委托生产与委托检验培训课件(ppt 42页)

药品GMP检查指南培训第十一章委托生产与委托检验[检查核心] 企业存在委托生产或委托检验行为，应当符合法律法规及相关 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 要求。 检查委托方取得的药品监督管理部门发放的《药品委托生产批件》，确认批件的有效期，委托生产药品证明文件规定的有效期及内容应符合规定。 委托生产合同，是药品委托生产申请的主要材料之一，应当确认委托生产合同及其它方面与申报内容的一致性，任何变更均应符合相关法规要求。委托生产与委托检验[检查核心] 药品的成品不得委托检验，原辅材料委托检验，其受托方必须具备检验资质，有能力确保为委托方提供及时准确可靠的检测结果。药品委托生产活动中除委托方不具备检验能力外，在受委托方进行的委托品种的相关检验项目可以不被视作委托检验，但受托方不得再转委托检验。委托生产与委托检验第一节原则第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。——条款解读2001年12月1日实施的《中华人民共和国药品管理法》第二章第十三条规定：经国务院药品监督管理部门批准的或者国务院药品监督管理部门授权的省自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。2003年8月15日公布的《中华人民共和国药品管理法实施条例》中第二章第十条规定：接受委托生产药品的受托方，必须是持有与其受托生产的药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。。委托生产与委托检验[检查条款及要点]2013年1月8日，国家食品药品监督管理局、国家发改委、工业和信息化部、卫生部四部委合力推进新修订药品GMP加快实施严格药品委托生产资质审查和审批。注射剂等无菌药品自2013年7月1日起、其他类别药品自2015年1月1日起，受托方未取得相应剂型新修订药品GMP认证证书的，药品监督管理部门一律不批准其药品委托生产申请。对已经批准的委托生产，受托方相应类别药品如在2013年底前或2015年底前未通过新修订药品GMP认证，逾期应停止受托生产。对于确已开展新修订药品GMP改造但尚未在规定期限内通过认证的企业，在停产改造期间可委托已通过新修订药品GMP认证的企业生产，注射剂等无菌药品可委托生产至2014年12月31日，其他类别药品可委托生产至2016年12月31日。生物制品和中药注射剂不得委托生产。 双方责任、义务； 委托内容； 相关技术要求。委托合同：1.委托生产与检验要签订书面合同，委托事项应当与《药品委托生产批件》批准事项一致。2.《药品委托生产批件》及委托生产证明文件应在规定的有效期内。3.委托生产或检验的合同至少应当明确以下事项：3.1委托生产或检验的内容；3.2委托与受托方的义务和责任；3.3物料、生产、检测、公用设施、质量控制及产品放行等技术事项的具体规定。4.检查委托检验 协议 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》（局令第１４号）第二十七条要求：“委托生产药品的双方应当签署合同，内容应当包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。”合同过期，可视作无合同，对委托生产药品质量没有了约束，增加药品生产质量不稳定性因素。典型缺陷及分析第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。——条款解读委托生产应取得药品监督管理部门批准，未经批准进行的委托生产所生产的药品按假药论处。企业应制定变更管理程序，对委托生产或委托检验应当按照要求进行全面评估和管理，确保委托生产药品质量安全及行为符合法规要求。——检查要点1.委托方应制定委托生产或委托检验管理规程，应当包括变更控制要求及实施流程，并符合药品生产许可及注册法规要求；2.企业对委托生产或委托检验所发生的变更应当严格按照变更管理规程进行管理。典型缺陷：委托方的委托生产或委托检验的管理文件未明确规定委托活动应当按变更事项进行控制。2.委托方制定的委托生产或委托检验管理文件内容不具体，形成的考查评估报告内容不完整，或对质量管理体系运行情况了解不够深入。缺陷分析：1.企业的委托生产或委托检验的管理文件未明确规定委托活动应当按变更控制，没有文件就没有执行，委托生产对企业而言视为重大变更，其人员、设备、厂房等均发生了较大的变化，企业应按照变更管理程序的要求对委托生产的各环节进行评估，同时需明确该委托生产行为是否符合法规要求。