重要机制之一，从表3数据可以显示：该菌不仅对β-内酰胺类有较高的耐药性，对其它各种抗生素也表现出明显的交叉耐药性，对亚胺培南的耐药率07年达45%，该菌随着产β-内酰胺酶的种类和数量的增加，及抗生素的渗透障碍与主动泵出机制，易引起临床抗感染治疗的失败,对于鲍氏不动杆菌的临床治疗仍需要加强；其他三种常用菌平均耐药率几乎没有发生变化，但是，同一种菌对不同的抗生素的耐药率仍有不同的变化。如头孢他啶，及亚胺培南05-07年对鲍氏不动杆菌的耐药率分别上升了42.1%及26.4%,头孢他啶对大肠耐药率05-07年也提高了25%,而头孢哌酮/舒巴坦,庆大霉素05-07三年对其耐药率分别下降了19.6%及16.5%,另外,头孢哌酮/舒巴坦,庆大霉素,左氧氟沙星及环丙沙星对肺炎克雷伯的耐药率均有大幅度的下降,对于铜绿假单胞菌只有头孢他啶及头孢哌酮/舒巴坦耐药率上升比较快,亚胺培南对其的耐药率也从05年的15.1%上升为07年的31%,其他常用抗生素对铜绿假单胞菌的耐药率均有大幅度的下降;对于嗜麦芽假单胞菌,庆大霉素及阿米卡星耐药率分别从05年53.3%及35.0%上升为07年82.2%及2.2%,这提示应应减少临床上感染嗜芽假单胞菌的这两面种抗生素的使用,以期降低其耐药率;而左氧氟沙星和环丙沙星耐药率分别从05年50.1%及49.5%下降为07年的5.4%及10.1%,临床上可以选择这两种抗生素作为今年的嗜麦芽假单胞菌感染临床治疗的首选用药。从上面表3可以发现：06年几种常见的主要革兰氏阴性菌对常用抗生素的耐药率除了铜绿假单胞菌外，其它菌种的耐药率普遍比05和07年的低，根据我们调查主要原因在于：06年是中山医院抗生素使用管理年，全院上下均对抗生素使用给予重视，故06年的抗生素使用的合理性普遍较好，说明在实行抗生素使用管理年的过程中，相关办法可以推广例年遵守。4.3抗生素的用量与耐药性的关系临床上抗生素的大量、广泛使用而使细菌的耐药性提高，这是一个不争的事实。【3】从上面的表2可以看出：临床上对革兰氏阳性球菌感染首选用药有青霉素，苯唑西林，红霉素，及环丙沙星等几种抗生素，每年用量都很大，所以对这几种抗生素的耐药率一直处于一高水平上，而氯霉素及万古霉素则由用量较少，而仍然能保持很低的耐药率；临床上治疗肺炎克雷伯菌的首选用药一般为头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松及庆大霉素等几种常用抗生素作为一线用药。从上述表4可以发现，三代头孢头孢他啶，头孢曲松及庆大霉素的用量一直下降较快，但却转为对三代头孢头孢噻肟的大量使用，但耐药率却从05年39.8%下降至07年33.3%,说明临床上抗生素使用的合理性提高了；另一个耐药率三年来上升10%的鲍氏不动杆菌，临床上首选用药为庆大，妥布霉素及SMZ-TMP，等三种，临床上由于这几个老药价格低廉，长期被大量广泛使用，致使细菌的耐药率连年提高；哌拉西林及哌拉西林/他唑巴坦均铜绿假单胞的首选用药，05年两药总用量为42750，对铜绿假单胞菌的耐药率分别为31。5%及19。7%；而到07年两药用量为50731，但耐药率却为17.5%及11.5%,这表明临床上对感染铜绿假单胞菌的这一个方向上的治疗方案逐渐在改进,抗生素使用合理。还有头孢他啶作为目前临床应用的头孢菌素中活性最强的抗生素，广泛应用于临床抗菌治疗中，用量从05年18665支下降为07年8314支，但是对鲍氏不动杆菌的耐药率却从05年46。7%及27。3%提高到07年的88。8%及52。5%，这表明：近年来，头孢他啶主要集中用于这两种菌的感染治疗，并有相对提高使用量的趋势，存在不合理用药。4.4抽查病历回顾抽查本院100份出院病人使用抗生素病历,大部分能依照《抗菌药物临床应用指导原则》进行用药，但仍存在部分不合理用药现象。如06年有一位呼吸内科病人，诊断发热住院治疗，在未做药敏实验的情况下，35天内先后连续静滴左氧氟沙星，克林霉素，阿奇霉素，加替沙星，强力霉素，红霉素及头孢哌酮/舒巴坦等7种抗生素，之后引发真霉感染，引发真霉感染后没有首先使用价格相对便宜的三唑类抗真菌药酮康唑作为治疗的经验用药，因为酮康唑对白色念珠菌、大小孢子菌、新型隐球菌、表皮癣菌及荚膜组织胞浆菌等均有强力抗菌活恬。口服吸收良好，在体内分布广，可渗入脑脊液中。临床主要用于阴道念珠菌病，鹅口疮，萎缩性口腔念珠菌病，真菌性脑膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮肤真菌感菌，但该临床却使用价格较贵的同类产品伏立康唑作为首选用药，也是一个不合理的地方；又如07年8月份神经内科治疗一位化脓性脑膜炎的患者，出现了青霉素和罗氏芬(即注射用头孢曲松钠)同时静滴的联合用药不合理现象；另外还存在许多对四代头孢头孢吡肟的越级使用现象。4.5结论综上所述，依据近三年我院细菌检测和各类细菌对抗生素的耐药率及抗生素药物用量资料分析，表明我院抗生素使用基本合理，但仍存在抗生素使用更换过于频繁，联合用药指症不明确或品种过多等不少不合理用药现象。应进一步加强对抗生素使用的评价。对临床医生，特别是重视对抗生素使用频繁，量较大的科室中对非一线使用的抗生素有审批权的主治医生，主任医生及年资高的医生的培训及宣传显得尤其重要。5展望抗生素的合理使用任重道远，抗生素的滥用将导致我们未来可能没有抗生素可用，回到没有抗生素的时代。在美国，购买抗生素比购买枪还要难；但在中国，前几年，不凭处方就可以在药店买到抗生素，如今虽然要凭处方购买，但形势仍不容乐观。在临床抗生素耐药越来越严重的现阶段，如何延缓耐药性，则是临床上一个很重要的问题，临床上已经开展如策略性换药，降阶梯疗法，干预疗法等方法来延缓耐药性。[4]除些之外，还应该加强临床医师的业务水平，推广细菌培养及药敏试验， 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 药品市场，加强监督管理，对患者及家属的合理用药知识的宣传，还有很重要的一点：重视临床药师在临床用药中的关键作用。临床药师可以利用自己的专业优势,与医生一起充分分析各种药物的药理作用;制定和改进用药方案;协助医生选择安全有效的治疗药物、给药途径、给药方法及疗程;同时通过检测患者的用药过程,发现和报告药物的不良反应和副作用,最大限度地降低药物的不良反应及有害的药物相互作用的发生中发挥重大的作用。[5]参考文献1，罗慧娟，剖析临床抗生素的滥用[J]，现代医药卫生，200622（4）;607—608.2，观美华，黄妙儿，钟灼等，近三年本院感染菌种及抗生素敏感性分析[J]，海南医学，200617（8）;166-168.3，李军，五顺涛，胡梅芬等，临床分离细菌的分布特征及耐药性研究[J]，MedicalJournaloftheChinesePeole/sArmedPoliceForces,Vol.18No.112007-11;821-824.4，葛绳德，抗生素合理应用问题点滴[J]，药学服务与研究，2007Oct;7（5）;321-323.5，邱家学，李娜，浅析我国抗生素滥用现状及危害[J]，上海医药，200627（12）;555-556.药学进展肾靶向给药研究新进展靶向给药系统（targeteddrugdeliverysysterm，TDDS）是20世纪后期医药领域的一个热门课题。近年来，针对肾脏的TDDS研究取得了一系列可喜进展。临床上常用于治疗肾脏病的药物有激素、抗生素、降压药、血小板凝聚抑制剂和细胞毒类等，采用靶向给药系统能降低其毒副作用，减小给药剂量和提高药效。所以，肾脏的TDDS研究具有极其重要的应用意义。　　常见的主动肾靶向给药系统大多靶向于近端小管细胞，肾小球系膜细胞的靶向效率不是很高，而间质细胞的靶向给药研究尚未见报道。本文主要介绍靶向于肾近端小管细胞给药系统研究的新进展。　　肾近端小管细胞的作用　　肾脏近端小管细胞可以从多个方面参与小管间质病变的进程，其细胞损伤和细胞极性改变都可以促使患者肾功能的减退。近端小管细胞还可以通过趋化、抗原呈递以及细胞因子的自分泌及旁分泌方式促进间质炎症反应以及纤维化的形成和发展。