中枢兴奋药及利尿药

利尿药 diuretics 1 中枢兴奋药 中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。 中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的，随着药物剂量的增加，不仅作用的强度加强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选择性降低。 用量过大时，可引起中枢神经系统广泛和强烈的兴奋，导致惊厥，经过惊厥有转为抑制，这种抑制不能再被中枢兴奋药所消除，因此可危及生命。 分类 按照药物的作用部位和用途分为三类：①主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等；③促进大脑功能恢复的药物，如吡拉西坦、甲氯芬酯等。 按照化学结构及来源可分为：①生物碱类；②酰胺类衍生物；③其它类。 5.1.1 生物碱类 咖啡因 Caffeine 化学名为1，3，7－三甲基－3，7－二氢－1H－ 嘌呤－2，6－二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。 咖啡因的用途 小剂量能兴奋大脑皮质，消除疲劳，改善思维活动。 大剂量主要用于对抗麻醉药、镇静催眠药的中毒和抢救各种疾病引起的呼吸、循环衰竭。 可可碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物，与Caffeine 结构相比只是在环取代甲基的多少及位置稍有不同。可可碱为3，7－二甲基黄嘌呤；茶碱为1，3－二甲基黄嘌呤。 可可碱、茶碱和咖啡因的比较 其中枢兴奋作用为：咖啡因>茶碱>可可碱。兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶碱>可可碱>咖啡因。 因此，咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药，可可碱现已少用。 可可豆碱、茶碱和咖啡因具有相似的药理作用，但它们的作用强度各不相同，它们的中枢兴奋作用与脂溶性有关：可可碱1位无甲基取代，氮原子为酰亚胺结构，胺上的氢可以解离具有酸性，所以中枢作用最弱；茶碱少了7位甲基脂溶性没有咖啡因大，所以中枢兴奋作用比咖啡因小。 5.1.2酰胺类 茴拉西坦 Aniracetam 此类药物，通过改变2－吡咯烷酮的1，4，5位取代 基团发现了一些较好改善脑功能的药物。 作用 为GABA的衍生物，大脑功能改善药，有较强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功能. 此外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递。 临床主要用于治疗早期老年性痴呆及脑血管病造成的思维功能下降。 5.2 利尿药 利尿药是作用于肾脏，增加电解质及水排泄、使尿量增多的药物。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也用于其他疾病如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等的治疗。 为了正确理解各类利尿药的作用及其机制，合理使用利尿药，首先介绍与利尿药有关的生理学基础并分析各类利尿药的作用部位。 利尿药作用生理学基础 　　尿液的生成包括肾小球滤过、肾小管重吸收及分泌过程。 （一）肾小球 （二）肾小管 1．近曲小管 2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部 3. 远曲小管及集合管 正常成人在安静状态下，24小时内约有1700L以上血液流经两侧肾脏，并由肾小球滤过，滤去血浆蛋白质和血细胞，可形成原尿180L，但每天排出的终尿仅1～2L，约99%的原尿在肾小管被重吸收，它是影响终尿量的主要因素。 有些药物（氨茶碱、多巴胺等）虽可加强心肌收缩、扩张肾血管、增加肾血流量，但由于球管平衡机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱。因此，肾小球不是目前常用利尿药的主要作用部位。 近曲小管是Na+重吸收的主要部位，此段重吸收Na+约占原尿Na+量的65%～70%，原尿中约有90%的NaHCO3及部分NaCl在此段被重吸收。因近曲小管上皮细胞对水的通透性高，所以Na+的重吸收伴有水的重吸收。 髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也是高效利尿药的重要作用部位，此段重吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的重吸收。 远曲小管近端由位于管腔膜的Na+-Cl-共同转运载体介导，重吸收原尿中10%的Na+，作用于该段的利尿药如噻嗪类，可产生中度的利尿作用。 常用利尿药依据其作用部位和药效分为： 主要作用于髓袢升支粗段髓质部：呋塞米、布美他尼等，为高效利尿药 主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻嗪）、氯噻酮等，为中效利尿药 主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯、氨苯喋啶等 低效利尿药 主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等 5.2.2.磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂） H2O+CO2 H2CO3 H++HCO3- 碳酸酐酶 （-） 乙酰唑胺 碳酸酐酶具有将体内的CO2和水催化合成碳酸的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收。 当碳酸酐酶的作用被抑制后,势必影响尿液的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。 乙酰唑胺（acetazolamide） 化学名：N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺 为磺胺类碳酸酐酶抑制剂的利尿药，长时间使用使尿液碱化，体液酸化，导致酸中毒，产生耐药性，用于治疗青光眼、脑水肿。 其它磺胺类利尿药及构效关系 其它：P85 构效关系： 1）磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性必需； 2）磺胺基上的N原子不能有取代基，杂环上N原子有取代基不影响活性，eg醋甲唑胺 3）杂环母体必需有芳香性。 4）具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药物对碳酸酐酶抑制作用和利尿效果好。 苯的同系物都是芳香烃，但芳香烃不都是苯的同系物，苯的同系物是苯环和烷基相连，而芳香烃的侧链可以不是烷基。苯及其苯的衍生物都是芳香烃。 芳香性的含义是：分子必须是共平面的封闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳定（有较大的共振能， 从化学性质看，易发生亲电取代反应，不易发生加成反应。 芳香性:环状闭合共轭体系,π电子高度离域,具有离域能,体系能量低,较稳定.在化学性质上表现为易进行亲电取代反应,不易进行加成反应和氧化反应,这种物理,化学性质称为芳香性. 一,芳香性判据——休克尔规则 是不是具有芳香性的化合物一定要含有苯环 德国化学家休克尔而从分子轨道理论的角度,对环状化合物的芳香性提出了如下的规则,即休克尔规则 芳香性 芳香性的含义是：分子必须是共平面的封闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳定（有较大的共振能） 从化学性质看，易发生亲电取代反应，不易发生加成反应。 芳香性判据——休克尔规则 休克尔提出，单环多烯烃要有芳香性，必须满足三个条件。 (1) 成环原子共平面或接近于平面，平面扭转不大于0.1nm; (2) 环状闭合共轭体系; (3) 环上π电子数为4n+2 (n= 0、1、2、3……)； 5.2.3 噻嗪类（ Na+-Cl-协转运抑制剂） 作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制Na+，Cl- ，水的重吸收发挥作用。 常用药物：P87 构效关系 可用酮基代替 甲基取代有活性，延长作用时间 引入亲脂性取代基增加活性 无双键较有双键活性高 引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。供电子基如甲氧基等使活性降低 除去或被其他基团取代失去利尿活性 氢氯噻嗪 化学名：6－氯－3,4－二氢－2H－1，2，4－苯并噻二嗪－7－磺酰胺－1，1－二氧化物 排钾利尿药 又名双氢克尿噻 代谢：口服吸收良好，体内不代谢，原形经肾小管分泌排泄；少量经胆汁排泄 应用：水肿、慢性心功能不全、原发性高血压病、尿崩症、高尿钙及肾钙结石。 不良反应：长期或大量服用，可引起低血钾症，常与留钾利尿药合用。 * 尿崩症 尿崩症是因抗利尿激素(ADH)缺乏而致的疾病。 肾脏通过尿液的浓缩与稀释机制调节体内水的平衡，当体内水分过少时，尿液浓缩，减少水分的丢失；当体内水分过多时，尿液稀释，增加水分的排出。肾脏的这一功能是在“上级领导”的指挥下完成的，这个上级领导在脑垂体后叶，它释放出一种激素—抗利尿激素，促进肾小管对水的吸收。 如果抗利尿激素缺乏，肾小管重吸收水的功能障碍，就会发生尿崩症。产生这种病变的原因，一种情况是，病人患了脑炎、慢性特发性黄瘤病、脑肿瘤、外伤等，会影响到脑神经和垂体后叶发生病变，使分泌出来的抗利尿激素不够用。另一种尿崩症是肾小管的病变，对抗利尿激素不敏感。 利尿剂 利钠超过利水，引起血容量减少，从而刺激ADH的释放。导致肾小球滤过率减小，肾近曲小管回吸收水钠增多，尿量减少。故而对部分性尿崩症和肾性尿崩症有效。 　　 临床应用指征 噻嗪类利尿剂价格便宜、疗效肯定，是很有价值的降压药物。 特别适用于轻中度高血压、老年单纯性收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。 在联合用药中，其它降压药单药治疗无效时，加用利尿剂，疗效显著。与利尿剂联用有效的药物有:β受体阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂。 