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第六章精神(jīngshén)神经疾病治疗药PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug第一页，共67页。抗精神失常药根据其作用特点和临床应用分类：抗精神病药或称抗精神分裂症药：降低中枢神经系统多巴胺的活性，主要用于各种精神分裂症，使病人恢复正常理智。抗抑郁药和抗燥狂药：抑制神经末梢生物胺的再吸收和抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，主要用于治疗情绪过分低落或过分高涨等情感(qínggǎn)障碍性疾病。抗焦虑药（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。*第二页，共67页。第一节经典(jīngdiǎn)抗精神失常药AntipsychoticDrugs—、抗精神病药（Antipsychoticdrugs）多巴胺神经过度激活是产生(chǎnshēng)精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。*第三页，共67页。*第四页，共67页。多巴胺功能：调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA的主要作用是调控姿势反射和运动功能调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、意识、情绪、感情调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体，催乳素、黄体激素呕吐反应(fǎnyìng)：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2功能兴奋的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现。*第五页，共67页。典型性抗精神病药：具有阻断DA受体作用，但必然损伤(sǔnshāng)运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤(sǔnshāng)。非典型性抗精神病药：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。抗精神病药分类(fēnlèi)：*第六页，共67页。药物(yàowù)按其化学结构分为5类:1.吩噻嗪类2.噻吨类（硫杂蒽类）3.丁酰苯类4.二苯二氮卓类5.取代苯甲酰胺类药物(yàowù)*第七页，共67页。1.吩噻嗪类发现(fāxiàn)*第八页，共67页。吩噻嗪类药物的结构(jiégòu)与作用强度药名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF3412345678910*第九页，共67页。 奋乃静 -Cl 10氟奋乃静同上-CF350 三氟拉嗪 -CF3 13 美索达嗪  -SCH3  0．047 哌泊噻嗪 -SO2N（Me）2 吩噻嗪类药物的结构与作用(zuòyòng)强度*第十页，共67页。药名R1R2作用时程 氟奋乃静庚酸酯 -CF3 1-2周 氟奋乃静癸酸酯 -CF3 2-3周 奋乃静庚酸酯 -Cl 1-2周 哌普嗪棕榈酸酯 -SO2N（Me）2 4周长效的吩噻嗪类药物*第十一页，共67页。吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)2位取代能增强活性，1，3，4位取代则活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。*第十二页，共67页。吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)侧链末端的碱性基团(jītuán)常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。侧链碱性基团(jītuán)上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物*第十三页，共67页。吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种(ɡèzhǒnɡ)不同的杂环结构可用-CH2-取代，保持活性*第十四页，共67页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象多巴胺受体对药物结构专属性要求(yāoqiú)的次序是B＞C＞A*第十五页，共67页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象B部位结构专属性最大。三碳链是最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。R取代(qǔdài)基的引入使碳链的自由旋转受到限制则活性降低。氯丙嗪指数(zhǐshù)≤0.1氯丙嗪指数(zhǐshù)=0.2*第十六页，共67页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环(běnhuán)平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。*第十七页，共67页。吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象氯丙嗪指数(zhǐshù)=0.8氯丙嗪指数(zhǐshù)=3A部位要求药物(yàowù)分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应，常为叔胺，其中含哌嗪环作用较强。