因此，通过靶向给药干预近端小管细胞的病理激活及治疗，对提高肾脏病治疗水平、降低药物对其他器官和组织的毒副作用和改善患者的预后很有意义。近端小管细胞基底膜上的转运蛋白负责内源性物质和外源性物质在血液和尿之间的主动转运，基底膜还参与物质在肾中的Ⅰ相和Ⅱ相代谢，其溶酶体内的多种蛋白酶参与蛋白质和多肽的降解。上述的转运和代谢功能都可用于靶向制剂的运送和药物的活化，目前的研究主要集中于前体药物和低分子量蛋白质载体两种靶向方法。　　前体药物研究进展顺利　　烷基糖苷前体药物。糖识别在细胞与细胞，细胞与基质，细胞与分子（包括受体介导的细胞内吞作用）相互作用中起关键作用。例如，肝实质细胞表达能识别半乳糖和N－乙酰基半乳糖胺的去唾液酸糖蛋白受体，既然肾小管细胞基底膜和上部也存在多种载体介导的主动转运过程（包括糖转运），寻求一种基于糖分子的特异摄取的小管细胞靶向载体从理论上是可行的。　　氨基酸前体药物。利用肾特有或相对浓度较高的酶，如L－氨基酸脱羧酶，N－乙酰转移酶，γ－谷酰胺转肽酶（GGT），磷酸酯酶和β－裂解酶等，可将经化学修饰的氨基酸前体药物在肾脏定位释放。基于此机理，国外有人开发了N－乙酰谷氨酰-泼尼松龙酯前体药物。与原药相比，它在肾中的浓度增高，并能降低泼尼松龙导致的骨质疏松。　　叶酸前体药物。肾在保存叶酸方面起着重要作用。叶酸以5－甲基四氢叶酸的形式在体内存在，滤经肾小球后被重吸收进入肾脉管循环。肾脏含有一种高亲和力的叶酸结合蛋白（FBP），FBP集中分布在近端小管细胞上；肾脏通过FBP－叶酸复合物的内化、解离和FBP循环重吸收叶酸。细胞放射免疫实验证实FBP内吞后没有转移到溶酶体供降解。　　研究表明，小鼠静脉注射叶酸结合物（DTPA－叶酸）后，结合物迅速经尿泄。无胸腺荷瘤小鼠静脉注射给药后，叶酸结合物不仅被肿瘤吸收，也被肾大量摄取。这表明叶酸结合物有很高的肾选择性，但同时肝内也有很高浓度的叶酸受体。　　LMWP载体优点多　　LMWP及其作为肾靶向载体的特性。分子量低于30000道尔顿的低分子量蛋白质（LMWP）可被肾小球自由滤过并通过近端小管迅速吸收。LMWP被近端小管细胞内吞后，经内吞体迁移至溶酶体。在溶酶体内，LMWP被分解成小肽和单个氨基酸。研究表明，约占注射剂量80％的LMWP（如溶菌酶、细胞色素C、抑肽酶等）最终被肾摄取，LMWP在机体的其他部位几乎无蓄积。　　LMWP作为一种适宜的肾靶向载体，原因有四：有可供药物连接的功能基团；可被肾特异性摄取而避免被其他器官（尤其是肝脏）吸收；为内源性物质，无免疫原性；药物－LMWP结合物在血液循环中稳定，药物在肾脏近端小管细胞溶酶体内被释放出来。　　LMWP可通过多种方式与药物连接，药物经赖氨酸残基的ω－氨基以酯键与LMW直接相连，也可以经不同间隔基团与蛋白质相连。间隔基团可以是寡肽（肽键），聚－α－羟基酸（酯键）、pH敏感的顺乌头碱间隔基（酸敏感胺键）和SPDP间隔基（二硫键）。通过酶水解和化学水解，母体药物从药物－间隔基衍生物和药物－LMWP结合物中释放。　　改变间隔基团和化学键的种类及性质可控制释药速率。不同结构的LMWP在细胞内经内吞体到溶酶体的迁移速度不同。例如，溶菌酶从肾小管管腔到达溶酶体的时间为20分钟，而细胞色素c仅需3分钟。LMWP的代谢速率受其迁移快慢影响，与其电荷和分子量无关。　　LMWP的内在活性对其降解也有影响。例如，抑肽酶(一种蛋白水解酶抑制剂)在肾内的半衰期较长，这表明它能抑制自身被酶降解。溶酶体的pH约为4~5，还存在许多蛋白质水解酶，可采用肽键、酯键、酸不稳定键连接药物和LMWP而使药物释放。因此，LMWP的代谢差异及药物与连接键的水解速度差异都可用于控制释药速度。　　各种LMWP及其结合物在内吞后的迁移时间变化对细胞内浓度特点有影响。例如，为使药物在细胞内的浓度相对稳定，可采用降解慢的LMWP作为药物载体。反之，如果需要药物短期内达峰浓度，则采用可快速降解的LMWP（迁移时间短）更佳。某些药物（如肽和核苷酸）进入溶酶体以前就应该被释放出来以免失活。对于这些药物，可采用内吞体迁移慢的LMWP和内吞体酸性环境中能释放药物的连接基团，在到达溶酶体前释放药物。　　萘普生－溶菌酶的肾靶向给药萘普生（naproxen）是一种环氧化酶抑制剂，可阻断前列腺素的合成，临床多用于治疗蛋白尿和肾小管功能失常。大鼠静脉注射肽键直接连接的萘普生－溶菌酶结合物表明，每摩尔溶菌酶结合2摩尔萘普生并不影响其肾摄取和在溶酶体中的代谢；萘普生－溶菌酶结合物显著增加萘普生的肾靶向效率，肾脏中萘普生的浓度增加了70倍；萘普生－溶菌酶的代谢物在体内可抑制前列腺素合成。　　卡托普利的肾靶向给药。卡托普利的肾靶向给药就可能增加其疗效并降低对其他器官的副作用。　　通过二硫键将卡托普利和溶菌酶连接可使小鼠肾中卡托普利的浓度增加6倍。游离的卡托普利能迅速被肾清除，故卡托普利结合物给药后浓度增加倍数较萘普生低。　　大鼠静脉注射卡托普利－溶菌酶和等剂量卡托普利后，血浆和肾中血管紧张素转换酶（ACE）抑制程度相近，但卡托普利－溶菌酶对ACE活性抑制作用时间更长。卡托普利－溶菌酶并不能明显降低系统血压，而等剂量的卡托普利可明显降低血压。卡托普利（5毫克/千克）可完全阻止血管紧张素Ⅰ引起的血压增加，而等摩尔数量的卡托普利－溶菌酶没有这种作用。　　PVD吸收机制不明　　国外学者采用自由基聚合反应制备乙烯基吡咯烷酮/二甲基马来酸共聚物(PVD)，并考察分子量和电荷对PVD在小鼠体内分布的影响。分子量为6~8ku的PVD有很好的肾靶向性，给药剂量80％左右的PVD被肾摄取。电荷对PVD分子体内代谢也有影响，PVD阴离子衍生物从肾中消除速度随负电荷的增加而减慢。他们以SOD为模型药物，制备了SOD－PVD结合物，发现该结合物对Hg鄄Cl2诱导的小鼠急性肾衰竭模型(ARF)有良好的治疗作用。但PVD的吸收机制尚不明确，生物相容性和免疫原性也需要更进一步的研究。　　AS－ODN技术特异性高　　反义寡核苷酸反义寡核苷酸（AS－ODN）技术是将小分子与靶基因序列互补的寡核苷酸（DNA）导入细胞，与mRNA结合，激活核酶RNaseH，促使mRNA降解，抑制转录过程，从而抑制靶基因的表达。与药物相比，反义寡核苷酸技术有高度的特异性，寡核苷酸分子的设计和合成也较容易。近年来国外有较多关于AS－ODN用于肾病治疗研究的报道。　　仍需寻找新靶标　　目前，对肾靶向的研究还主要集中在提高药物靶向效率和寻求新的载体上。而对各种载体、AS－ODN和前体药物被肾摄取后的释药规律和病理条件下（肾小球滤过严重减少和蛋白尿）的药代动力学和药效学等相关研究还有待进行。肾靶向的下一个目标是将药物靶向到在肾疾病发展过程中起重要作用的过滤单元——肾小球。　　随着对肾脏结构和功能了解的深入和分子病理学、分子药理学的进一步发展以及在此基础上新载体的选用和深入研究，将药物靶向到系膜细胞和介质纤维细胞将为肾脏疾病的临床治疗和研究提供有力的工具和方法。EPO临床应用新进展促红细胞生成素（EPO）是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，能和表达于红细胞表面的相应受体结合，刺激骨髓中红系造血母细胞的增殖和分化。重组人促红细胞生成素（rhuEPO）是最早用于临床的重组基因工程药物之一，最初主要用于治疗慢性肾性贫血。此后，随着对众多疾病相关性贫血的病理生理过程以及EPO、铁和红细胞生成三者间相互关系的深入认识，EPO的临床应用范围逐步扩展。　　丙型肝炎病毒（HCV）感染　　α干扰素结合利巴韦林已成为治疗HCV感染的一线标准方案。但利巴韦林导致的呈剂量依赖、可逆性贫血和α干扰素引起的骨髓抑制常影响治疗过程，甚至中断治疗。若在治疗阶段合用EPO则能减缓贫血程度，避免中断抗病毒治疗。临床研究结果提示，接受每周1次40000UEPO皮下注射者，血红蛋白水平高于对照组，无需减少利巴韦林剂量。　　获得性免疫缺陷综合征（AIDS）　　贫血为AIDS最常见的血液学异常，且随疾病的进展而加重。第一个抗逆转录病毒药物——齐多夫定（zidovudine）具有骨髓抑制作用，在大剂量应用时作用尤为明显。