口服固体制剂车间GMP检查与验证

口服固体制剂车间GMP检查与验证张龙张龙奥星GMP合规性及质量管理咨询服务高级项目经理cabotzhang@sjz.austar.com.cngj13832112651目录目录口服固体制剂车间检查重点口服固体制剂车间GMP检查重点口服固体制剂车间的验证活动要点口服固体制剂车间的验证活动要点2/50第一部分第部分口服固体制剂车间GMP检查重点口服固体制剂车间GMP检查重点3/50检查类型检类常规检查常规检跟踪检查特殊检查4/50GMP认证检查流程认检流程厂房与设施厂房与设施仓储系统仓储系统生产系统生产系统公用系统公用系统机构与人机构与人设备管设备管文件管文件管QCQC机构与人员机构与人员设备管理设备管理文件管理文件管理质量保证质量保证确认与验证确认与验证6/50厂房设施检查重点厂房设施检点1.厂区的选址、 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 1.厂区的选址、设计2.厂房与设施的维护管理必的度度施的计安装3.必要的照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装、运行和维护4.厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置5生产区仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能5.生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能6.多产品共线问题及有效防止交叉污染的措施7/50仓储系统检查重点‐1仓储系统检点1.仓储系统的进出是有限定的，人员是受权许可的？2.不同状态的物料是否依据状态原则存放？3.为了避免混淆，不同的物料或不同批号的相同物料是否分别存放3.为了避免混淆，不同的物料或不同批号的相同物料是否分别存放在不同的仓板上？4是否维护在一个很好的维修状态？4.是否维护在个很好的维修状态？5.是否整洁有序并有充足空间用于设备和操作？6是否有专门的取样和称量区域？6.是否有专门的取样和称量区域？7.是否有仓库和取样间、称量中心的清洁程序？8取样器具是否存放合适以防止受到污染？8.取样器具是否存放合适以防止受到污染？9.用于称量的砝码是否经过了校准？8/50仓储系统检查重点‐2仓储系统检点1.仓储平面图（原料库、成品库、不检查合格品库、冷库、阴凉库等）2.仓储设备清单（或设备布局图）3取样间空调系统原理图洁净区划检查图纸3.取样间空调系统原理图、洁净区划分图、空调区域划分图、送回风口平面布局图、压差分布图平面布局图、压差分布图4.虫害控制图5.叉车路线图（如果需要）9/50生产系统检查重点‐1生产系统检查重点1口服固体制剂生产流程图口服固体制剂生产流程图主药粉碎粘合剂崩解剂崩解剂润滑剂润滑剂主药混合压片和过筛制软材干燥整粒混合制湿粒填充剂挥发物剂剂剂剂剂辅料填充剂挥发物10/50生产系统检查重点‐2产系统检点强调现场管理，对生产过程中影响产品质量的各个因素进强调现场管理，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制，如：•卫生管理•洁具管理：分类、存放•物料控制•状态标识明确、信息完整洁具管理：分类、存放•工衣清洗：区分•更衣要求： 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 程序更衣状态标识明确、信息完整•数量、帐、卡和实物一致•放行控制明确质量参与•更衣要求：标准程序更衣•清洁、消毒：规定、执行和 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 •放行控制明确，质量参与•特殊物料管理储存条件•储存条件11/50生产系统检查重点‐2产系统检点•标识管理•人员的管理•标识管理•文件、记录标识：•人员的管理•记录及时规范•设备/容器状态标识•生产区域/生产状态标识•规范执行生产区域/生产状态标识•管道内介质名称及流向计量标识等•计量标识等最终实现：现场整洁、有序；标识完整、清晰；记录填写完整、清晰、及时；行为符合SOP12/50生产系统检查重点‐3产系统检点检查1.生产厂房工艺设备平面布置图2.生产厂房洁净区划分图检查图纸3.生产厂房人流图4.生产厂房物流图5.生产厂房废物流图6设备清单（应包括设备位号或编号）6.设备清单（应包括设备位号或编号）7.工艺流程图8.