合理使用抗菌药(3)

合理使用抗菌药暨南大学附一院汤泰秦第一部分：合理使用抗生素问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的提出抗抗生素（an-tibiotics）原意是指这样的一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下对别种微生物有抑制或杀灭作用。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。比如由青霉菌属所产生的青霉素。抗菌药（antibacte-rials）是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌素，比如磺胺类、喹诺酮类等。因为原来来源于微生物的抗生素现在大都来源于人工合成或半合成，因此国内外都有学者主张“凡是抑制细菌生长繁殖或杀灭细菌的药物都可称之为抗生素或抗菌药”。比如不列颠百科辞典就把喹诺酮类列为抗生素（antibiotics）。但早期抗菌药磺胺类一般按习惯仍称为抗菌药，而不称抗生素。1928年，英国细菌学家弗莱明发明青霉素，1940年用于临床，开创了感染性疾病治疗的新纪元。几十年来，青霉素挽救了数以千百万计的生命，使人类平均寿命从40岁提高到了65岁。然而仅仅60年间，很多细菌就对抗生素已产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。例如，耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”；绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁。20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有5000万人被感染,50多万人死亡。耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代！为何细菌对抗生素的耐药如此严重？美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病历的一项调查表明，当前抗生素使用的频繁度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有一半的抗生素是用于处理中耳炎等问题的正常使用，而有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等并不需要使用抗生素的感染治疗。在美国，医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。美国在1982年～1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，其主要原因是耐药菌带来的治疗困难，仅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐药性细菌感染。法国每年大约有900万～1000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，WHO在国际范围内的多中心调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，大大超过了已经很不正常的国际平均水平。根据对全国14家综合性医院的专项调查显示，在最常用的15种药物中，10种是抗生素，住院患者50%左右的费用是用在抗生素上。在相当一部分的医生处方单上，患者的疾病不论是细菌性感染还是病毒性感染，或者是发热，都千篇一律地使用抗生素，使患者的耐药性大为增加。而且，使用的抗生素也越来越高级，形成一个恶性循环，这种抗生素滥用造成我国的细菌耐药性问题尤为突出：我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。除了上面提到的耐青霉素的肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌、真菌等多种耐药菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，可其耐药率已经达60%～70%。上海人群感染的金黄色葡萄球菌中，80%已经产生了对青霉素G的耐药性。凯福隆、头孢三嗪等第三代的头孢类菌抗生素的应用已日趋普遍，抗生素品种的选用明显超前。造成我国抗生素滥用的原因:一是医疗卫生系统对医务人员如何正确使用抗生素缺乏行政与法律的界定。这导致医院不重视病原学检查，抗生素药敏试验过少；抗生素适应症掌握不严，选用广谱抗菌药物偏多，联合用药过多，预防性用药时间过长；不了解抗生素药物代谢动力学特点，在给药剂量、途径、间隔时间上存在不 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；针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切监察/及时处理抗生素的不良反应。针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切监察/及时处理抗生素的不良反应。一确认抗生素药效对症选用抗生素（一）ß内酰胺类1、青霉素类*青霉素对葡萄球菌以外的Gr+球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！*苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素对ß-内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染；*以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，对Gr+菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。2、头孢菌素类第一代头孢菌素对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr+菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力:其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适用于各种轻-中度感染;而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效；第二代头孢菌素对Gr+菌的活性与一代头孢比较相近或稍差，而对Gr-菌的活性作用则增强，但对部分肠杆菌耐药。用于Gr+和Gr–菌敏感的各种感染。常用品种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前两者的片剂是口服代表品种。第三代头孢菌素对ß-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，故适用于：严重Gr–及敏感Gr+菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期达8h可qd用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。第四代头孢菌素同三代头孢菌素比较：对ß内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中：头孢匹美/马斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。头孢匹罗---用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬酸菌感染。头孢立定---对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的32倍。3、其他ß内酰胺类1）头酶素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。2）单环ß-内酰胺类对多种ß-内酰胺酶稳定，对Gr–菌作用强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！以安曲南为代表。适应证：Gr–菌感染或三代头孢无效的Gr–菌感染。3）碳青霉素类抗菌谱极广，对对Gr-菌、Gr+需氧菌和厌氧菌有强大活性，对ß-内酰胺酶稳定。代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南/美平。适应证：各种细菌所致严重感染;病因不明的感染;院内感染;免疫缺陷感染者。4）ß-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；临床产品有：阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。氨苄西林—舒巴坦，以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦还适用于铜绿假单孢菌引起的严重感染。（二）喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；第二代吡哌酸对Gr-杆菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹诺酮类（氟哌酸/环丙/依若/氧氟/左氟/洛美/培氟沙星等），对Gr-/+菌、铜绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，对Gr-/+菌及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，能安全、有效地治疗各种感染。（三）新大环内酯类特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定、生物利用度高、半衰期长，如罗红、地红、克拉、阿奇霉素等，抗菌谱加宽，对葡萄球菌、链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核分支杆菌均有效；不良反应轻而少；可qd用药；组织浓度高、分布广，如阿奇在前列腺的浓度是血的10倍、是治疗呼吸道感染如社区获得性肺炎、尿路感染的常用药。（四）氨基糖苷类对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和Gr-杆菌有3h或更长久的后续作用（PAE)。主要品种：链霉素主用于结核病；卡那霉素趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；此外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、新霉素。（五）糖肽类万古霉素和去甲万古霉素1．万古霉素及去甲万古霉素适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。2．粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。3．去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。