因此，抗HIV感染治疗同时若配伍EPO治疗，具有潜在的优势。4项共255例接受齐多夫定治疗的AIDS患者参与的随机安慰剂对照临床研究表明，皮下注射EPO每周3次，每次150～300U可以显著增加红细胞比容（HCT），减少输血需求。　　慢性肾病　　慢性肾病常并发正细胞正色素性贫血，继而可导致心功能不全、认知功能下降、免疫应答减退、儿童发育迟缓、生活质量降低以及生存期缩短等生理病理异常。　　自1986年EPO成功用于成年和儿童慢性肾性贫血临床治疗以来，包括透析前和透析期在内的患者生存率、住院风险、病残率、疾程进展以及生活质量均获明显改善。为确保安全的氧利用、正常的生理功能及生活质量，美国国家肾脏基金组织建议慢性肾病患者血红蛋白靶值应定为110～120克/升，红细胞比容33%～36%。近期研究结果建议，轻症慢性肾病患者若临床显示血红蛋白呈下降趋势即应给予EPO治疗，以减缓其演变为充血性心力衰竭、卒中等严重并发症的进程。　　恶性肿瘤　　肿瘤相关性贫血多为慢性病贫血，血清EPO水平高于正常，但仍低于血红蛋白浓度相近的缺铁性贫血或溶血性贫血患者。上述症状与EPO合成减少或对贫血反应降低有关，给予高剂量外源性EPO可能有助于改善贫血。　　研究还证实，EPO能改善多发性骨髓瘤患者以及放射治疗或放射结合化疗患者的血红蛋白水平，减少输血需求，提高患者生活质量。研究证明，对多发性骨髓瘤模型鼠单独给予EPO，能显著延长其生存期，减少病死率，提示EPO除发挥促进红细胞生成的功能之外，可能还具有抗肿瘤生物学效应。　　中枢神经系统疾病　　近年有研究表明，EPO可以保护脑外伤、中风、癫痫以及自身免疫性脑炎患者免受神经元损伤。中枢神经系统处于缺血、缺氧状态时，星形细胞和神经元能产生EPO，但生理性EPO不足以提供与继发于脑血管事件、钝性脑外伤及癫痫持续状态的缺血缺氧相匹配的足够的氧供应。因此，外源性EPO对上述患者具有重要的临床意义。传统观念认为，大分子糖蛋白EPO难以透过血脑屏障，但通过与表达于毛细血管内皮受体相结合的技术，EPO进入中枢神经系统将成为可能。　　改善认知功能　　某些干预治疗手段，如冠状动脉旁路移植术、胸部肿瘤接受联合化疗，常可导致认知功能受损，这可能与中枢神经系统的供氧减少有关。基于实验研究提示EPO具有神经保护作用及改善伴贫血肿瘤患者的生活质量等观点，临床就肿瘤患者经化疗后，血红蛋白下降与认知功能关系以及EPO延缓此类患者认知功能减退进行了深入的研究，结果显示，随血红蛋白下降，认知功能确实会相应受损，其间若采用每周1次40000UEPO皮下注射给药，患者认知功能可获得改善。　　充血性心力衰竭　　充血性心力衰竭患者常发生贫血，且贫血程度与心力衰竭严重性呈正相关。动物实验和临床研究结果均表明，缺血肥大的心脏对贫血高度敏感。慢性重度贫血常导致水钠潴留，后者可随贫血的改善而好转。一项包括142例患者的回顾性分析表明，心功能I级患者贫血几率为9%，而心功能Ⅳ级者贫血发生率高达79%。其中26例心功能Ⅳ级患者接受了（7.2±5.5）个月的包括EPO和铁剂的干预治疗，血红蛋白和心功能较治疗前明显改善，左室射血分数较治疗前增加28%。同时减少了呋塞米的需求量，住院风险降低92%，延缓了肾衰进程，且未发现明显的不良反应。　　危重疾病　　贫血为危重疾病患者的常见并发症，并直接导致输血需求以及病死率的增加，约40%重症监护病房（ICU）患者曾接受输血治疗。高龄以及滞留ICU时间较长患者接受输血的比例更高。危重疾病患者应对贫血的内源性EPO代偿功能减弱且常伴铁代谢紊乱，适时地给予外源性EPO可减少此类患者的输血需求。多项随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，每日300单位/千克EPO皮下注射和每周1次40000单位EPO皮下注射皆能减少红细胞输注次数，增高HCT，但研究未就输血次数减少与临床结果之间的关系进行评估。　　不良反应及注意事项　　EPO的常见不良反应包括发热、呕吐、腹泻、气短、感觉异常及上呼吸道感染。慢性肾病伴贫血者，接受本品治疗后，常出现血压升高，故血压未得到良好控制的高血压患者应禁用。一项前瞻性随机临床研究发现，伴心脏疾病的血液透析患者接受EPO治疗时，红细胞比容升至42%的患者，病死率高于红细胞比容为29%的患者，且非致死性心肌梗死和其他血栓事件发生率均较高。围术期患者应用EPO时应对潜在的血栓事件进行评估。还有少部分肾功能衰竭患者接受EPO治疗后可出现单纯红细胞再生障碍。合理用药妊娠期如何选用抗菌药妊娠期妇女患细菌感染性疾病需要用抗菌药物时，要求临床医师既要掌握药物的作用原理、抗菌谱、用量、毒副作用，也要熟悉这些药物对胎儿是否有影响，以及影响的程度、时期；既要达到治愈疾病的目的，还要在最大程度上减少对胎儿的影响。根据抗菌药物对胎儿的影响程度和对母体的毒性作用，将其分为妊娠期可以选用的、妊娠期慎用的及妊娠期禁用的三类，现阐述如下。　　妊娠期可选用的抗菌药物（B类）B类药物比较安全，对母体和胎儿基本无危害。青霉素类该类抗生素的杀菌原理是阻碍细菌细胞壁的合成，哺乳类动物无细胞壁，故该类抗生素对人体毒性最小，不致胎儿畸形。但其缺点是抗菌谱较窄，对细菌产生的β－内酰胺酶不稳定，易产生耐药性，对酸不稳定，不能口服；易出现过敏反应。但现在投入使用的半合成、复合青霉素类制剂已从多方面弥补了这些缺点，既耐酸或耐酶又为广谱抗生素，还不易产生过敏反应。虽然每一种制剂的抗菌谱有所不同，但共同点是无致畸胎作用。该类药物妊娠全过程可予应用。如注射用青霉素钠、口服阿莫灵胶囊等。　　头孢菌素类（第三代）该类抗生素与青霉素类极为相似，对母体及胎儿的影响也比较小。比青霉素类更为优越的是其抗菌谱广，对酸及各种细菌产生的β－内酰胺酶稳定，过敏反应发生率低。第一代头孢菌素有一定的肾毒性，第二代肾毒性较低，第三代对肾脏已基本无毒性，孕妇怀孕全过程可予应用。如头孢哌酮钠、头孢他啶钠等。　　大环内酯类该类抗生素是抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似。但有其特点：对一般细菌引起的呼吸道感染很有用，对支原体、衣原体、弓形体等也有效；血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好，毒性低，变态以应少，是孕期可安全使用的抗生素，怀孕全过程可予应用。对青霉素过敏合并呼吸道感染的孕妇可首选此类药物，如阿奇霉素。　　抗厌氧菌及抗滴虫药该类药物经动物实验证明，对细菌有致突变作用，故对人类亦有危险。妊娠头3个月内要避免应用，以防引起胎儿畸形。如甲硝唑、替硝唑。　　妊娠期慎用的抗菌药物（C类）C类药物仅在动物实验研究时证明对胎儿致畸或可杀死胚胎，未在人类研究证实，对孕妇用药需权衡利弊，确认利大于弊时方能应用。　　氯霉素类该类抗生素可通过胎盘在胎儿体内蓄积，因胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，故对此类药物的解毒功能受到影响；孕后期用药新生儿出生后可出现呕吐、厌食、腹胀，最终可导致循环衰竭，称为“灰婴综合征”，故孕早、中期慎用，孕晚期禁用。　　喹诺酮类该类药的毒性低，无致畸致突变作用，但可引起年幼动物的关节病变，影响软骨发育；对神经精神方面也有影响，故妊娠期避免应用。如氟哌酸、环丙沙星等。　　磺胺药该类药物可通过胎盘进入胎体，与胎儿血中胆红素竞争血浆蛋白的结合部位，使血浆游离型胆红素增高，血浆游离型胆红素为脂溶性胆红素，可渗入血脑屏障，致胎儿脑损伤或出生后新生儿核黄疸，故妊娠期避免应用。如磺胺嘧啶、复方新诺明等。　　抗菌中草药大青叶有直接兴奋子宫平滑肌的作用，故量大可导致早产，孕妇应慎用；板蓝根和大青叶属同类植物，也应慎用。　　妊娠期禁用的抗菌药物（D类）D类药物对胎儿的危害有确切证据，除非孕妇用药后有绝对效果，否则不考虑应用。　　氨基糖甙类有耳、肾毒性，肾清除能力差，药物浓度个体差异大，易致血药浓度升高；内耳淋巴液中药物浓度高。婴儿出现听力障碍主要与用药量有关，与妊娠月份的关系不大，但其发生率为3％～11％。