所以企业须在文件中明确委托活动应当按变更控制，以降低委托活动的质量风险。未按变更控制，增加了委托生产的质量风险。2.委托生产或委托检验管理文件内容应明确具体，形成的考查评估报告内容完整详实，能够保证符合GMP的要求。委托生产活动以及在技术或其它方面采取的任何变更，均应符合药品生产许可和注册的有关要求，委托方承担第一责任。典型缺陷及分析第二节委托方第二百八十条委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。——条款解读委托方是药品质量的第一责任人，应当确保委托生产全过程符合《药品生产质量管理规范》的要求。应当向受托方提供一切必要的文件、资料，使受托方能够按照药品注册和法定要求完成委托的所有操作和控制，并对生产全过程进行监督和指导。受托方应当具有与其受托生产药品相适应的剂型或品种的GMP认证证书，并能在生产受托药品品种过程中，满足《药品生产质量管理规范》的全部要求。委托检验涉及第三方检验机构的，受托的第三方检验机构应取得国家法定资质认定证书。受托方为药品生产企业时，应当具有药品生产许可证、药品GMP认证证书，并满足药品监督管理部门的其它规定。——检查要点1.企业应制定委托生产与委托检验的管理文件，规定对受托方的资质、条件、人员以及质量管理系统运行等情况进行详细考查与评估；2.对受托方的考查活动和评估报告，内容应当全面，能够表明受托方具有完成受托生产的能力，并且能够符合本规范的要求。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托方未对受托检验方现场质量审计，无质量审计报告。缺陷分析：委托方负责对受托方进行评估，包括资质、实验室条件、仪器设备的计量校验、人员技术水平、质量管理情况进行详细考察，确认其具备完成委托检验工作的能力，确认采用委托检验的方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。委托方未对受托检验方进行现场审计，无法保证受托方具备完成委托检验工作的能力，若受托方不具备委托检验的能力，委托方不能及时发现，造成委托检验产品或项目检验数据的可靠系数降低，此缺陷所引发的质量风险较大。第二百八十一条委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。——条款解读委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物资或产品可能造成的危害。——检查要点1.企业委托生产管理文件中，规定向受托方提供的资料内容应当包括本条款要求的内容；2.检查资料交接记录或其它档案资料，证明委托方提供的资料内容包括本条款要求的内容，并符合企业委托生产文件的规定。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托方提供的资料信息不全面，不能保证受托方能正确实施所委托的操作。缺陷分析：委托方应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。若提供的资料不全，可能导致受托方在委托生产过程中不能完全按照委托生产品种的要求进行操作，对保证产品质量存在较大隐患。第二百八十二条委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。——检查要点1．委托方应制定完善、有效的管理文件，对受托方生产或检验全过程进行监督；2．委托方应当有详细记录，证明监督活动全面有效；3．检查委托方技术指导和质量监督人员是否具备符合要求的资质，具有解决处理技术质量问题的能力，并有授权证明文件，监督内容是否符合要求。——典型缺陷及分析典型缺陷：1.委托方无法提供关于委托生产的产品的相关监督记录；或派驻受托方的质量监督人员对委托生产按要求进行了全程监控，但监控记录不全。2.委托方对受托生产或检验的全过程进行了监督，但没有完整的监督记录。缺陷分析：1.本规范中明确规定委托方应当对委托生产或检验全过程进行监督，上述缺陷说明企业虽然进行了委托生产监督，但未对所做的工作进行记录，不符合药品GMP关于“记录所做的”要求，因为监督人员对委托生产的情况比较了解，工作效果是符合药品GMP要求的，当发现委托生产过程对产品质量存在较大风险时，此缺陷所造成的隐患就会增大。2.委托方是第一责任人，即使是在委托合同相关管理程序比较完善的情况下，委托方也应当按照GMP要求，对所做的监督工作进行记录。