二、经验治疗与药敏检查相结合，结合患者全身情况选用适宜抗生素，尽早实现目标用药。例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗CAP的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。CAP的抗生素治疗*新大环内酯类可覆盖CAP的常见病原体，对无并发症的轻/中度CAP可为首选药；*第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱广，对Gr-菌（铜绿假单胞除外）/Gr+菌（包括耐青霉素肺炎链球菌）及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中的浓度高于血清浓度；生物利用度高，口服可达静脉用药相似的血清浓度，故又被称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP的重要药物。美国感染病学会（IDSA）2003年底颁布的CAP指南建议：对疑为细菌性CAP的免疫功能正常的成年患者进行以下初始治疗：（一）门诊病人1既往健康：1）无合并症：*三月内未用抗菌素---大环内酯或多西环素；*有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯并大剂量阿莫西林/大剂量阿莫西林克拉维酸。2）有合并症：无近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类；有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类并用ß内酰胺类；3）疑为吸入性感染---阿莫西林克拉维酸或克林霉素；4）流感后细菌感染---呼吸喹诺酮或ß内酰胺类；（二）住院病人1普通病房：不论有无近期抗菌药物治疗史，均单用呼吸喹诺酮，或新大环内酯类并ß内酰胺类；2ICU病人：①无铜绿假单胞菌感染---ß内酰胺类并新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并用；②有铜绿假单胞菌感染---抗铜绿假单胞菌药物并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷类。3养老院病人：单用呼吸喹诺酮，或阿莫西林克拉维酸加新大环内酯类。三了解抗生素药代动力学和药效学制定合理给药方案1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶素V等，故均可口服给药；2、容易穿透血-脑屏障的药物：磺胺、青霉素类、头孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/万古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；3、“屏障”穿透力或组织“亲和力”-----对血-肺/血-支气管屏障的穿透力:*以大环内酯类、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最强；次为氨基糖苷类、半合成四环素类和万古霉素，在肺部感染治疗中这些药物具有相当地位；*ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血液的1%--10%，但因其用量可较大，炎症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达有效水平，而常被用于肺部感染；*喹诺酮类在肺组织中的浓度可达血的3-4倍，对导致肺部感染的大多数致病菌有强大抗菌作用，故为肺部感染，特别是医院内Gr-杆菌感染的重要治疗药物。4、在其他组织、器官代谢特点：*易穿透细胞膜的氟喹酮、INH、PZA常被用于杀灭细胞内的结核菌；*氯霉素、林可霉素、头孢孟多因骨内浓度高被用于骨科感染；*肝及胆汁中浓度高的有：哌拉西林、菌必治、头孢哌酮/吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮康唑；*泌尿生殖道浓度高的：匹氨/哌拉西林、头孢氨苄/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷/万古/大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。5、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。通常给药方法取决于以下几个因素：(1)最低抑菌浓度MIC和血药浓度一般来说，抗生素在体内的有效治疗浓度应是MIC的2~4倍，药敏结果判定的三级结果及其临床意义：高度敏感---即常规剂量治疗有效，平均血药浓度超过MIC的五倍以上；中度敏感---仅在大剂量药物治疗时才有效；耐药-----大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不到该致病菌的MIC。(2)半衰期（t½）:通常每3-4个t1/2给药一次短半衰期药—青霉素类、泰能、大多数头孢类仅1-2h,故一日量应分次给药，且不宜溶于500ml-1000ml点滴（不能迅速达到有效血药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）；长半衰期药—头孢三嗪为6-8h，罗红11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、洛美沙星6.81-7.95h、氟罗沙星10h等，均可采用qd或bid。