该类药物妊娠全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。　　四环素类该类药物是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致胎儿四肢发育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾发育不良，先天性白内障；孕后期引起孕妇肝功能衰竭，故整个孕期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。　　红霉素酯化物该类抗生素可导致孕妇肝内胆汁淤积症和肝实质损害，引起转氨酶升高、肝肿大及阻塞性黄疸等，其发生率高达40％，这可能与酯化物的高敏反应有关，该类药物妊娠全过程避免应用。如依托红霉素（无味红霉素）、琥乙红霉素等。　　抗菌中（成）药穿心莲可对抗孕酮，抑制绒毛滋养细胞生成，可导致流产，孕早期禁用。六神丸是清热消肿药，其有效成分为蟾酥，还有麝香，可引起子宫收缩，引起流产或早产，故孕妇禁用。　　妊娠期用药的基本原则1、正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。　　2、能用一种药物就避免联合用药，能用疗效肯定的老药就避免用尚未确定对胎儿有不良影响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药物。　　3、孕妇出现紧急情况必须用药时，也应该尽量选用确经临床多年验证无致畸胎作用的A、B类药物（A类药物使用安全，对母体及胎儿健康无不良影响）。　　4、根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，如孕3个月以内是胎儿器官发育重要时期，用药要特别慎重，可以推迟治疗的，尽量推迟到这个时期以后。　　5、根据药物对胎儿影响程度不同，从选择对胎儿影响最小的药物用起。如孕妇合并甲亢，选药先后顺序为：镇静剂（安定）、β受体阻滞剂（氨酰心安）、抗甲状腺代谢药（丙硫氧嘧啶）。　　6、孕期应尽量避免不必要的用药，包括保健品。香港地区曾有报道：人参的主要活性成分人参皂甙对大鼠胚胎有致畸作用，建议妇女在妊娠前3个月内慎用人参。国外报道：甘草能刺激孕妇体内制造前列腺素，可使孕妇早产，孕早期慎用。　　7、为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠前3个月，以不用C、D类药物为好。在妊娠3个月后使用C类药时也需权衡利弊，确认利大于弊时方能应用。一般情况下D类药物在孕期禁止使用。　　8、孕妇在抢救、特殊情况下使用C、D类药时，应给予“警告”。如血清制品引起的过敏性休克，给予葡萄糖酸钙（A类）、扑尔敏（B类）无效时，只好使用异丙嗪（C类）、地塞米松（D类）等药物，这样才能有效控制病情。还有孕妇合并癫痫的抗癫痫治疗用药（D类），孕期癫痫频繁发作本身对母体和胎儿损害很大，所以为控制癫痫发作只好用药；但使用剂量要调节至控制病情发作之最小剂量。孕期患者接受氨基糖甙类（D类），万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶（C类）治疗时必须进行血药浓度监测，以减少药物副作用。关注眼体用药走出应用误区——我国眼科临床用药的问题和研发趋势目前眼科疾病的治疗方法（包括药物、隐形眼镜、激光手术技术等），药物治疗所占的比例日益增加。日前在北京同仁医院为世界爱眼日举办的系列活动上，北京同仁医院眼科专家刘武教授就眼科治疗药物的临床应用现状与研发方向谈了自己的看法。　　一些眼科疾病不宜手术治疗　　临床上有些眼科疾病为什么不能用手术治疗？刘武教授表示，这是因为其病变部位对于患者正常生理功能的发挥非常重要，手术后往往会使患者丧失该功能。他举例说，40～50岁以后的中老年人容易患老年性黄斑变性，而此病症状为患者的视网膜上有斑状变性。如果变性部位在黄斑处，患者的视觉将受到严重影响。但在这种情况下，就不能进行手术切除变性的黄斑，否则患者将完全失去视力，因此对患者病变部位进行药物治疗就很重要。而目前获准用于治疗的药物仅有维替泊芬（verteporfin、Visudyne）与PegaptanibSodium（Macugen），还远远不能满足临床的需要。　　他指出，目前对此病的治疗方法主要有三种：第一种是光动力治疗。光动力治疗是一种光激发的化学疗法，它是以一些对激光照射敏感的光敏剂作为药物，通过一定途径对患者给药后，经过激光照射后产生化学反应，从而杀死局部病灶部位的变性微血管。目前，常用的光敏剂为前文提到的国外专利药维替泊芬。　　第二种治疗方法是选用利用眼体内变性的异常增生血管中的血管内皮生长因子(VEGF)作为抗原而开发出的抗体类药物，将其输入患者眼体内发挥免疫效应，从而抑制变性部位异常增生血管的生长。美国食品药品管理局（FDA）前不久刚审批通过的新药PegaptanibSodium（Macugen）就具有这一治疗机制。　　第三种治疗方法是选用传统的糖皮质激素，有全身和局部给药两种方式。主要是利用其抗炎、抗新生血管的作用，阻断患者眼体中变性斑内的异常增生血管生长。　　眼体用药是研发的重点　　对于眼科用药来说，目前主要有两种用药途径：一种是在眼结膜上用药，一般是一些外用药，治疗一些眼结膜的疾病；另一种是目前眼科用药中的难点，也是眼科药物研发的重点领域，即眼体中用药。这是由眼睛的独特构造决定的，他解释说，眼球的构造很特别，它有一个天然的生理屏障，从眼外施药于眼结膜表面的一般药物是很难进入眼体中的。目前对于视网膜上的一些感染性炎症，如巨细胞病毒视网膜血管炎，当前的治疗方法主要是在眼体中施入药物，进行局部给药。在这一治疗过程中，药物用完后再施入，就会反复给眼体局部造成创伤，对于患者是一件痛苦和不方便的事。　　鉴于此，为了尽量达到无创效果，眼体用药的研发应着力于提高眼体药物的渗透性，使其更有效地进入患者眼体中的局部病灶部位。刘武教授介绍，目前眼体用药的研发主要有四个方向：　　第一，提高药物的渗透性。如在患者的眼上部放置一个电极，根据药物离子与电极之间的相互吸引作用，药物即可被吸入眼体进入病灶而发挥作用。　　第二，在患者的眼体中植入一个缓释药物装置，利用微粒技术和纳米技术，使药物在眼体中均匀释放，达到一个较稳定的药物浓度。这样既可降低眼体内由于药物浓度局部过高造成的不良反应，又可延长药物的持续作用时间。　　第三，利用转基因技术，将药物和特定的基因相结合。目前在研究中主要采用基因转染，以腺病毒为载体和药物相结合，形成基因药物，对患者给药。这将大大提高药物的有效性和给药的精确度。目前该技术还处于研究中，未在临床应用。　　第四，把眼科技术和给药技术相结合，在进行眼科手术时给药，使手术和药物结合得更紧密。　　眼科用药须注意四大问题　　刘武教授表示，就我国目前眼科临床治疗现状而言，研发新药固然重要，但用好现有的药物也非常关键。他指出，现在的眼科临床用药应关注四个方面的问题。　　一是全身用药谨防剂量过大。例如，由于眼部存在生理屏障，通透性不高，眼科医生在用一些抗生素及激素时，为了使患者眼体中达到有效的药物浓度，有时就会加大用药剂量。此时医生就要特别关注病人的全身反应，如全身使用剂量较大的激素后，会加重高血压、糖尿病患者的病情，丢失患者身体中钾等正常所需的生理元素。　　二是用药时要注重配伍禁忌。例如，对于临床常见的原发性闭角青光眼患者，在眼科检查时医生有时会开毛果芸香碱（匹罗卡品）来给患者扩瞳，但毛果芸香碱的一个不良反应就是产生胃痉挛，从而引起患者呕吐。而有呕吐症状的胃痉挛患者去内科时，内科医生会给他开具阿托品等药物来解痉，但服用阿托品则又会加重青光眼患者的病情。因此，不同科的医生在临床用药时应详细询问病史以合理用药。　　三是小病不能大治，用药不能只求贵。例如患者得了轻度的结膜炎，只要多休息、注意用眼卫生即可不久后自愈。但有些医生则给患者开具一些昂贵的抗生素，有的甚至开含有激素的抗生素。这样不仅浪费了患者钱财，而且使一些患者容易诱发青光眼及白内障等疾病。　　四是防止使用抗生素过多过滥。