5_缩合反应

null第五章 缩合反应 第五章 缩合反应 一．概述 1.概念 凡两个或两个以上有机化合物分子之间相互反应，形成一个新链，同时放出简单分子;(H2O,ROH,氨，HX等)或两个有机物分子通过加成形成较大分子的反应均称为缩合反应（Condensation Reaction） null2.缩合反应的催化剂 醛酮反应活性强，可在NaOH（KOH）催化下，于水溶液中发生缩合。 醛酮与活性较大的羧酸或其衍生物反应用弱碱催化；与活性较大的羧酸衍生物缩合，需用醇盐等强碱于无水条件下反应。 酯缩合反应，酯的活性比醛酮小，易水解，也需强碱催化，于无水条件下反应。 缩合反应多用碱性催化剂。某些反应（如曼尼希反应）也用酸催化。 null 3.应用 null二.醛酮化合物之间的缩合 (一）自身缩合 1.含α－活泼氢的醛或酮的自身缩合羟醛缩合（Aldol Condensation）通式: nulla. 反应机理：碱催化 nullb.主要影响因素 （1）催化剂 碱催化剂： 弱碱(Na3PO4,NaAc,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,etc) 强碱(NaOH,KOH,EtONa,Al(t-BuO)3,甚至更强碱(NaH,NaH2,etc) 酸催化剂： HCl,H2SO4,阳离子交换树脂，三氟化硼等路易斯酸，应用不如碱催化广泛。 null（2）醛或酮的结构 含一个α－活泼氢的醛的自身缩合，单一产物。 含两个或三个α－活泼氢的醛，null 含α－活泼氢的脂肪酮自身缩合速度比醛慢，因酮羰基活性较醛低。采用碱性较强的催化剂。null不对称酮自身缩合，取代基较少的α－碳进攻羰基（即取代基较少的α－碳生成碳负离子） null2. 芳醛的自身缩合：安息香缩合（Benzoin Condensation）nulla.反应机理:nullb. 主要影响因素： 1)催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞，钡的氰化物也可。还可用维生素B代替剧毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合，时间短，收率较好。 2)作用物结构：不含α－活泼氢的醛也可发生类似缩合。nullnull(二)交错缩合 1.含α－活泼氢的醛酮交错缩合。产物复杂，无实用价值。 2.甲醛与含α－活泼氢的醛酮缩合。 多伦斯（Tollens）反应:在碱（NaOH,Ca(OH)2,K2CO3,NaHCO3,R3N等）催化下，与醛酮α－碳上引入羟甲基（－CH2OH）的反应。nullnullnull3.芳醛与含α－活泼氢的醛酮缩合. Claisen-Schmidt缩合：芳醛与含α－活泼氢的脂肪醛在碱性催化剂存在下发生羟醛缩合，脱去一分子水，生成α，β－不饱和醛或酮。nullnullnullnullnull三.醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合 1.克脑文格（Knoevnagel）缩合 在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼氢化合物间的缩合反应，称～。式中：R’=－H,烃基；－X,－Y为硝基，氰基，酯基，酮基等。催化剂：氨，胺或其羧酸盐。nulla.主要影响因素 (1)亚甲基组分结构。活泼亚甲基化合物一般含有两个吸电子基。常见活泼亚甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝基化合物。 (2)催化剂。常见催化剂：氨－乙醇，丁胺，醋酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，β－氨基丙酸，氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧酸盐。活性较大的化合物也可不用催化剂。