是利尿降压药中最常用的一类。大规模临床试验表明噻嗪类利尿药可降低 高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率。 * 5.2.4 其它类 Na+- K+ -2Cl-协转运抑制剂 呋塞米Furosemide 化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 为磺酰胺类髓袢（高效）利尿药，是Na+-K＋-2Cl-同向转运抑制剂，无抑制碳酸酐酶的作用。 又称速尿、利尿磺胺。起效快作用时间短。 用于急性左心衰竭，肺水肿、脑水肿、高血压等 虽然从化学结构看，Furosemide 是5－磺酰胺取代的邻氨基苯甲酸衍生物，但是Furosemide 完全没有碳酸酐酶的抑制作用，它的主要活性作用部位是在肾髓袢升支，有很强的抑制重吸收作用，也能影响近曲小管和远曲小管。这类药物起效快，但作用时间短。 依他尼酸 Etacrynic Acid 为苯氧乙酸类髓袢利尿药，结构中含有α、β不饱和酮的结构。 是Na+-K＋-2Cl-同向转运抑制剂，利尿作用强而迅速。 主要用于慢性CHF、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿等。使用时应补钾，会产生耳毒性。 某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na＋的重吸收从而达到利尿作用，与羰基相邻的双键活性强，能与巯基结合的特点，所以 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用。在苯环的2，3位引入氯原子或甲基可增强活性，烯基末端上的氢原子对药物有重要作用，这使得分子具有一定的酸性，在肾中能和巯基进行烷化反应。 氨苯蝶啶 化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶 是蝶啶结构的利尿药 利尿机制： 直接作用远曲小管和集合管,阻断Na+的重吸收和K+的排出,有高血钾副作用。 应用：与中效、强效利尿药合用用于顽固性水肿，对抗其它利尿药的的排K＋副作用。能促进尿酸排泄，可用于痛风病人的利尿。 不良反应：长期应用可出现高血钾症，肾功能不良、糖尿病者、老人更易发生， 氨苯喋啶引起叶酸缺乏 * 螺内酯 又名安体舒通 甾体结构的保钾利尿药，盐皮质激素醛固酮的拮抗剂。 醛固酮 坎利酮是螺内酯的体内活性形式，也是醛固酮受体的拮抗剂。 利尿机制：竞争远曲小管及集合管细胞浆内的醛固酮受体，抑制K＋－Na＋交换，减少Na+再吸收和K+的分泌，留钾利尿药。 作用特点：仅在体内醛固酮增多时才能发挥作用； 作用弱，起效慢，持续久，排钠能力最低。常与氢氯噻嗪（作用快、强，易缺钾）合用，可互补。 用途：用于醛固酮增多的水肿 不良反应：高血钾,抗雄性激素作用,胃肠道反应,中枢神经系统反应等。 作业 P93。1、5、6 用量过大时，可引起中枢神经系统广泛和强烈的兴奋，导致惊厥，经过惊厥有转为抑制，这种抑制不能再被中枢兴奋药所消除，因此可危及生命。 可可豆碱、茶碱和咖啡因具有相似的药理作用，但它们的作用强度各不相同，它们的中枢兴奋作用与脂溶性有关：可可碱1位无甲基取代，氮原子为酰亚胺结构，胺上的氢可以解离具有酸性，所以中枢作用最弱；茶碱少了7位甲基脂溶性没有咖啡因大，所以中枢兴奋作用比咖啡因小。 苯的同系物都是芳香烃，但芳香烃不都是苯的同系物，苯的同系物是苯环和烷基相连，而芳香烃的侧链可以不是烷基。苯及其苯的衍生物都是芳香烃。 芳香性的含义是：分子必须是共平面的封闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳定（有较大的共振能， 从化学性质看，易发生亲电取代反应，不易发生加成反应。 芳香性:环状闭合共轭体系,π电子高度离域,具有离域能,体系能量低,较稳定.在化学性质上表现为易进行亲电取代反应,不易进行加成反应和氧化反应,这种物理,化学性质称为芳香性. 一,芳香性判据——休克尔规则 是不是具有芳香性的化合物一定要含有苯环 德国化学家休克尔而从分子轨道理论的角度,对环状化合物的芳香性提出了如下的规则,即休克尔规则 休克尔提出，单环多烯烃要有芳香性，必须满足三个条件。 (1) 成环原子共平面或接近于平面，平面扭转不大于0.1nm; (2) 环状闭合共轭体系; (3) 环上π电子数为4n+2 (n= 0、1、2、3……)； * * 虽然从化学结构看，Furosemide 是5－磺酰胺取代的邻氨基苯甲酸衍生物，但是Furosemide 完全没有碳酸酐酶的抑制作用，它的主要活性作用部位是在肾髓袢升支，有很强的抑制重吸收作用，也能影响近曲小管和远曲小管。这类药物起效快，但作用时间短。 某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na＋的重吸收从而达到利尿作用，与羰基相邻的双键活性强，能与巯基结合的特点，所以设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用。在苯环的2，3位引入氯原子或甲基可增强活性，烯基末端上的氢原子对药物有重要作用，这使得分子具有一定的酸性，在肾中能和巯基进行烷化反应。 *