眼科手术中的病灶有生理屏障，一般处于无菌状态，因此不必像一般外科手术那样大量使用抗生素来预防细菌感染。目前，临床中一些眼科医生对眼科手术后的患者给予抗生素有过多过滥的现象，应引起关注。不良反应双黄连粉针的不良反应及防治双黄连粉针是由金银花、黄芩、连翘３味中药的提取物制成，具有抗菌消炎、清热解毒的作用，常与青霉素类药物合用，广泛用于治疗急性上呼吸道感染、急性支气管炎、扁桃体炎，效果显著。1992年2月，双黄连粉针被国家中医药管理局确定为中医医院急诊首批必备中成药。但是,随着应用时间的延长，有关双黄连粉针不良反应的报道越来越多，应引起医药工作者的高度重视。1不良反应的临床表现双黄连粉针的不良反应症状多数较轻，以皮疹、瘙痒为主。据报道，双黄连粉针不良反应发生率为1.45%，且多数发生在首次用药后，持续时间较短，停药或口服抗过敏药后，不良反应症状即可消失。1.1皮肤过敏反应1.1.1过敏性皮疹：患者用药后自觉全身烘热，皮肤潮红、瘙痒不止，全身出现散在的高出皮肤、大小不等的风疹块。1.1.2过敏性紫癜：患者用药后面部皮肤有散在点状出血，四肢出现瘀点、瘀斑。1.1.2全身剥脱性皮炎：患者在连续应用双黄连粉针10d后，全身瘙痒，面部出现呈水肿性红色斑块，,逐渐向下扩展至全身，进而结痂，大片脱屑。1.2过敏性休克主要表现为胸闷、呼吸困难，继而出现颜面及指（趾）端青紫，肢体抽动，意识丧失。1.3过敏性哮喘患者用药后哮喘加重，呼吸困难，并常伴有其他过敏症状如皮疹、发热等。1.4血管神经性水肿患者用药10min后，皮肤突然潮红，双眼流泪，流清涕，继而双眼睑水肿，眼球胀痛，视力模糊，鼻塞，鼻腔少量渗血，伴有发热、胸闷等。1.5血管扩张性头痛患者双侧太阳穴处胀痛，且急剧加重。有时是几种不良反应伴随发生，表现更为复杂，临床上应予重视。2不良反应分析双黄连粉针为中药注射剂，成分较复杂，并且主要为大分子物质，注入体内后容易引发不良反应。双黄连粉针的某种成分在贮存中可能转化为有害物质，因此近期生产的双黄连粉针不良反应发生率相对较低。双黄连粉针的主要成分之一绿原酸，既有抗菌、抗病毒作用，又有致敏原作用，是引起过敏反应的主要原因之一。双黄连粉针中的黄芩除有抗炎作用外，还有抗变态反应的作用，它能抑制抗原与ＩｇＥ结合，抑制肥大细胞释放组织胺。所以，虽然双黄连粉针含有致敏原的物质，但过敏性反应发生率不高，且症状较轻。3不良反应的防治不良反应的发生与患者的体质有关。有过敏反应史的用药患者中，不良反应发生率高，可达71%。因此，应用双黄连粉针治疗呼吸系统疾病，尤其是对有哮喘病史的患者应避免应用；而对过敏体质者，双黄连粉针应从小剂量开始，待机体适应之后，再逐步增加剂量（或滴速），以防不测。双黄连粉针首剂作用强，对机体的直接作用强于间接作用。因此，应严格按推荐的剂量（60mg／(kg.d)）应用，尽量避免超剂量。为防止双黄连粉针不良反应的发生，除须在生产工艺质量上进一步提高外，在应用前特别是第一次应用时要充分了解患者有无既往病史，严格掌握药物的配伍，尽量单独加入5%～10%葡萄糖注射液中静脉滴注，且滴速以40~60滴／min为宜。当出现不良反应时，应立即停止应用双黄连粉针，并应用相应的药物减轻不良反应症状。对药疹者，给予10%葡萄糖酸钙10ml加50%葡萄糖注射液20ml静脉推注，口服息斯敏、扑尔敏等；对高热、寒战、过敏性休克患者，给予安乃近、氯丙嗪、鲁米那、地塞米松等抢救。（近期我院连续出现多例双黄连粉针的药品不良反应，引起医护人员的重视，选刊本文希望对临床工作能有所帮助。）医务人员药品不良反应知多少我国医务人员对ADR的认知度如何呢？北京大学公共卫生学院、北京市海淀区疾病控制中心、国家药品评价中心和北京市药品不良反应监测中心等单位曾对北京市海淀区17家卫生机构的947人做了一个调查。被调查的17家医疗机构中，有三级医院3家，二级医院4家，乡镇街道卫生院（包括部分高等学校校医院）10家。在被调查的人群中，来自乡镇街道卫生院、二级医院和三级医院的人数分别占到了46.78％、31.36％和21.12％，调查对象的学历均在中专以上。中专、大专和本科以上学历的比例分别是42.1％、29.5％和28.1％。在被调查的人群中，当被问及对自己以往所服用药品的ADR是否知道时，44.9％的人表示清楚，48.5％的人表示部分知道，而对自己所服用药品可能产生的ADR一无所知的人占5.7％。在三级医院工作的医务人员中，表示清楚和表示部分知道的人合计为96.4％。另外，在被调查的人群中有23.4％的医务工作者认为自己曾经发生过ADR。问卷设计者列举了下面四种情况要求医务人员作出判断是否属于ADR：1、服用抗生素后出现恶心、胃部不适。2、注射青霉素引起过敏性休克。3、安眠药过量服用中毒。4、假冒伪劣药品引起的有害反应。对这四个问题，不同医疗机构的医务工作者判断正确率均在60％以上，其中三级医院的人员回答的正确率最高，达66.63％，其次是二级医院和乡镇卫生院。判断正确率最低的是第三个问题，正确率仅达38.72％。当问到发生ADR是否需要报告以及向谁报告时，88.5％的人认为需要报告，65.8％的人认为应该向“ADR监测中心”报告，6.1％的人表示不知道向谁报告，认为应该向药店、医院和防疫部门报告的人占26.9％。调查还显示，知道国家食品药品监督管理局有“ADR监测中心”的人占75.4％，知道北京市有“ADR监测中心”的人占68.2％。在回答何种情况下容易发生ADR时，有下列判断：合并服用药物的种类越多是不是越容易发生？中药的ADR是不是比西药的少？补益药和维生素类药是不是不会发生ADR？老人是不是更容易发生ADR？结果显示，医务工作者对上述问题回答的正确率平均为74.91％，三级医院的医务人员回答正确率最高，达78.20％。中药的ADR是不是比西药少的回答正确率最低，仅为37.79％。上述结果说明，医务工作者对ADR知识的掌握相对较好，但对ADR的认知并不十分全面。不同级别医院的医务人员对ADR的认知存在差异，基层医院的人员认知水平相对较低。警惕药源性抑郁症抑郁症是一种常见的精神障碍，以持久的心境低落状态为特征。医学调查发现，某些药物也是引发抑郁症的一个不可忽视的重要因素，而由药物引发的抑郁症就称为药源性抑郁症。　　临床实践中发现，高血压患者（尤其是老年人）在持久使用复方利血平片（原名复方降压片）后会出现情绪抑郁。早在20世纪50年代就有报告称利血平能引起抑郁，后来发现与利血平同类的萝芙木硷制剂降压灵、降压平等也引发抑郁。除复方利血平片外，含有利血平的复方制剂，还有安达血平片、新降压片、降压静片、脉舒静片、复方降压平片等。其他降压药如脉乙啶、肼苯哒嗪、心得宁、心得安、美加明、甲基多巴等亦可引发抑郁。　　除了降压药，还有许多其他药物也可引发不同程度的抑郁，如抗厌氧药甲硝唑（灭滴灵），抗结核药异烟肼（雷米封），抗心律失常药双异丙吡胺（达舒平）、心律平、利多卡因、心得安等，强心药洋地黄、抗癫痫药卡马西平、苯妥英钠，抗帕金森症药左旋多巴、金刚脘胺，解热镇痛药布洛芬、消炎痛，胃肠功能调节药甲氰咪胍（西米替丁）、胃复安，抗精神失常药氯丙嗪，催眠药安定以及口服避孕药等。　　药物引发的药源性抑郁症一般有以下特点：（1）既往有情感性疾病史者容易患病。（2）出现抑郁症前病人大多有静坐不安、心神不宁等锥体外系反应。（3）病人常有一种难以描述的身体不适感，有一种“讲不清楚的难过”，常表现为情绪不稳、波动性焦虑、烦躁，对事物缺乏兴趣爱好和自信心，精力下降，睡眠障碍，严重者可导致自杀。（4）抑郁症状出现的时间可在用药后不久，多数在用药数日到两年之内发生，且用药量越大越易发生抑郁，减量使用或停药后，抑郁症状可逐渐缓解，再次使用该药又可诱发抑郁。总之，药源性抑郁症带有一定的隐匿性，患者用药后若出现相关抑郁症状，应加以注意，及时停药，必要时到医院就诊，在医生的指导下调整用药，以缓解抑郁症状，避免意外事件发生。中药之窗影响中药疗效的因素近年来很多中医师都有这样的感觉：同样剂量的中药，疗效不如过去好了。也就是说，要达到过去同样的疗效，用药的剂量大了，用药品种也多了。是什么原因影响了现在中药的功效呢？　　品种差异同一种药，往往来源于多种不同种属的植物，品种不同，其化学成分和药效差异也很大。