（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),但仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。如:氨基糖苷类PAE为4-8h；大环内酯类PAE为3-3.5h。PAE为延长给药时间，减少给药次数，提供了依据，如氨基糖苷类由Bid改为qd后疗效和副作用均无差别。6、疗程及停药：停药指症---通常体温正常、症状消退后3-5天停药。如有下列情况适当延长疗程：金葡肺炎；脓毒血症（一般4-6周）；感染性心内膜炎（一般6-8周）；伤寒一般2-3周；结核病半年-1年。7、联合应用抗生素的指征有四：严重感染；混合感染；病因未明的感染；特殊部位感染等。*为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。8、关于外科手术预防用药：术前预防性用药应符合以下三个 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，即：1）是否在开刀前1个小时之内使用抗生素；2）是否按最新临床指南选用安全有效的抗生素；3）是否在术后24小时停用了抗生素。------引自2005年2月美国医学会《外科论丛》。该杂志的研究报告指出：在2965家医院里，随机抽取了34133名病人的研究结果是：1）55.7%的病人在开刀的60分钟之前就使用了预防性抗生素，有9.6%的病人在开刀后4小时才开始使用预防性抗生素，现有的临床指南认为这样做基本无效；2）大多数病人（92.6%）接受的抗生素方案符合最新临床指南，但是，只有78.7%的病人使用规定的限定剂量，意味着有相当数量的抗生素使用是不必要的。数据显示万古霉素在术前预防中一直被过量使用；3）有59.3%的病人在手术结束24小时之后还接受预防性抗生素。报告指出以上使用措施都是不正确的。9、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的主要依据是微生物的抗生素敏感试验（MIC）和药代动力学（抗生素血药浓度和组织浓度）；近年人们注意到血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，认识到抗生素的药效动力学是影响抗生素治疗成败的关键性因素。抗生素治疗的临床药代动力学和药效动力学【抗生素应用】药代动力学药效动力学（抗生素血药浓度随（在相应药代动力学条件下，抗生素时间变化的规律）抑或杀菌的生物学效应及临床疗效）感染部位的药物浓度药物治疗疗效*血清浓度*抑制细菌生长*组织浓度*杀灭细菌*临床治愈*临床失败按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同，可将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型：浓度依赖型——要求药物峰值浓度Cmax与MIC的比值>10（氨基糖苷）或AUC与MIC的比值即AUIC>125（喹诺酮类）等。时间依赖型——杀菌活力取决于血药浓度高于MIC的时间即细菌的暴露时间>给药间歇时间的40%，主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。MIC对抗生素药效动力学的影响细菌耐药性的改变会明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素药效。如：MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将会明显缩短；浓度依赖性抗生素的Cmax与MIC的比值或AUIC（AUC与MIC的比值）也明显下降。“抗生素的药代动力学、药效学及两者关系”这一理论，将药物的体外活性和体内代谢过程及其对微生物和人体的作用加以整合，是目前预测临床疗效和防止细菌耐药以及指导临床用药的最有用指标。10、临床优化抗生素治疗的几种策略对管理层面来说，优化抗生素应用的略目标应包括：*经验治疗和预防性用药应选最适宜的抗生素，并按最佳疗程使用；*通过教育和管理手段改进抗生素处方规范；*建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及影响；*制定和实施医疗单位或卫生保健服务的指导原则，对重要抗生素的应用提供指导。对临床医生来说：不应停留在合理使用抗生素的一般原则或概念上，而应从提高疗效、避免耐药、以及经济节约这三个目的出发，采取以下四种优化抗生素治疗的策略方案，使合理应用抗生素原则具体化，并提高其可操作性和实用性。①抗生素“干扰”策略如业已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或“低耐药潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰”策略。②“降阶梯”治疗策略在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎和ICU内血源感染，应及早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广谱抗生素方案的经验治疗，48-72h获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即窄谱/相对窄谱抗生素的目标治疗。此即所谓“降阶梯”治疗策略。③“转换”治疗策略：在中-重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素，3-5天后病情显着改善，可改为口服同类抗生素，如后者血药浓度能达到前者水平，就称为“序贯治疗”；而口服ß-内酰胺类/大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为“降级”治疗。