第二百八十三条委托方应当确保物料和产品符合相应的质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。——检查要点1.委托方应提供符合质量标准和本地规范规定的委托生产所需的原辅料及包装材料，并有相关管理程序，委托生产合同对执行过程、责任分工加以明确；2.企业应有相关记录，表明能够按照规定执行。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托检验的辅料未按批检验。缺陷分析：企业未按照本规范要求，对物料实行批批检验，不能保证药品质量。第三节受托方受托方应当是持有与其受托事项相一致的药品剂型或品种的GMP认证药品生产企业。生产与质量保证等条件符合要求，有证据说明其厂房、设备、人员，能够满足委托生产或检验要求。受托生产与非受托生产药品过程一样，应当按照《药品生产质量管理规范》组织实施。受托方应当制定受托生产品种的物料及中间产品、包材等管理办法，确保其只用于预定用途。第二百八十四条受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。——检查要点1.检查委托方对受托方现场考核及评估的内容，应当涵盖并满足本条款要求；2.检查受托方生产受托品种涉及的主要设备、工艺、清洁等验证文件；3.接受委托检验所需的检验方法确认或方法学验证；4.受托企业应当对相关的生产、检验人员进行受托生产品种的生产或检验相关知识及实际操作的培训。——典型缺陷及分析典型缺陷： 委托产品生产过程未按照验证的工艺参数进行生产。 委托方与受托方未按规定对委托生产的药品生产工艺、主要设备及清洁进行验证。缺陷分析： 验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。生产过程就是验证参数的重现，这样才能保证生产出的产品符合工艺要求和预定用途，反之不按照验证的工艺参数进行生产将不能保证生产出的产品符合预定用途。 委托生产属于重大变更事项，生产设备、设施环境及人员均与委托方不同，必须对委托生产的品种进行重新验证，以保证该生产过程可控。当受托方无此委托生产品种的情况时，若未进行相应验证，则对委托生产的品种存在严重的质量风险。第二百八十五条受托方应当确保收到委托方所提供的物料、中间品和待包装产品适用于预定用途。——条款解读委托方应提出受托方要对委托生产中使用的物料、中间产品和待包装产品进行保护和不得挪作它用的管理要求，并应采取相应的质量控制措施。——检查要点1.受托方应有相应的受托生产物料管理程序，规定委托方提供的物料、产品只用于委托预定用途；2.检查受托方物料、中间产品、待包装产品相关账目、批生产和批检验记录、检验记录，确定与委托生产批次及其它信息一致。——典型缺陷及分析典型缺陷：受托方所提供的物料管理台账不明确，部分物料的出入库数量存在差额。缺陷分析：委托生产活动中委托方向受托方提供的物料、中间产品、待包装产品仅适用于委托品种，在受托方的物料管理中若出现物料管理台账不明确、部分物料的出入库数量存在差额的问题，可能是委托品种的物料、中间产品、待包装品在受托方存在交叉使用的问题，这样不能保证委托品种使用规定的物料生产，同时对受托方生产用物料也产生混淆和交叉污染的风险，存在严重的质量隐患。第二百八十六条受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。——条款解读委托方有需要时可随时检查受托方，受托方有责任在合同或双方约定未涉及的情况下，仍保证受托品种生产全过程符合本规范要求。——检查要点1.检查生产环境、公用系统，保证及防止交叉污染、混淆等措施，抽查相应记录；2.保证委托方未提供的物料，如大宗溶媒、小量使用的辅料符合要求。——典型缺陷及分析典型缺陷：受托方不能及时提供受托品种所用设备的使用日志。缺陷分析：本规范第八十六条要求用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。设备使用日志具有可追溯性，可以查询委托生产品种在生产周期中设备的使用情况，也是对药品生产史的记载，有利于产品质量回顾数据的提供。第四节合同第二百八十七条委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。——检查要点按本条款要求，委托生产药品的双方签署的合同内容，至少应当包括：1.委托双方在生产技术、质量控制等方面的权利与义务，并且符合国家相关法律法规的规定；2.