特别是一些代用品，不但很难保证疗效，甚至有毒副作用。如“龙胆泻肝丸”，本来古处方中用的是“白木通”，由于药源紧缺，有的就改用了“关木通”。其实二者有根本的不同，白木通是木通科植物，而关木通是马兜铃科植物。关木通中所含马兜铃酸长期或大量应用会对肾脏造成损伤。　　产地区别同一种药，由于产地不同，因受土壤、气候等自然条件影响，所含有效成分也不完全相同，然而我们的医院里所使用的往往并非“地道药材”。　　采集季节采药时间应根据不同品种和用药部位，选择药用植物有效成分最高时采集，否则会影响疗效。比如所用桑叶，应采用霜降之后的桑叶，采集过早则疗效差。正如俗语说，“三月茵陈四月蒿，五月采了当柴烧”。　　药用部位不同药用部位药效常不一样。如麻黄茎的髓生物碱含量高故疗效好，麻黄节就差，而根则无。　　贮藏条件贮藏不当，药物变质、霉烂、走油、虫蛀，会直接影响药物质量和疗效。　　炮制影响炮制前后药材成分、质和量会有所改变，药理作用和临床疗效会因之不同，所以临床用药，必须如法炮制。然而据笔者近年所见，很多药物没有如法炮制，如应该“蜜制”、“酒制”者，多用的是生药材。　　剂型区别同一种药不同剂型药效常不一样。如五味子水煎剂没有“降酶”作用（因降酶成分不溶于水），散剂和丸剂则“降酶”作用明显。　　野生家种一般而言，野生的药材药效大，家种者则疗效降低，这也是很多种中药（如当归、黄芪等现在都是家种）比过去增加用量的重要原因。　　药用剂量剂量过小杯水车薪，剂量过大则可能出现副作用甚至中毒症状。临床应严格按药典规定剂量用药，特别是毒副作用较剧烈的药品，更不可随意加大用量。　　煎煮火候应根据药物性质和临床目的，遵照医嘱，掌握文火、武火以及时间长短、“先煎”、“后下”、“烊化”等不同要求。如用于治疗外感的方药，煎煮时间过长，会降低药效；而一般补益方药，煎煮时间过短，也会影响药效。　　给药方法应根据病情掌握给药时间、次数、途径、剂量，给药方法不合理，会直接影响药效。如有的人一剂中药煎煮七八次，吃三四天，药力过于分散，根本达不到治疗目的。　　机体因素体质、年龄、性别、情志等对药物发挥作用影响很大，临床不同个体对药物有高敏性、耐受性的不同，有的还会引发过敏反应，故用药一定要因人制宜。有些有毒性的药物如马钱子等，宜先从小剂量开始。环境因素地理条件、气候、饮食、居住条件等对药物疗效都有影响，故处方用药要因地、因时制宜。　　组方配伍不按君、臣、佐、使的原则组方配伍，处方杂乱无章则疗效不佳。　　饮食宜忌不按医嘱忌口者，也会明显影响疗效。如何选择中药剂型众所周知，西药中有片剂、胶囊剂、注射剂等多种剂型，在一般情况下，患者多是选择片剂或针剂等相对单一的种类。祖国医学中中药制剂的种类多种多样，有汤、丸、片、散、酒、膏剂等。在用药时，病人自己往往对于选择何种剂型不知所措。其实，到底选择哪种中药剂型，要根据病情及中药剂型特点来决定。　　（l）对于新病、急病、重病，中药汤剂效果比较好。这是因为汤剂组成十分灵活，可以随证加减药物，而且在胃肠道中吸收比较快，作用也较迅速。　　（2）对于长期虚弱或慢性病患者，宜用丸剂。常用的蜜丸和水丸是在中药粉末中加入赋形剂制成的，在胃肠道中吸收慢，作用缓和，效力持久。　　（3）片剂对于急、慢性病都适用。其剂量准确，服用方便。　　（4）有些急性病人、小儿患者或怕吃苦药的人，适宜选用冲剂。冲剂是药汁经浓缩加糖及糊精制成的干燥颗粒，用开水冲泡即可溶解，服用后吸收较快，有的有甜味。此外，糖浆剂是由药物和糖类融合制成的浓缩溶液，以止咳药居多，也较适宜成人及小儿的急、慢性病。　　（5）风湿痛、跌打损伤选用药酒较为适宜。药酒是将药物放在酒中浸泡一定时间而成，它有通经活络的功用，既可内服，又可外搽。但不宜用于阴虚火旺之证。　　（6）慢性病及迁延性疾病可选内服膏剂，中药常用滋补和止咳膏剂，如十全大补膏、雪梨膏等。风湿痛、跌打损伤、皮肤疮疡等证可选外用膏剂，如狗皮膏、活血止痛膏等。　　（7）对于急性病或危重症的抢救可选用针剂，使药物通过肌肉、静脉注射途径进入人体，吸收快，发挥作用迅速，如柴胡针、复方丹参针等。中草药肝损害应引起重视长期以来，在病人甚至在部分中医师中存在一种误解，认为中草药多是天然植物，不是化学品。因而是安全的，可以放心服用。其实中草药也是由各种化学成分所组成的，这些成分在体内发挥药效的同时，也会产生不良反应，甚至对某些脏器和组织造成毒性损害。近年来，由于人们广泛使用中草药以及医学科技的发展，有关包括中草药在内的植物药毒性的临床和实验报告愈来愈多，其中中草药对肝脏的毒性不可忽视。已经发现一些中草药及其制剂能够引起肝脏损害，其肝毒性疾病谱较广，从仅有轻度肝功能异常的亚临床肝病到需要接受肝移植治疗的暴发性肝衰竭。虽然尚不清楚中草药引起肝脏损害的发病率，但中草药的安全性和潜在的肝毒性作用正在受到广泛关注。　　植物与动物之战——中草药造成肝损害的可能机制　　中草药引起的肝脏损害的常见原因是由于医生或病人缺乏对某些中草药制剂具有潜在的肝毒性的认识，服用中草药剂量过大，时间过久而中毒。中草药引起的肝脏损害的发病机制尚未完全阐明。其中以“植物与动物之战”学说较为盛行。这一学说认为许多植物拥有一套防御系统，通过合成化学物如生物碱和周期性多肽，对吃这些植物的动物产生毒性作用而获得自身保护。这些化学物可能直接作用于生物化学靶物，在一定的剂量范围内可供治疗使用，或者可能导致细胞死亡。肝脏作为处理化学物的工厂，发挥其清除和代谢亲脂性的内源性和外源性化学物的作用，有可能接触到反应性的中间代谢产物，导致损伤。　　在过去的70多年里，人们发现全世界有350多种植物含有肝脏毒性的生物碱。其中研究较为深入的是吡咯双烷生物碱。这种生物碱存在于许多草药如野百合、千里光、天芥菜、麻黄、金不换和中药小柴胡汤中。吡咯双烷生物碱的肝毒性是经细胞色素P450介导而将不饱和生物碱转化为不稳定的毒性代谢产物，损伤肝窦内皮细胞，引起肝脏血流障碍。　　除了中草药或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用之外，机体对中草药或其代谢产物的特异质反应和过敏反应，即通过免疫介导机制损害肝脏，可能是某些中草药肝毒性的作用机制。另外，由于技术原因，对中草药尤其是复方的药代动力学研究甚少，我们不了解服用一种中草药后可对有关药物代谢酶的活性带来何种影响，而这种影响可能会导致同服的其他药物在体内蓄积或发生代谢转化，从而对肝脏产生毒性作用。　　询问病史和服药史——诊断中草药肝损害重要手段　　近来国外文献报道认为金不换、麻黄、白藓皮、牡丹皮、川楝子、黄芩、柴胡及小柴胡汤等中草药可能具有损害肝脏的不良反应。国外已多次报道服小柴胡汤的病人发生肝损伤，研究者认为制剂中的黄芩可能有肝脏毒性成分。国内曾报道一患者因患甲状腺肿瘤煎服黄药子15克，6天后即出现高热、皮疹、肝肿大、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高等，诊为药物性肝炎。两例银屑病患者常量服用克银丸，2～3个月后出现乏力纳呆、目黄尿黄、皮肤瘙痒、伴上腹部不适等症状，实验室检查显示黄疸指数和血清ALT升高，诊断为药物性肝炎。经停药休息、保肝治疗后诸证较快恢复正常。服用雷公藤制剂也可能出现严重肝损害，导致肝硬化。此外，一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害，如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。过量内服樟丹致铅中毒和肝脏病变，出现恶心呕吐、目黄肤黄，黄疸指数和血清ALT升高。　　中草药所致的肝损伤没有特异性，其临床表现与常见肝病相似，病理改变虽也无特异性，但表现可呈多样性，可出现急性肝细胞损害、胆汁瘀积、血管损害、慢性肝炎伴纤维化、肝硬化、暴发性肝衰竭或肝脏肿瘤等各种病理变化。停药后，多数肝脏损害是可逆的。　　对中草药所致药物性肝病的诊断，最重要的是要详细询问患者的病史和服药史。由于缺乏特异性的诊断方法，所以要考虑在服用中草药、疾病发作（出现肝炎样症状或黄疸，肝脏相关酶学的异常）、停服该药后的反应以及任何有意或无意的药物再激发的病史之间的时间关系。