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。*第十八页，共67页。（a）氯丙嗪的构象(ɡòuxiànɡ)（b）多巴胺的构象(ɡòuxiànɡ)（c）氯丙嗪的顺式构象(ɡòuxiànɡ)正好与多巴胺构象(ɡòuxiànɡ)重叠（d）氯丙嗪的反式构象(ɡòuxiànɡ)不能与多巴胺的构象(ɡòuxiànɡ)重叠*第十九页，共67页。吩噻嗪类药物的代谢(dàixiè)此类药物的代谢产物极为复杂(fùzá)，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。*第二十页，共67页。*第二十一页，共67页。吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪母核易氧化(yǎnghuà)，在空气中放置渐变为棕红色。日光及重金属离子催化氧化(yǎnghuà)作用。*第二十二页，共67页。吩噻嗪类药物的稳定性部分病人服用药物后，在日光(rìguāng)照射下会产生光毒化反应。*第二十三页，共67页。代表(dàibiǎo)药物主要(zhǔyào)用于精神分离症和躁狂症易氧化，注射剂中需加抗氧化剂。冬眠(dōngmián)灵*第二十四页，共67页。盐酸(yánsuān)氯丙嗪的合成*第二十五页，共67页。代表(dàibiǎo)药物抗精神病作用比氯丙嗪强6-8倍具有吩噻嗪结构(jiégòu)，易氧化常效前药*第二十六页，共67页。结构特征：将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连(xiānɡlián)，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。2.噻吨类（硫杂蒽类）*第二十七页，共67页。硫杂蒽类药物化学结构(jiégòu)及氯丙嗪指数药物名称XR几何异构体氯丙嗪指数氯普噻吨(泰尔登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻吨Thiothixene-SO2N（CH3）2 Z 5.5珠氯噻吨Clopenthixol-Cl Z 9.3氟哌噻吨Flupenthixol-CF3 Z较泰尔登大4-8倍*第二十八页，共67页。几何(jǐhé)异构体侧链与母核2位上的取代基在同侧称为(chēnɡwéi)Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异侧称为(chēnɡwéi)E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。*第二十九页，共67页。氯普噻吨Chlorprothixene（泰尔登）代表(dàibiǎo)药物淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿(lǜfǎnɡ)中易溶，在水中不溶。具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。*第三十页，共67页。在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解(fēnjiě)，生成2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。*第三十一页，共67页。3.丁酰苯类发现(fāxiàn)*第三十二页，共67页。*第三十三页，共67页。丁酰苯类药物的构效关系(guānxì)必须连有叔胺基团，常结合(jiéhé)于六元杂环中，这是保持其抗精神失常活性所必需的。均为氟所取代被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。必须为三个直链碳原子*第三十四页，共67页。氟哌啶醇（Haloperidol）对光(duìguāng)敏感，需避光保存。*第三十五页，共67页。4、二苯二氮卓类*第三十六页，共67页。氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平(Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）*第三十七页，共67页。氯氮平（Clozapine）又名氯扎平*第三十八页，共67页。氯氮平（Clozapine）的特点(tèdiǎn)广谱抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，与多巴胺受体-D2结合率比一般经典抗精神病药物的低；但氯氮平与多巴胺受体-D1的结合比任何其他抗精神病药物高。较少产生锥体外系副作用。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症。长期用药会有成瘾性。为5-HT2A/2X拮抗剂，非经典抗精神病药口服吸收迅速，几乎100％，吸收后迅速广泛分布到各种(ɡèzhǒnɡ)组织，亲脂性强，可通过血脑屏障。*第三十九页，共67页。5.取代(qǔdài)苯甲酰胺类药物舒必利(Sulpiride)具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应选择性拮抗(jiékànɡ)D2、D3、D4受体，非经典药硫必利(Tiapride)可治疗其他(qítā)药物无效的舞蹈病、老年性精神病等*第四十页，共67页。取代(qǔdài)苯甲酰胺类药物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)*第四十一页，共67页。第二节抗抑郁药(Antidepressants)表现：情绪异常低落(dīluò)常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状*第四十二页，共67页。