委托双方的责任，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册有关规定，并经双方同意；3.明确物料的采购、检验、放行、生产和质量控制、取样、销毁的职责；4.规定委托生产活动记录和留样的贮存管理职责，并能保证委托方因各种原因需要的调阅或检查。——典型缺陷及分析典型缺陷：合同中技术条款拟定人员的资质不符合要求，为非技术人员。缺陷分析：企业未对合同技术性条款拟定人员资质进行考虑，若是不符合资质要求的人员拟定合同的技术性条款，可能造成合同中涉及到技术性、专业性的条框约定拟定不清楚，例如：对质量标准的要求、检验标准的要求等直接关系到委托品种质量的条款，合同描述不明确，委托双方就不能很好地依据合同条款进行委托生产活动，这样的合同对委托品种本身质量缺乏约束力。第二百八十八条合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。——检查要点1.检查委托方和受托方质量受权人职责及委托品种批准放行的程序，双方责任应当在合同中约定；2.查看审核放行文件，应当按制定的委托生产药品批准放行管理程序执行。——典型缺陷及分析典型缺陷：合同中未明确哪方负责委托产品的审核放行。缺陷分析：放行是对一批物料或产品进行质量评价，做出批准使用或投放市场或其他决定的操作。若不明确哪方负责委托产品审核放行，可能会出现一方未对物料的产品进行质量评价，即放行，这样就导致产品放行处于一种失控状态。产品审核放行需要在合同中注明，明确双方责任。第二百八十九条合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。——检查要点1.合同应当明确规定何方负责本条款要求的内容；2.委托合同应当明确规定双方具体承担的取样责任、实验试剂及标准物质管理责任，以及样品管理责任；3.检查企业相关 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 和记录，确定按照规定及合同约定执行。——典型缺陷及分析典型缺陷： 合同中未明确规定出何方负责物料的取样和检验。 委托生产协议没有对生产、质量控制、物料、检验、批准放行程序等重大事项的责任做出规定，未按工艺规程组织生产。缺陷分析： 合同中未明确规定出何方负责物料的取样和检验，就不能明确此项工作具体由哪方负责，可能会出现双方均负责的情况，当双方均对不同物料取样和检验时，由于双方检验人员、检验设备、检验环境的差异，可能造成检验结果有差异，依据此种检验结果使用物料，有可能造成委托品种质量不稳定。 把中药饮片投料自行变更成为提取物投料，对原料药材检验的法定质量标准自行更改为提取物料或中间产品的质量标准。因为这种变更为重大变更，严重影响产品质量，必须经过申报批准。第二百九十条合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方能够随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。——检查要点1.合同中应当明确规定本条款要求的内容；2.委托方调阅或检查生产、检验和贮运等相关记录活动应有详细记录。——典型缺陷及分析典型缺陷：合同中规定受托方保存批生产记录，但未明确委托方有权随时调阅各相关记录的权利。缺陷分析：合同中若不明确委托方有权随时调阅所有相关记录的权力，当产品出现问题需要紧急调阅相关记录用于追踪药品生产史的情况下，由于无合同条款的支持，造成委托方不能及时调阅到相关记录，造成委托方不能在最短的时间内对委托品种的突发质量问题做出有效处理，可能存在不能有效及时获得有关产品生产质量信息的风险。第二百九十一条合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。——检查要点1.合同中应当明确规定本条款要求的内容；2.检查委托生产或委托检验合同，是否明确规定委托方可以对受托方随时进行现场检查及质量审计；3.检查委托方对受托方的现场审计记录。——典型缺陷及分析典型缺陷：合同中没有明确指出委托方有权利对受托方进行现场检查的权力；或是合同中明确了委托方对受托方现场质量审计的权利，但无现场审计记录。缺陷分析：合同中没有明确指出委托方有权利对受托方进行现场检查的权力，可能导致委托方会在合同条款的限制下不能对委托方进行全程监督，这样就不符合《药品监督管理办法》（局令第１４号）第二十六条要求：“委托方负责委托生产药品的质量和销售。委托方应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。”