需要在排除其他肝病，如各种病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、血液病、自身免疫性肝病和西药所致的肝损伤等后，才能做出诊断。必要时需作肝穿刺活检。　　治疗措施中，第一步应是立即停服任何可疑的药物，同时可在辨证施治基础上加用有保肝降酶抗肝纤维化作用的中药和成药，及时复查肝功能和B超以了解疾病进展和判断疗效。　　多管齐下——防止中草药损害肝脏　　医生首先应对患者加强宣教和指导，防止或纠正其乱服保健品、民间单偏方或中西药物，此举既可减轻肝脏的代谢负担，又可避免药物对肝脏潜在的毒性损伤。其次在诊疗过程中要尽量避免应用文献已有报道可引起肝损伤的药物，按照药典规定或推荐的剂量、服法和疗程合理遣方用药。　　防止中草药损害肝脏，不仅仅是医患之间的事。政府应加强中草药制剂的安全性和毒性监察工作，对中草药的采集、加工和炮制过程进行质量控制和规范管理;要鼓励医生和患者报告与中草药应用相关的毒性和不良反应以便开展研究；科研人员要加强对肝毒性中草药成分的鉴定及其毒理机制的研究。药师园地患者医师护士看药师北京中青年药师沙龙组织的“药师作用调研与分析”活动在北京12家三级甲等医院全面展开。此次调查共发放问卷720份，平均每家医疗机构发放问卷60份，收回有效问卷718份。调查对象包括病人、护士和医生。病人问卷240份，收回239份。护士问卷240份，收回239份。医生问卷240份，收回240份。　　患者眼中的药师药师的职责——当问及药师的职责时，45.19％的患者表示了解，41.84％的患者回答不是很清楚，还有15.48％的患者根本不知道。但有近70％的患者认为药师的作用非常重要，有33.89％的患者表示对药师非常信任。45.61％的患者希望药师能够举办用药讲座，46.03％的患者希望能够出版小册子来指导患者用药，18.83％的患者愿意药师参与治疗，40.59％的患者认为有必要在医院开设用药咨询窗口。　　遇到用药疑问时，过半数患者表示，会找药师咨询，34.73％的患者认可药师解决问题的能力，53.97％的患者坚信药师提供的信息很可靠。在药师发药时，54.39％的患者希望药师能够详细介绍用法。与药店销售人员相比，98％的患者更相信药师。45.61％的患者觉得药师在身边有把关作用。但是在被访患者中，只有22.18％的患者表示经常会向药师咨询问题，从未咨询过的患者多达31.8％。　　医师眼中的药师在被访医师中，认为药师具有合理用药知识者占94.17％，61.25％的医师认为药师应该参与制订用药治疗方案，99.17％的医师认为药师建立患者药历很有必要。75％的医师认为如果由药师指导病人用药，将会有很好的效果。　　药师该以哪种方式配合医师，43.75％的医师建议请药师讲课，47.92％的医师认为应请药师参加查房，有31.67％的医师认为开展专题会更合适。　　95％的医师愿意请药师审核处方、检查病历、及时帮助发现不合理用药问题。对于医师负责诊治，药师协助医生开处方的建议，80％的医师认为具有可行性。但在调查中，只有15.83％的医师经常向药师咨询问题或收到药师提供的服务，从来没有此经历的医师占到31.67％。　　总结对医师的调查结果可以发现，100％的医生认为药师通过讲座、参加查房配合医师合理用药的方式好，91％的医生欢迎药师审核处方、检查病历、发现不合理用药问题。　　护士眼中的药师在被访护士中，89％的人认为请药师提供药品通用名称、外观质量及保存的有关资料很有必要，86％的人希望药师同时提供不合格药品的名称、批号、规格、生产单位的文字资料，96％的人觉得药师应该提供药品正确使用（如溶酶选择、给药速度等）的信息资料。81％的护士表示赞同药师定期检查病区小药柜，指导贮存保管工作，90％的护士认为药师有责任指导和检查静脉高营养和抗肿瘤药物的配制过程。80％的护士认为应该由药师摆药，护士核对。97％的护士在工作中，遇到有关用药问题时都选择向药师咨询。64.02％的护士认为药师是临床用药信息的可靠来源，78％的护士对于药师提供的有关合理用药解答表示相信。　　在对护士的调查中，93％的护士希望药师提供药品信息，100％的护士希望药师参与护士正确合理用药的工作，86％的护士希望药师指导静脉配液。用药师的视角看药品质量控制药品质量的标准一般包括法定标准、企业标准和研究用标准。局颁标准具有拾遗补阙作用。进口药品检验标准是结合国外原研发厂标和我国实情而制定的。一些企业制定的内控标准往往高于法定标准，但某些关键性项目和方法并不公开。所以评价研究上市药品的质量，需要结合具体课题选择指标，即选择标准内和标准外的质量指标进行比较性研究。　　国外对仿制品的相关研究过去主要集中在治疗学等效性方面，但近年来，随着原料药国际市场的价格竞争，人们开始关注并研究仿制品的质量。　　为配合临床需要，自1996年以来研究机构选择具有临床意义的一些药剂学指标对部分药品进行质量评价，探讨以体外质量评价方法筛选优质产品的可行性和必要性，以期对临床选择用药、制药企业控制和改进药品质量、管理部门制定和提高标准有所参考。　　组分含量与溶出度含量　　这是制剂质量必控项目之一。含量限度是经检验在贮存过程中可能发生变化的范围。但我国由于国力水平、地区差异和仪器设备条件等多种因素的影响，虽有发展，但在方法学和评定标准上还是有差距的，特别是对一些多组分制剂的定量。如曲克芦丁是不同羟乙基化芦丁的混合物，用紫外方法不及高效液相色谱法能分别测定各组分的量。新的国标以高效液相色谱法定量三羟乙基芦丁这一有效组分就更切合实际。　　二甲双胍在糖尿病治疗中有重要地位。临床反映不同品牌产品疗效不一，有些厂家含量偏低，而诸如此类临床上需长期用药的品种，其质量的好坏直接影响到病人的生活质量，应该严格按照标准控制生产。　　溶出度是评价口服固体制剂质量的一个基本而重要的指标，如不控制则可能不崩解、溶出不够、或瓶间片间存在差异，一旦规定检测溶出则质量大有提高，但仿制品与原研发产品相比如何保持批间均一性和稳定性仍是仿制品应予关注的。　　有关物质　　药品在生产、运输、贮存过程中都可能发生降解或混入杂质，直接或间接影响主药的含量和稳定性。　　检查市售7厂家17批头孢曲松产品的残留溶剂发现，不同产品残留三乙胺量从0～3493ppm不等，即使是同一厂家的产品，各批次间也有差异。究其原因可能与原料来源、生产工艺不同有关。Wetterich曾评价了9国15种头孢噻肟钠制剂中副产品和残余溶剂，与原研产品相比，仿制品的副产品量要高出1.5倍以上。　　头孢曲松聚合物会引发过敏反应，国标已规定其限量。它可来自生产过程，也可来自贮存和临床应用复配后的阶段。随着生产工艺的改进和技术水平的提高，外源性杂质日趋减少，而内源性聚合物却难以避免。由于预测头孢类抗生素过敏反应发生率的现有方法缺乏可靠性，在临床应用过程中注意现配现用，减少温度、时间、pH、水分等可能加速聚合物产生等因素的影响至关重要。　　应特别注意对临床有毒理作用的杂质的控制。事实上往往只有原研发厂家根据研发过程中的药理毒理研究结果可能对此加以控制，而仿制药生产厂家则相对欠缺。　　注射液中不溶性微粒物质　　澄明度检查一般只可检出50μm以上的粒子，而不溶性微粒对人体的危害已成共识，因此，各国药典限定了输液中的不溶性微粒数。但临床应用时常将一些小针特别是抗生素粉针剂加至输液中复配后用药，复配的药品及配制过程所带来的微粒变化是临床药师应注意的问题。　　比较62批抗生素粉针剂复配后的不溶性微粒，发现进口原料分装品批间差异较大，可能与其原料来源、批号不同有关。国产品少数相对较好，但整体水平尚有差距。　　吸附与释出　　合理的吸附对提取、精制、作用改进、环境净化有较大实践意义，但内包装材料、输注用管材等对药品的吸附，增塑剂等可溶出性物质的释出等应是临床应用中需小心的一面。　　临床应注意输注硝酸甘油、氯丙嗪、异丙嗪、安定等会因管材的吸附造成给药剂量的“损失”。且不同管材材质和输液流速对药物吸附的影响不同，尤其是输液早期，由于药物流出浓度不恒定，造成药动学及药效学异常。　　