null (3)溶剂。常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水，促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类的水解。当用吡啶作溶剂和催化剂（有时加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成α，β－不饱和酸或其衍生物。null(4)羰基组分的结构。芳醛和脂肪醛均可顺利反应，但前者效果更好。null 位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较困难,收率较低。 nullb.应用:用于合成α，β－不饱和羧酸及其衍生物：α，β－不饱和腈和硝基化合物。产物构型一般是E式。nullnullnullnull2.柏琴（Perkin）反应 芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐或叔胺催化缩合，生成β－芳基丙烯酸类化合物的反应，称～.nulla.主要影响因素 1）催化剂。常为与羧酸酐相应的羧酸钾盐或钠盐。前者效果比后者好，速度快，收率也高。叔胺也可催化本反应。 2）酸酐的结构。一般为含两个或三个α－活泼氢的低级单酸酐。null3）芳醛的结构。芳环上连的吸电子基越多，反应越易进行，收率较好；芳环上连的给电子基使反应困难，收率较低，甚至不反应。但醛基邻位又―OH或―OR时，对反应有利。杂环芳醛也可发生类反应。null4）温度及其他；温度较高：150～200℃。因－COOH吸电子能力不强，而催化剂羧酸盐碱性较弱。Perkin反应需要在无水条件下进行（苯甲醛需新蒸馏，醋酸钾要焙烧后研细再用） b.应用。用于制备β－芳基丙稀酸类化合物。与克脑文格缩合制备芳基丙稀酸方法相比，一般收率较低，但芳环上有吸电子基时，两种方法的收率相近，而Perkin反应的原料易得。nullnull3．达参反应（Darzens）反应 醛酮与α－卤代酸酯在碱催化下缩合，生成α，β－环氧酸酯的反应，称～，又叫缩水甘油酸酯缩合反应。nulla.主要影响因素 1）催化剂。常用的有醇钠，氨基钠，叔丁醇钾等。前者最常用，后者效果最好。对于活性低的反应物，用后二者较好。 2）α－卤代酸酯的结构。α－氯代酸酯最合适，α－溴代酸酯，α－碘代酸酯活性较大，但易发生烃化反应，产物复杂而不常采用。α－卤代酸酯和催化剂均易水解，反应需在无水条件下进行，反应温度不高。 null3）羰基化合物的结构。脂肪醛反应收率不高。脂肪酮，芳香酮，芳脂酮，脂环酮，不饱和酮及芳香醛等均可获较好收率。 nullnullb.应用 合成α，β－环氧酸酯，有顺反二构型，以酯基与邻位碳原子上大的基团处于反式的异构体占优势。 缩合产物经水解，脱羧等反应，可转化成比原反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮。 nullnullEg.非甾体消炎药布洛芬（Ibuprofen）的合成。 null达参反应中，还可以用α－卤代酮，对硝基氯苄，α－卤代酰胺等代替α－卤代酸酯与醛（酮）反应，生成相应的α，β－环氧取代物。 null4．瑞福尔马斯基（Reformatskey）反应 醛或酮和α－卤代酸酯在金属锌催化下，于惰性溶剂中缩合，得β－羧基酸酯或脱水得α，β－不饱和酸酯的反应，称为～ nulla.主要影响因素 1）羰基化合物的结构。各种醛酮均可，前者活性较大，但活性大的脂肪醛在反应条件下易发生自身缩合副反应。 2）α－卤代酸酯的结构。α－卤代酸酯的活性顺序:null 3)催化剂。主要式金属锌，金属镁，锂，铝也很催化该反应。用金属钾与无水氯化锌在四氢呋喃溶剂中直接反应生成锌粉，该锌粉活性高，可使反应在室温下进行，收率良好。null缩合产物脱水剂：Ac2O，CH3COCl，KHSO4,，85%HCOOH，无水HCOOH，ZnCl-HOAc，20~65%H2SO4,，SOCl2,，PCl5，POCl3，etc. 4）溶剂。