可能会造成产品生产质量安全隐患；若是合同中明确了委托方对受托方进行现场质量审计的权力，但无现场审计记录，就无法将审计过程及结果记录下来，这样就无法有效跟踪审计中所发现的问题，不能确认审计中的缺陷项是否关闭。第二百九十二条委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。——检查要点1.合同中应当明确规定本条款要求的内容；2.检查受托方接受药监部门检查记录及存在的问题，存在问题是否整改关闭（如果有）。——典型缺陷及分析典型缺陷：合同中未明确受托方配合委托方接受药监部门监督检查的义务。缺陷分析：合同中未明确受托方配合委托方接受药监部门检查的义务，假如受托方存在对委托检验品种有不利影响的活动，委托方未能及时发现，当委托方接受药品监督管理部门检查，需要受托方进行配合，受托方拒绝配合，此举可能造成受托方存在问题不能被及时发现，对委托检验活动可能存在质量隐患。药品委托加工要求药品委托加工审批不允许委托：原料药、疫苗制品、血液制品、中药无菌制剂的中药提取工序、生物制剂、中药注射剂；国家局审批的委托事项：注射剂、生物制剂和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产；省局审批委托加工事项：口服制剂、口服制剂的中药提取；药品委托加工审批提交资料：首次审批提交材料目录：　　（一）《药品委托生产申请表》；　　（二）委托方和受托方的《药品生产许可证》、《营业执照》复印件；　　（三）受托方《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；　　（四）委托方对受托方生产和质量保证条件的考核情况；　（五）委托方拟委托生产药品的批准证明文件复印件并附质量标准、生产工艺及包装、标签和使用说明书实样；　　（六）委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标。委托加工产品包装上注明：委托方企业名称和注册地址，受托方企业名称和生产地址。其它内容与原包装内容一致。　　（七）委托生产合同；　　（八）受托方所在地省级药品检验所出具的连续三批产品检验报告书。委托生产生物制品的，其三批样品由受托方所在地省级药品检验所抽取、封存，由中国食品药品检定研究院负责检验并出具检验报告书；　　（九）受托方所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门组织对企业技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系考核的意见。药品委托加工审批程序：1、委托加工企业向省局提交委托加工申请资料目录1-7项资料；2、省局安排检查人员对企业现场（动态生产）质量保证体系进行检查，出具质量保证体系考核意见，同时对企业生产的三批（验证）产品进行抽样送当地省级药检所检验；3、1-9项资料齐全后，需省局审批的，由省局批准；4、需要国家局审批的，由省局出具审核意见后上报国家局受理，并审批；药品委托加工批件有效期不得超过两年，不得超过GMP证书、委托加工药品注册证、药品生产许可证等效期。一般批准效期为一年。药品委托加工审批程序：1、委托加工企业向省局提交委托加工申请资料目录1-7项资料；2、省局安排检查人员对企业现场（动态生产）质量保证体系进行检查，出具质量保证体系考核意见，同时对企业生产的三批（验证）产品进行抽样送当地省级药检所检验；3、1-9项资料齐全后，需省局审批的，由省局批准；4、需要国家局审批的，由省局出具审核意见后上报国家局受理，并审批；药品委托加工批件有效期不得超过两年，不得超过GMP证书、委托加工药品注册证、药品生产许可证等效期。一般批准效期为一年。药品委托加工审批程序：提交资料目录：（一）《药品委托生产申请表》；（二）委托方和受托方的《药品生产许可证》、《营业执照》复印件；（三）受托方《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；（四）前次批准的《药品委托生产批件》复印件；（五）前次委托生产期间，生产、质量情况的总结；（六）与前次《药品委托生产批件》发生变化的证明文件。（七）受托方所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门组织对企业技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系考核的意见。延期药品委托生产问题？谢谢大家！不妥之处，请批评指正