④门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：指征：无致命性危险因素或病理生理状况，但病情需要静脉给药，可在门诊或家庭实施。质控：选用有效、安全、稳定性高、半衰期长的品种，如头孢曲松每日一次给药即可。四针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切监察/处理抗生素的不良反应。临床常见的不良反应：毒性反应；过敏反应；二重感染。1、毒性反应：是由抗生素引起人体的生理、生化等异常以及组织器官的病理变化，其毒性程度一般与剂量及疗程成正比，多属可逆性反应。如：①肝毒性------RFP、INH、PAS、磺胺、红/氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉素的肝毒性均较大，故在肝病并感染时应慎/忌用；而应选用青/头孢霉素、喹诺酮及氨基糖苷类。②肾毒性抗生素---氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃妥因、奈啶酸等。肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率计算并减量：男性Ccr（ml/min）=（140–年龄）×体重（Kg）/72×BCr（mg/dl）女性=0.85男性Ccr（ml/min）Ccr为40-60ml/min时，用常人量的75-100%；Ccr为10-39ml/min时，用常人量的50-75%；Ccr小于10ml/min时，仅用常人量的25-50%③必须关注抗生素与其他药物的配伍情况，一旦配伍不当，每可导致药物不良反应，严重的的毒副反应，每可致命，必须引起临床医药工作者的广泛关注！A、长期服用格列本脲的糖尿病者加用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑→低血糖因磺脲类降血糖药物是通过肝脏的CYP2C9被代谢,而磺胺类药物竟争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物作用增强，故产生低血糖。B、长期服用地高辛者加服甲基红霉素可增加地高辛毒性因为肠壁中的P-糖蛋白可使地高辛返回肠腔，故地高辛生物利用度为70%；甲基红霉素和其他大环内酯类抗生素可抑制P-糖蛋白泵的作用，使地高辛吸收增加、血药浓度增高而中毒。C、戒酒硫（双硫醒）反应乙醇在体内被乙醇脱氢酶（ADH）转化为乙醛,再由乙醛脱氢酶（ALDH）分解为乙酸；戒酒硫又称双硫醒，能抑制ALDH使饮酒者体内乙醛蓄积，出现难受的反应（即醉酒态，表现为颜面潮红、出汗、心悸、胸闷气急窒息感、血压下降、休克等，又称为戒酒硫或双硫醒反应）而被用于戒酒。药品不良反应的判断方法:----根据以下5个问题的答案进行判断1、用药与出现不良反应有无合理的时序关系？2、反应是否属于该药已知的不良反应类型？3、停药或减量后，反应是否减轻或消失？4、再次使用该可疑药品是否出现同样反应？5、能否用病情或合并用药或其它治疗来解释？判定药品与ADR的关系：说明：＋表示肯定；±表示难以肯定或定；－表示否定；？表示情况不明。 12345肯定＋＋＋＋—很可能＋＋＋—可能＋＋？±怀疑＋－±不可能－－－+C、戒酒硫（双硫醒）反应病例报告男性、52岁，因发烧/咳脓痰静滴头孢哌酮3.0gbid,3天热退/症状明显好转，于用药第3晚10min内饮白酒约10ml，即感心前区不适心慌/胸闷气急窒息感，继神智恍惚，10min后送医院查体神智朦胧，脸红，有汗、HR100次/分，BP60/30mmHg，HR100次/分，无神经系统病理体征，ECG窦速，胸片正常，疑诊心源性休克，经吸氧、静滴多巴胺/多巴酚丁胺，2h后血压90/60mmHg，查心肌酶学指标正常，并给VitC、果糖静滴，补液至2000ml时，BP120/80mmHg症状消失。停升压药观察4h后，痊愈出院。分析：头孢哌酮含硫甲基四氮唑基团有类似戒酒硫（双硫醒）的作用，故用该药前/后各3-5天内不可饮酒，以避免出现严重的戒酒硫反应及死亡！按五项标准分析：结论：很可能为头孢哌酮引起的不良反应12345+++？—可引起戒酒硫（双硫醒）反应的药物有：甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼、呋喃妥因、灰黄霉素、妥拉苏林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙双胍、格列本脲、格列吡嗪、阿的平、及母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的头孢菌素类---如：头孢噻污、头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢等。因肝线粒体内的ALDH酶一旦被抑制，通常要3-5天才能恢复，故应用以上药物前/后3-5天内必须禁止饮酒和应用含乙醇的药物。D、酮康唑与特非那定联合应用导致“尖端扭转型心动过速”---病例美国人女性、39岁，因皮肤过敏服用特非那定10mgqd，数天后因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑3天，因晕厥住院，急查心电图QT间期延长至655μsec。入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。按五项标准分析：临床分析结论：应怀疑为特非那定或酮康唑所致不良反应，故进行以下试验研究：12-345+±？1．