产品清单13/50公用系统检查重点‐1公用系统检点制药用水系统：制药用水系统：•制药用水系统的图纸水药水的水监测定相关•原水、制药用水的水质监测规定及相关记录•纯化水管道的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录•纯化水系统的风险评估（偏差以及变更情况）在制药用水的管理当中引入了“警戒限度”“纠偏限度”•在制药用水的管理当中引入了“警戒限度”、“纠偏限度”的概念，系统地结合了质量回顾和偏差控制的理念14/50公用系统检查重点‐2公用系统检点空调系统：空调系统：•洁净空气的标准空统•空调系统验证•空调系统监测规定及相关记录•空调系统的清洁、消毒、维护保养规程及相关记录空调系统的风险评估（动态布点日常监测）•空调系统的风险评估（动态布点、日常监测）•空调系统的日常监测情况（现场询问）15/50QC检查重点‐1 检点实验室设备：实验室设备：•设备、仪器清单•验证计划书面的校准和预防性维护程序•书面的校准和预防性维护程序•校准和确认间隔•设备标签缺乏或不完善设备记的保存当•设备记录的保存不当16/50QC检查重点‐2检点SOP、记录：•实验人员无法获取程序•并非当前版本•并非当前版本•记录页码的编码没有控制•现场有散页、单页或废纸记录•数据可接受性未经审核•时间顺序性冲突（与生产和分析日期的对应）•并非所有主要设备均有使用日志？并非所有主要设备均有使用日志？•记录不及时17/50QC检查重点‐3检点OOS调查OOS调查•是否建立实验室超标结果调查管理•主管是否立即被通知OOS结果及调查的结论•主管是否立即被通知OOS结果及调查的结论•调查过程是否按照SOP执行•调查过程是否全面合理(相关产品等）•调查过程是否全面、合理(相关产品等）•测试材料（原始样品、玻璃器具，测试溶剂等）是否按规定保留•根本原因是否合理充分恰当•根本原因是否合理、充分、恰当•是否制定纠正预防措施•纠正预防措施是否全面和有效•纠正预防措施是否全面和有效•是否有调查跟踪管理18/50机构与人员检查重点机构与人员检点•药品生产与质量管理的职能部分的设置与职责明确药品生产与质量管理的职能部分的设置与职责明确•关键人员的资质与职责•人员培训管理：培训需求、培训计划、培训活动、效果评估•人员卫生管理•人员卫生管理19/50设备管理检查重点‐1设备管检点计划和需求阶段计划和需求阶段求阶段求阶段设计阶段设计阶段报废阶段设计阶段设计阶段报废阶段开发测试开发测试开发测试阶段开发测试阶段使用阶段使用阶段确认阶段确认阶段20/50设备管理检查重点‐2设备管检点系统/设备影响性的评估：系统/设备影响性的评估：设备分级管理，一般可依据其对质量的影响分为不同等级：1.直接影响2.间接影响间接影响3.无影响21/50设备管理检查重点‐3设备管检点设备的设计选型设备的设计选型：1.材质要求2.工艺要求3.设备结构要求4.检测功能要求5.安全环保健康要求6.公用工程要求7.自控系统的要求自控系统的要求8.清洗设备22/50设备管理检查重点‐4设备管检点设备技术资料管理设备技术资料管理：1.资料的接收2.资料的存档、发放与收回3资料的保管与借阅3.资料的保管与借阅23/50设备管理检查重点‐5设备管检点设备维护与维修设备维护与维修：1.预防性维修2.故障维修•设备的使用与清洁•设备的使用与清洁•设备的校准24/50文件管理检查重点‐1文件管检点设计回顾/变更起草/变更起草/修订归档审核/GMP文件管理流程审核/批准执行发放培训25/50文件管理检查重点‐2文件管检点流程制度流程制度标准标准流程制度流程制度操作规程操作规程•机构与人员•厂房与设施文件文件操作规程操作规程过程记录过程记录•厂房与设施•设备物料记录记录过程记录过程记录台账记录台账记录•物料•生产记录记录台账记录台账记录•质量•…..凭证凭证26/50文件管理检查重点‐3文件管检点1.按照GMP相关规定，是否制订有相关程序文件1.按照GMP相关规定，是否制订有相关程序文件2.制订的文件是否符合要求进行培3.是否进行了培训4.是否有效执行5.是否有执行结果的记录6存在的差异是否有相关处理记录6.存在的差异是否有相关处理记录7.药品生产全过程是否通过批生产记录比较全面反映（即通过批生产记录是否能追踪整个生产和质量管理全过程）27/50文件管理检查重点‐4文件管检点1.随机抽取批次记录（批记录管理/批次管理/生产指令……）1.随机抽取批次记录（批记录管理/批次管理/生产指令……）2.原材料供应商管理系统（选择/审计/评价/档案）•供应商管理系统（选择/审计/评价/档案……）•原材料库管理（接收/取样/检验/贮存/复验……）质量标准•质量标准3.配料•工艺规程（依据/流程/控制点……）•物料使用（计量管理/标签/过程控制……）28/50文件管理检查重点‐4文件管检点4.生产过程4.生产过程•工艺规程•工艺参数/环境控制/设备清洁/过程控制/水系统•工艺参数/环境控制/设备清洁/过程控制/水系统……•工艺验证/变更……收率与物料平衡•收率与物料平衡•检验（标准取样/ 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 /验证/计量/标签……）清场方法记•清场（方法/记录……）•偏差管理系统系统•……29/50文件管理检查重点‐4文件管检点5.物料/产品转移5.物料/产品转移成品库管理格管不合格品管理批生产记录审核批准/产品销售/销售管理……退回产品的处理客户投诉与不良反应的处理客户投诉与不良反应的处理稳定性研究30/50文件管理检查重点‐4文件管检点6.选定批生产记录中某员工6.