第二节抗抑郁药(Antidepressants)抑郁症的病因尚不完全清楚，根据生物胺假说(jiǎshuō)，认为抑郁症是由于脑内关键性突触缺乏去甲肾上腺素(NE)或5-羟色胺(5-HT)引起的。因此这类药物按作用机制分为：去甲(qùjiǎ)肾上腺素重摄入抑制药。5-羟色胺重摄入抑制剂。单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）。非单胺摄入抑制剂（非典型抗抑郁药）。*第四十三页，共67页。*第四十四页，共67页。抗抑郁药的发展(fāzhǎn)*第四十五页，共67页。1.单胺氧化酶抑制剂用异烟肼(Isoniazid)治疗结核病,发现许多结核病患者意外地产生(chǎnshēng)情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态。后来发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发现的新药。*第四十六页，共67页。*第四十七页，共67页。单胺氧化酶抑制剂脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺,故认为(rènwéi)MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。5-HT血清素serotoninNE/NA去甲(qùjiǎ)肾上腺素norepinephrine*第四十八页，共67页。单胺氧化酶A抑制剂*第四十九页，共67页。吗氯贝胺（Moclobemide）化学名：4-氯-N-〔2-(4-吗啉基)乙基〕苯甲酰胺。[N-(Morpholinoethyl)-4-chlorobenzamide]异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末，mp138～139℃。特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制剂。临床用于治疗(zhìliáo)精神抑郁症。*第五十页，共67页。吗氯贝胺的合成(héchéng)*第五十一页，共67页。2.5-羟色胺摄入抑制剂（SSRIs）延长5-羟色胺在突触作用(zuòyòng)部位的作用(zuòyòng)时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。选择性5-羟色胺摄入抑制剂，“五朵金花”，氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paxoxetine）、舍曲林(Sertraline)、氟伏沙明（Fluvoxamine）、西酞普兰（Citalopram）选择性强，副作用(zuòyòng)低。都强烈抑制5-HT的再摄入，而对中枢的NE和DA的摄取无影响。*第五十二页，共67页。5-羟色胺摄入抑制剂氟西汀R=CH3（百忧解）氯伏沙明X=Cl去甲(qùjiǎ)氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3*第五十三页，共67页。5-羟色胺摄入抑制剂帕罗西汀舍曲林*第五十四页，共67页。万拉法新(Venlafaxine)：新抗抑郁药。具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的作用(zuòyòng)，作用(zuòyòng)机制类似于三环类化合物和选择性5-羟色胺再摄入抑制剂的。*第五十五页，共67页。帕罗西汀（Paroxetine）化学名：(3S-反式)-3-[(1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶有两个手性碳，其合成方法涉及(shèjí)到不对称合成形成手性碳。现有的路线是首个不对称催化合成帕罗西汀的方法，路线简洁，收率高。*第五十六页，共67页。丙米嗪(imipramine)地昔帕明(Desipramine)氯米帕明(Clomipramine)安全可靠,起效迅速(xùnsù)3．去甲(qùjiǎ)肾上腺素摄入抑制剂*第五十七页，共67页。二苯并环庚三烯类阿米替林(Amitrityline)*第五十八页，共67页。普罗(pǔluó)替林（Protripty-line）：对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，强于阿米替林。二苯并环庚三烯类*第五十九页，共67页。盐酸(yánsuān)阿米替林（AmitriptylineHydrochloride）镇静(zhènjìng)作用较强，主要用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。*第六十页，共67页。阿米替林的代谢(dàixiè)途径*第六十一页，共67页。阿米替林的稳定性对光(duìguāng)敏感，需避光保存水溶液不稳定*第六十二页，共67页。4.α2肾上腺素受体阻断剂近年发展的新型抗抑郁药，又称去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）。作用(zuòyòng)机制:通过阻断α2肾上腺素受体起作用(zuòyòng)，使两个递质的浓度升高。NaSSA不是再摄取的阻断，它具有促进NA和5-HT释放的双重作用(zuòyòng)，因而是具有崭新药理学特性的药物。*第六十三页，共67页。4.α2肾上腺素受体阻断剂米氮平（Mirtazapine）是目前(mùqián)唯一的NaSSA抗抑郁药，代表着抗抑郁药的最新进展。又名瑞美隆（Remeron）*第六十四页，共67页。抗焦虑药苯二氮卓类为首选(shǒuxuǎn)药丁螺环酮(Buspirone)*第六十五页，共67页。如同地球(dìqiú)是天堂一般去生活！*第六十六页，共67页。开始生活并停止烦恼吧，也许(yěxǔ)你并不知道自己有多幸福呢！*第六十七页，共67页。