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与Q-T间期延长呈明显正相关。2．特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax为25～80mg/ml。特非那定的体内代谢酶为cyp3A4。3．酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重时可产生“尖端扭转型心动过速”。最后结论为：酮康唑与特非那定联合应用后，使特非那定的血药浓度升高、引起QT间隔延长，进而导致“尖端扭转型心动过速”。E、服用他汀类降脂药（3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A,HMG-COA,还原酶竞争性抑制剂)降脂药患者，若同时服用红霉素（大环内酯类）以及环孢霉素等免疫抑制剂、烟酸、贝特雷药物，因增加他汀类--HMG-COA还原酶抑制剂的作用，可能引起致命性的横纹肌溶解性肌病。④其它：*四环素对骨骼及牙齿发育的毒性；*氨基糖苷类/万古霉素的耳毒性；*亚安培南大剂量时可诱发癫痫；*喹诺酮类对胎/幼儿软骨发育及成人CNS的影响；⑤老人/幼婴/儿童/孕、哺乳妇女的抗生素应用：老人---肾功能常有减退、血浆蛋白减少，致使血药浓度升高，半衰期延长；幼儿---酶系发育不全，血浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，故而，“一老一小”的抗生素用量均应偏小！孕娠---早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性药如四环素、依托红霉素酯化物和肾毒性的万古霉素及氨基糖苷类。⑥免疫抑制者：如粒细胞减少症肺部感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等待药敏时的经验治疗应采用广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒的抗菌药物，通常采用ß内酰胺类和氨基糖苷类或氟奎诺酮类联合用药；且以足量、连续静脉滴注为宜。2、过敏反应：各种抗生素均可发生。最常见的是皮疹。过敏性休克常见于青/链霉素，仍然是目前导致死亡的主要ADR。发热、关节痛、荨麻疹等血清病样反应多见于青霉素。3、二重感染：大量使用广谱抗生素后，体内菌群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相关性肠炎；各种真菌感染。二重感染发生率增加的原因：免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、自身免疫病、AIDS等）；器官移植：细胞毒类药物或免疫抑制剂；侵袭途径：各类留置导管；其他侵入性诊疗手段。肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜屏障机理破坏；*诊断较难：如某医院1953--1993年尸体解剖证明患有二重感染的85例，生前获临床诊断的仅5例，占5.9%*原因：隐袭起病；缺乏特征性临床表现；试验诊断方法尚不完善；至今尚无统一的深部真菌感染的诊断标准。常见深部真菌病（Deepmycoses）侵犯内脏、皮下组织、皮肤和粘膜的真菌引起的感染。可局限于某个脏器，也可播散至其他器官。组织病理学组织反应─具有参考价值*化脓性改变（早期）*肉芽肿性改变（晚期）病变组织中发现真菌─具有确诊价值*嗜银染色（GMS）*过碘酸锡夫染色（PAS）*GF染色（Gridleyfungusstain）*粘蛋白卡红染色（MMS）强调临床诊断危险因素分析高龄高血糖各种留置导管肠功能障碍≥５天ICU住院天数肝功能受损无恢复趋势≥５天制酸剂广谱抗生素手术可疑临床表现病原菌习性引起的临床表现念珠菌感染早期侵犯粘膜─粘膜念珠菌病毛霉菌感染侵袭血管─受累血供区组织坏死隐球菌易侵袭中枢神经─脑炎不明原因出血（与基础病变无直接相关，排除凝血功能障碍）气管内出血胆道出血创口内出血泌尿道出血广谱抗生素治疗无效的高热意识改变→意识障碍无定位征象能排除电解质紊乱能排除间质性脑水肿突发视力障碍复视（支配眼外肌的神经受累）视物模糊→失明（眼内炎）病原学检查体液及分泌物细菌学检查，包括痰（气管吸出物）、口咽部、引流管部位、创面、粪便、尿、胃液和血液。直接涂片；PCR（18sRNA）；培养（血真菌培养每日２次，共２天）；组织病理学检查。常见真菌的显微镜观念珠菌曲菌隐球菌毛霉菌很可能/可能为侵袭性真菌感染的诊断依据1、宿主因素：中性粒细胞减少症PMN＜500/mm310天以上；持续发热＞96hr，对适当的广谱抗生素治疗无效；体温＞38℃或＜36℃，存在下列易感因素者：*60天内曾有中性粒细胞减少症，持续10天以上；*在以往的30天内，曾应用或仍在用免疫抑制剂；*在中性粒细胞减少症期间，曾发生或可能是侵袭性真菌感染；*与AIDS症状共存；在以往60天内使用过皮质类固醇激素，持续3周以上。2、微生物学标准：痰或肺泡灌洗液新型隐球菌或霉菌（包括曲菌、镰刀状菌属、接合菌、足分支霉属）培养阳性；鼻窦吸引物培养或细胞学/直接涂片镜检霉菌阳性；痰或肺泡灌洗液细胞学/直接涂片镜检霉菌或隐球菌阳性；肺泡灌洗液、脑脊液或2次以上或血标本曲菌抗原检测阳性；血液隐球菌抗原阳性；无菌体液细胞学/直接涂片镜检阳性；非导尿管的尿培养酵母样菌阳性两次；非导尿管的尿出现念珠菌管型；血培养念珠菌属阳性。经验性治疗指征有二*一是有可疑临床表现病原菌习性引起的临床表现不明原因出血广谱抗生素治疗无效的高热意识改变→意识障碍突发视力障碍*二是在两处或两处以上，找到相同病原真菌可供选用的药物及特点分类药名作用特点多稀类两性霉素B广谱/肠道不吸收/不透血脑屏障制霉菌素嘧啶类5-氟胞嘧啶隐球菌/念珠菌/球拟酵母菌感染吡咯类咪唑组咪康唑广谱/能穿透血脑屏障/除球拟酵母菌外酮康唑除热带、球拟、曲菌外。