反应需无水操作。常用溶剂：乙醚，苯，二甲苯，四氢呋喃，二钾氧基甲（乙）烷，二甲基亚砜等。 5）温度及其他；最适合温度为90~105℃。一般在回流条件下进行。nullb.应用；用于制备β－羟基羧酸酯和α，β－不饱和羧酸酯。 null四.酯缩合反应 1.酯－酯缩合 三类：同酯缩合，异酯缩合，二元羧酸酯分子内缩合（Dieckman反应） (1)同酯缩合：在无水条件下，使用活性更强的碱(eg.RONa,NaNH)作催化剂，反应即发生。 null主要影响因素: 1.分馏去醇：采用蒸馏或分馏的方法，去除生成的低沸点醇，以提高产率。 2.催化剂：常用醇钠，氨基钠，氢化钠和三苯甲基钠等。一般为强碱。 3.酯的结构：必须具有α－活泼氢。催化剂用量是关键，一般生成一摩尔β－酮酸酯需用一摩尔以上的醇钠催化。乙酰乙酸乙酯的合成：null4.溶剂及其他：常在非质子溶剂中进行。如乙醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，苯及其同系物，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺等。 酯缩合反应需在无水条件下完成，因催化剂遇水分解，并有NaOH（又称游离碱）生成，后者可使酯皂化，从而影响反应正常进行。null（2） 异酯缩合： 若两种酯均含α－活泼氢且活性差别较小，的四种不同产物，主产物收率低，难纯化，缺少实用价值。 若两种酯均含α－活泼氢且活性差别较大，可设法尽量避免同酯缩合副反应，以提高主反应（异酯缩合）的收率。null异酯缩合中应用最多的是含α－活泼氢的酯与不含α－活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成β－酮酸酯，收率较高，不含α－活泼氢的酯有：甲酸甲酯，甲酸乙酯，草酸二甲酯，碳酸二乙酯，芳香羧酸酯等。null(3)分子内的酯缩合（Dieckman）: 狄克曼反应主要用于合成五元，六元或七元β－酮酯类衍生物，后者再经过水解及加热脱羧反应，生成五元，六元或七元环酮。nullnullnull2.酯－酮缩合 null分子内酯－酮缩合，生成β－环二酮null3.酯－腈缩合 null五.其他类型的缩合反应 1.曼尼希（Mannich）反应: 在酸性条件下，含活泼氢原子化合物与甲醛（或其他醛）和具有氢原子的伯胺，仲胺或仲胺的盐酸盐脱水缩合，结果含活泼氢原子化合物中的氢原子被氨甲基取代。该反应称为氨甲基化反应，又称～。其产物叫曼尼希碱或盐。nulla.反应机理： 酸性环境中 若反应在醇溶液中进行，则： null 中间产物(A),(B),(C)在质子作用下，形成氨甲基碳正离子（D）或亚甲基季铵正离子（E），再与活泼氢原子化合物发生亲电取代，得氨甲基化产物。null含α－活泼氢的酮再质子存在下，首先烯醇化，然后亚甲基氨正离子（E）向该烯醇式进行亲电加成，消除质子后的曼尼希碱（β－氨基酮）。nullb.主要影响因素： 1)含活泼氢化物的结构 可以是酮醛羧酸及其酯类，腈，硝基烷，炔，酚类及某些杂环化合物，其中酮研究较多，应用较广泛。 含活泼氢化合物仅有一个活泼氢是，产物较单一；若含有两个或多个活泼氢时，在一定条件下，这些氢可以逐渐被氨甲基取代。 null2）胺的结构 反应中的甲醛是亲电性的，而胺和含活泼氢的化合物均为亲核性。 正常的曼尼希反应应该是： 胺类的亲核性>含活泼氢化合物的亲核性，这样才可形成氨甲基碳正离子，否则，反应失败。 因此，一般使用碱性较强的脂肪胺，当胺的碱性很强时，可以用其盐酸盐。芳胺的碱性较弱，亲核活性小，产率低，一般不采用。null不同种类的胺对反应产物有影响。仲胺N上仅含有一个H，产物单一，常采用；伯胺N上仅含有两个H，若酮核甲醛过量，可生成叔胺的曼尼希盐。nullnull可见，曼尼希反应必须杨控制配料比核反应条件。一般配比为：一摩尔的羰基化合物，用1～1.1摩尔胺盐和1.5~2摩尔的甲醛。 