选定批生产记录中某员工人员档案（健康/培训……）培管统培训管理系统文件管理系统相关文件记录管理记录管理……31/50质量保证体系检查重点‐1质保体系检点质量体系的概念是否建立质量体系的概念是否建立，并有效运行质量体系的概念：该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素包括确保药质量体系的概念：该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。质量体系与质量保证、质量控制、GMP之间的关系。32/50质量保证体系检查重点‐2质保体系检点质量险管的启动险评估的方法质量风险管理的启动、风险评估的方法33/50质量保证体系检查重点‐3质保体系检点变控制管规对分类序1.变更控制管理规程是否对原则、分类、程序作出规定（变更涉及范围控制流程管理作出规定（变更涉及范围、控制流程、管理部门和人员；相关文件和记录）2.变更后评估管理及考察评估记录34/50质量保证体系检查重点‐4质保体系检点1偏差处理管理规程SOP1.偏差处理管理规程、SOP2.偏差处理相关的调查、报告、处理、纠正等记录（与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录评估及生产和检测有关的偏差和失败检查：记录、评估、及时调查、包括采取的纠正措施）35/50质量保证体系检查重点‐5质保体系检点1纠正措施的启动1.纠正措施的启动2.纠正措施与偏差的关系2.纠正措施与偏差的关系3.纠正措施和预防措施风险评估36/50质量保证体系检查重点‐6质保体系检点1供应商的风险管理1.供应商的风险管理2.供应商的管理37/50质量保证体系检查重点‐7质保体系检点1产品质量回顾分析管理规程及SOP1.产品质量回顾分析管理规程及SOP2.产品评审：至少每年一次，包括评估报告2.产品评审：至少每年次，包括评估报告（回顾分析、质量趋势分析图）38/50质量保证体系检查重点‐8质保体系检点1.药品不良反应报告和监测制度2投诉管理规程和SOP投诉记录2.投诉管理规程和SOP，投诉记录3.评价、调查、处理记录39/50质量保证体系检查重点‐9质保体系检点1自检管理规程1.自检管理规程2.自检标准（自检计划、报告记录定期评估考察情况）40/50确认与验证检查重点‐1确认与验检点验证人员验证仪器检查重点验证文件验证活动41/50确认与验证检查重点‐2确认与验检点•验证组织是否满足所有验证活动测试活动的需要•验证组织是否满足所有验证活动、测试活动的需要•通常分为三层管理：–验证委员会或验证领导小组–验证管理机构，通常设在QA验实施小组实施验活动–验证实施小组：实施验证活动•验证人员均具有GMP知识、产品知识和工艺知识并进行了相应确认和验证活动的培训42/50确认与验证检查重点‐3确认与验检点•验证仪器是否满足所有需要进行测试的活动•验证仪器是否满足所有需要进行测试的活动•测试活动会有三类：–HVAC系统测试–洁净管道系统测试–制药设备测试•验证仪器是否进行了校准验证仪器是否进行了校准•测试人员是否进行了相应的培训43/50确认与验证检查重点‐4确认与验检点•如何通过风险评估来确定设施设备是否需要进行•如何通过风险评估来确定设施、设备是否需要进行DQ/IQ/OQ/PQ确认，以及确认的深度和广度•验证活动的实施是否有逻辑性：–清洁验证前必须完成清洁测试方法的验证–工艺验证前必须完成中间体和产品的分析方法验证/确认44/50确认与验证检查重点‐5确认与验检点•验证文件的管理•验证文件的管理–由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理管理规程进行管理•验证文件包括验总计划–验证总计划(VMP)–验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 验证记录–验证记录–验证报告标准操作规程(SOP)–标准操作规程(SOP)45/50确认与验证检查重点‐6确认与验检点•未发生较大变更时，可通过维护、校准、工作日志、偏差等定期回顾未发生较大变更时，可通过维护、校准、工作日志、偏差等定期回顾确保确认状态：预防性维护保养（设备）–预防性维护保养（设备）–校准（设备)变更控制(质量保证）–变更控制(质量保证）–生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）–产品年度回顾（质量保证）–再验证管理（质量保证、验证管理）•当发生改造、变更或反复出现故障时，需通过风险评估确定是否需要再确认及再确认的范围和程度。46/50第二部分第部分口服固体制剂车间验证活动要点口服固体制剂车间验证活动要点47/50验证工作执行顺序验证工作执行顺序口服固体车间包括的验证工作按种类有•口服固体车间包括的验证工作按种类有：公用系统验证：公用系统验证：压缩空气系统、空调系统、纯化水系统设备类验证：粉碎机、制粒机、压片机、包衣机等碎机制机片机衣机工艺、清洁验证：品种的工艺验证和清洁验证品种的工艺验证和清洁验证48/50验证工作过程疑点说明验作过程疑点说明1纯化水系统的PQ执行是否需要在空调系统PQ1.纯化水系统的PQ执行是否需要在空调系统PQ结束后再执行？2.是否工艺设备都需要进行PQ测试？3.工艺设备PQ测试的参数怎样确定？4是否需要进行工艺验证的预测试？4.是否需要进行工艺验证的预测试？49/50