目前国内使用较多的软包装输液袋具有明显的紫外线吸收，并多可检出酞酸二乙酯、2－乙酰基苯甲酸等杂质，在未控制释出量前不宜盲目大面积推广使用。　　包装、价格与临床适用性　　多年来药品质量的控制对包装环节重视不够。由于药品是活性化学物质，不适宜的包装可引起活性成分的迁移、吸附，导致药品失效，或产生毒副作用。　　泡包装（水泡眼）的密封性虽在生产时进行在线监测，但检查成品时发现有的产品仍有渗漏发生，且主要发生在打印批号的一侧位置。　　抗生素粉针剂在灌装时可能或多或少地会在瓶外壁有残留，对环保、细菌耐药和配方药师的安全性等都会有影响。头孢曲松原研发厂产品每个西林瓶的外壁残留量很低，而仿制品残留量则高低不等。　　制剂的包装、标志会对药师正确配发药品、了解药品的效期有影响。有的药品把批号打在盒盖内，药师和患者在开封之前无法获知该药品是否过期。　　由于我国整体经济实力有限，国内药品质量标准与国际标准在短期内不易接轨。低价的仿制药可使更多的人受益，但如监控力度不够，就会使假冒伪劣药品屡禁不止。另外低限投料问题是一种投机行为，药厂应严格禁止。　　面对纷繁的医药市场，临床选择品种的压力越来越大。遴选药品时不能单纯只考虑药价，而忽略质量。　　药师的建议　　长久以来，WHO一直致力于促进仿制药的发展，仿制药已占据了美国市场的一半，欧盟也鼓励仿制药来增加竞争，市场竞争的结果使患者对药物有了经济承受能力，但也要提高仿制品的质量。　　建议：药品监管部门要加大上市后药品质量再评价的力度，特别是要组织好对先仿后进口的产品、或市场销量大且生产厂家多的产品的质量评价。对生产企业加强认证后的管理，将质量保证概念贯穿于生产的全过程，减少批间、瓶间、片间的差异。有效监控和管理药品流通过程的各个环节。你了解疫苗吗？6月17日，安徽省泗县大庄镇2500名中 小学 小学生如何制作手抄报课件柳垭小学关于三违自查自纠报告小学英语获奖优质说课课件小学足球课教案全集小学语文新课程标准测试题 生接种甲肝疫苗后，有近300名出现异常反应。后经卫生部专家确诊，这些孩子的异常反应为“群体性心因反应”，与疫苗无关。有关人士认为，之所以会出现这样的情况，一定程度上和人们对疫苗的不了解有关。在一部分孩子出现不适后，周围人不正确的认识和解释，又诱导出了更多的“患者”。免疫接种是人类防治传染性疾病的一项最为有效的方法，也是每个人从出生起就应该享有的一种医疗保健措施。可以说，疫苗的发现是人类在医学领域里最伟大的发明，每一种新疫苗的诞生都是人类战胜一种传染病的伟大胜利！至今没有任何一种其他的药品，能像疫苗一样以极其低廉的代价把某一种疾病从地球上消灭。但由于对疫苗缺乏了解，有的家长拒绝给孩子接种疫苗；有的孩子出现接种反应后，家长往往手足无措，等等。因此，要更好地应用疫苗防病，人们对它的作用、安全性应有一些了解。作用：自动免疫要认识疫苗，先让我们了解一下什么叫免疫。免疫是指人获得抵抗疾病能力的过程，而免疫力即指人类抗御疾病的能力。免疫分为两大类。一是先天性，也是非特异性免疫，是每个人与生俱来的。是指人体针对所有病菌和致病物质的抵抗力，包括体表屏障作用、血脑屏障作用，细胞吞噬作用，体液和组织中的各种抗菌物质等。二是获得性也是特异性免疫，是后天形成的。获得性免疫又分为自动免疫和被动免疫两种。无论是自动还是被动免疫，都分为自然和人工两类免疫。自动免疫是人体受某种病原微生物的感染后，产生免疫力，用这种免疫力来对抗微生物。其中的自然免疫力是通过感染疾病而获得的，比如，人们患鼠疫、天花、霍乱等传染病后获得的免疫力。早期欧洲人把天花带到新大陆时，土著人因为没有免疫力而大量死于天花，但后来有一部分人获得了免疫力，便顽强地生存下来了。现在普遍认为这种从疾病自然获得的免疫力最好，因为这样人体内的免疫印记最深，持续的时间最长，因而对人的保护最为有效。而自动免疫中的人工免疫，是通过灭活或减毒的微生物诱导人体产生相应的免疫力。这是当今使用最为广泛、成就最为辉煌的免疫方法，如人们对天花、脊髓灰质炎、肝炎、破伤风、百日咳、白喉等都是使用这种方法来免疫的。我们所说的疫苗，指的就是这些灭活或减毒的微生物。被动免疫，是不通过感染过程或诱导过程而直接获得免疫力（多为抗体）。它也分为自然和人工两类，前者指婴儿通过血液和哺乳被动从母体获得，后者指注射同种或异种抗体获得。在2003年“非典”（SARS）流行期间，用病愈后病人的血清(含有抗御SARS病毒的抗体)对一些患者进行治疗，就是被动免疫中的人工免疫。这种用来被动免疫的抗体，不是我们所说的疫苗，一般叫“抗某某抗体”。种类：有“死”“活”之分用疫苗来自动免疫，通俗地讲，就是用少量致病微生物，包括细菌、病毒等制作成各种制剂，注入人体，以刺激人体产生抗御疾病的能力，包括细胞免疫和体液免疫，使人免患传染病。从理论上讲，有多少种疾病就可能生产多少种疫苗，但由于人类的认识和技术的局限，现在只有为数不多的疫苗研制成功并使用，而且一种疫苗只能防一种疾病。疫苗首先分为菌苗和疫苗，前者由细菌和螺旋体制成，而后者由病毒或立克次体制成。不过现在习惯上将这两种疫苗统称为疫苗，也就是广义上的疫苗。在这个基础上又分为活疫苗和死疫苗。用人工变异或直接从自然界选择出来的毒性高度减弱并且基本无毒的病原微生物制成的疫苗称为活疫苗，也称为减毒（灭）活疫苗。现在常用的活疫苗有鼠疫疫苗、卡介苗（防结核病）、脊髓灰质炎疫苗（防小儿麻痹症）和麻疹疫苗等。活疫苗的毒性高度灭活，但能有效刺激人体的免疫系统，导致体液免疫和细胞免疫过程，即产生大量抗体或致敏淋巴细胞，围攻病原体，以阻止或限制疾病的发生。死疫苗是将病原微生物用物理或化学的方法杀死后制成制剂。这种疫苗虽然致病原已死亡，但组成病原微生物的抗原成分仍然有一定的免疫原性，即刺激机体免疫系统的能力，因而也能诱导人体产生针对该种疾病的体液免疫和细胞免疫过程，以防御疾病。现在我们常见和使用的死疫苗有百日咳、伤寒、霍乱、流脑、乙型脑炎、森林脑炎、狂犬病、钩端螺旋体和斑疹伤寒疫苗。由于死疫苗的免疫原性较低，所以要多次接种才能产生较高的免疫效果。人们为了减少死疫苗的接种次数，也将死疫苗做某些合理的混合，制成混合疫苗，如百、白、破三联疫苗，注射后能同时预防百日咳、白喉和破伤风。研制：过程复杂疫苗的制作有两个重要要素，一是有效，即有免疫原性，能刺激人体产生反应，启动体液和细胞免疫过程。二是要安全。这两个要素其实是矛盾的，如果免疫原性（毒性）太大会不安全，如果免疫原性太小则起不到刺激机体产生免疫反应的作用。需要在这二者之间寻找平衡点，因此制作疫苗是一个技术性非常高、非常艰难的实验过程。比如我国研制的甲肝疫苗，就是经过许多次实验制成的。1978年，毛江森院士在国内率先进行甲型肝炎疫苗的研究，15年后，他分离出甲型肝炎病毒（HAV），并培养出甲肝减毒活疫苗毒种（H2减毒株），制成安全有效的活疫苗。再让我们以流感疫苗为例，看一看疫苗的制作过程：将流感病毒接种在鸡胚胎蛋白中进行培养，再经化学药品去除其活性，然后裂解（所谓裂解是指用化学制剂裂解流感病毒），提取病毒的血凝素、神经氨酸酶制成疫苗。这样的疫苗又称为亚单位疫苗或化学疫苗，即只用病原微生物的一部分成分来制作疫苗，这样流感病毒疫苗就只含有抗原成分而没有病毒的活性存在，因而能保证安全性。如今，为了提高疫苗的安全性，世界各国都在进行亚单位疫苗的研究，把病原微生物中的免疫有效成分提取出来。这就不仅能提高免疫效果，又能减少接种疫苗后的不良反应，提高疫苗的安全性。安全：没有绝对正如任何药物没有百分之百的安全性一样，任何疫苗都会有副作用和安全问题，只是副作用的大小不同而已。因为在制作疫苗的过程中，工艺不可能百分之百纯化，提取的病原微生物的成分，以及灭活过程也并非百分之百精确，还有加工过程中可能会有某些杂质掺杂等等，这些都可能造成疫苗的安全性问题，但这些问题只是引起极少部分人的反应，极个别的可能有生命危险。但是，某种疫苗如果经过了动物实验，以及人体的三期试验，并被批准上市全面用于人群，那就说明它的副作用非常少，即使出现问题也是极个别问题。所以，只要是正规疫苗，而且流通过程和注射操作都是规范和科学的，就不会有大的副作用，更少出现生命问题。也就是说，只要经过正规的渠道购买疫苗，并按科学要求保管和使用疫苗，就是安全的。PAGE