3）醛的结构 主要用甲醛，单体和多聚体均可。此外，活性较大的脂肪醛和芳香醛亦采用，但活性比甲醛小。(1917年,R.Robinson合成颠茄酮,仅用两步,总收率90%)nullnullnull4）催化剂 常在酸性（PH 3～7）条件下进行。常用算为HCl,一般与碱性较强的胺（或氨）成盐后参与反应，必要时候加HCl或HOAc。 酸的作用有三： 1.催化。反应液的PH一般不小于3，否则对反应有抑制； 2.解聚。使用三聚或多聚甲醛时，在酸性条件下加热使之解聚，使反应正常进行； 3.稳定作用。在酸性条件下，生产的曼尼希碱成盐，增加稳定性。nullnullnull5）溶剂及其他。溶剂通常是H2O或EtOH,一般在回流状态下进行，条件温和，操作简便。 2.维蒂希（Wittig）反应 羰基化合物与烃代亚甲基三苯基膦（Wittig reagent）作用，生成烯类化合物以及氧化三苯基膦的反应，称为～，又称羰基烯化反应。nulla.维蒂希试剂的制备：烃代亚甲基三苯基膦称为Wittig reagent. 常用的碱：正丁基锂，苯基锂，乙醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，叔丁基钾，叔胺等。反应溶剂为非质子溶剂，如THF，DMF，DMSO，Et2O等。nullWittig试剂很活泼，对水，空气等都不稳定，需在无水和氦气流下操作。得到的Wittig试剂不需分离，直接与醛酮反应。nullb.主要影响因素 1)Wittig试剂的活性。维蒂希试剂的α-C上带负电荷，且存在d-Pπ共轭时，性质较碳负离子稳定。活性大的维蒂希试剂对反应有利，但不稳定制备条件要求较高。需用强碱作催化剂，并在非质子溶剂，无水条件及氦气流搅拌下操作。 稳定性大的Wittig试剂活性虽小，但制备容易，可在水溶液中加碱制得。null2）羰基化合物结构反应速度及收率： 醛>酮>酯 芳香醛活性： 环上有吸电子基>环上有给电子基nullc. Wittig反应特点。与烯烃的一般合成相比，有如下特点： null1．确切的知道合成的烯键在产物中的位置 2．反应条件一般较温和，收率较好，若控制反应条件，可合成立体选择性产物 3．改变Wittig试剂中的取代基可制备通常很难合成的烯类化合物。 4．Wittig试剂制备较麻烦，操作费用高。 5．Wittig反应后处理麻烦，这是由于产物烯烃常和反应伴生的氧化三苯基膦混杂，较难纯化。null3.麦克尔（Micheal）加成 活泼亚甲基化合物与α，β－不饱和羰基化合物的1，4－加成反应，称为～。nullnullnullb.主要影响因素: 1.麦克尔供电体： 麦克尔加成中，在碱催化下能形成碳负离子的活泼亚甲基化合物，称为麦克尔供电体。常见的有：丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸酯，β－二酮，脂肪族硝基化合物。 2.麦克尔受电体： α，β－不饱和羰基化合物称为麦克尔受电体。常见的有：α，β－烯醛，α，β－烯酮，α，β－烯酯，α，β－炔酮，α，β－烯腈，α，β－烯酰胺类，α，β－不饱和硝基化合物。 null3.催化剂： 种类多。如醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，哌啶，吡啶，三乙胺和季铵碱。供电体中亚甲基越活泼，或受电体的活性强时，可用弱碱催化，否则，需用强碱催化。强碱催化时，用量喂0.1~0.3摩尔。过多导致副反应。 4.反应温度: 该反应可逆，且大多为放热反应，故一般在较低温度下进行。若用弱碱催化，反应温度可适当提高。 nullc.应用.（生成1,5二酮化合物） 1.增长碳链nullnull麦克尔供电体若为不对称酮时,主要在含取代基较多的α－C上引入侧链。 null2.鲁宾逊（Robinson）增环反应 环酮与α，β－不饱和酮在碱催化下发生麦克尔加成，接着发生分子内的羟醛缩合，闭环产生一个新的六元环，然后继续脱水，生成二环（或多环）不饱和酮的反应，称为～。