三唑组氟康唑除克鲁斯、球拟、曲菌外。伊曲康唑曲菌效果较好抗真菌药研究进展1、对现有抗真菌药剂型的改进：已开发的二性霉素B脂质体有三种包括二性霉素B脂质体、脂质复合物和胶体分散体，均为静脉给药。二性霉素B脂质体3mg.Kg-1.d-1相当于两性霉素1mg.Kg-1.d-1，（肾毒性下降）分别为19%和37%。伊曲康唑以可溶性辅料羟丙基制成ß环糊精剂型，空腹吸收快，血浆浓度高，生物利用度提高至55%，对深部真菌、曲霉菌感染有效。2、真菌细胞壁抑制剂的研发卡泊芬净,Caspofungin,商品名科赛斯，被称为抗真菌的青霉素，对念珠菌和曲霉菌感染有效；与氟康唑、伊曲康唑合用治疗白色念珠菌、隐球菌和粗孢子菌感染有协同作用，疗效及耐受性好，毒性低；西洛芬净,Cilofungin,对念珠菌和曲霉菌感染有效；其溶血作用仅为棘白霉素的1/10；3、三唑类抗真菌药进展迅速代表药有氟康唑、伊曲康唑和优立康唑；其特点为----抗真菌谱广、血浆半衰期长、可在角化组织及肺/脾中蓄积；因而用于甲癣和全身真菌感染治疗。抗真菌药的合理应用目前公认的深部真菌感染的预防性治疗的指征为---粒性白细胞减少的血液病患者，骨髓、心、肝移植者或ICU危重患者；深部真菌感染的治疗------首先要明确有无真菌感染；何种类型真菌感染；对哪种抗真菌药敏感或耐药。------经验性早期抗真菌治疗的依据是：具备真菌感染的高危患者；有原发病不能解释的症状和体征；有真菌寄殖证据；达到经验性早期治疗条件。抗真菌用药方案念珠菌属感染氟康唑─为一线药200mg，Q12ｈ，IVgtt以下情况使用两性霉素Ｂ有血源性感染证据，并血液动力学不稳定者克柔念珠菌、毛霉菌（氟康唑天然耐药）氟康唑治疗无效（热带念珠菌部分耐药）真菌性中枢感染氟康唑（600mg/日，分３次静脉点滴）两性霉素Ｂ，鞘内注射两药联合血源性感染需静脉给药，并增加剂量治疗中需注意的几个问题1、抗真菌应采取综合性治疗措施清除感染灶增强免疫（细胞免疫、营养代谢）抗生素合用问题有确凿证据为单纯真菌感染应停用抗生素！临床资料提示：大多为双重感染（有文献报告一组病例49例中双重感染45例，占91.8%，而另组50例均为双重感染）此时可并用窄谱抗生素。2、毒付作用的监测妊娠/授乳妇女仅限于危及生命的深部真菌感染----因大剂量抗真菌药可致畸。2岁以下儿童不推荐使用。严重肾功能不全者：禁用两性霉素B，可减量使用两性霉素B脂质体；氟康唑用量应按肌酐清除率酌减；肌酐清除率<50ml/min禁止优立康唑静注但可口服，<30ml/min禁用伊曲康唑。中、中度肝功能不全者：慎用两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑；卡泊芬净,Caspofungin,首剂70mg/d,以后35mg/d；长期用药者，如出现恶心、疲乏、伴灰白色粪便、棕色尿或黄疸等肝毒性症状时，应立即停药。配伍禁忌/注意事项：不可同特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、米唑哒仓、三唑仓同期服用；利福平、苯巴比妥、苯妥英钠可使伊曲康唑血浆浓度降低；而伊曲康唑可使环孢菌素的血药浓度升高。3、停药问题：病灶被清除、体征消失、体温及白细胞计数与分类正常５天；中枢感染至少用药半年；使用两性霉素Ｂ者，总剂量３-５克。“抗菌药物临床应用指导原则”全文（Word文本）由中华医学会、中华医院管理学会药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会联合制定，请参阅相关文件。谢谢大家！TTKa*l7z!VPbIOil%rtPPJC7NlW1Bbgc5-oCR$p*o+skWu!qpiy5&qsFeKOiN11836#oqsRe+3u)m8Qbh)ZPB%GMX3&chdTGJf7HHCrDD1dZOH5OIbxW-FRb&AiY9fxB6+vFu-FXzC4#EDmLLfSFviCmPA$Af+(F0+InjAPh&zZ5mY)68aef02!unu1QgILwuBa&Jm%qP3F+hFhPJNMq6bHGOCd5XcYN-Tqv&)y0$ob9B5xQ(U4V8mkQc&(39SIL-1YenZzbDao4UXcbcQDYK+MN6h7YbLlp7g-pc4lunYyO1zqqYCD)r%hgYZ-x3M7bo!x$Hjn)ablMQdeeYvYarF*pEcbn4fA*7TCbZSiQ)Y*Lx-DPPRVvewt83vs%v0(yZT74mLJbrdH227#$#q%OSD2ZzSmYdnKGH#s8CsALi8#E$hRU!M42rTLXuMJ3kRY0i2WiOQfPv*Ii(!ixcup269GPxeZ1MtygWUxX3me8U5*rp&tnYpKK%%MM)NLZ#8u7QXangJSp#ztGWKM6AMMyt(yvP1Z64v6++gJdx2rKj!nTxfFDoc+w#qh-aBBck5JYXCRdPqjJuy(fWCq6-ZikY6ezhE$TTAoGrQ6mNgwf1L1Sun9#ooi$I!%%-93axm)ppao3ONMH+xspfPuFFJPPAPwL&OPYN(nhpEEuOCI)HaByARPWxIdC21B#+i(f*80By1$P-ubBztapGJFQ+#rI27UYgw*#K&jhYjL%EDZ-7JL7O%Bynz1UeUp*u8ui&I2xekSvse!2c!$3eycU)ln1teVavf5L*Y73T8C96fx)KQ+#lg9#2pt7KqLC8-4onSnXVYgrFXdRaYSu3KcQK+9+OBJ-)$DYJbxja4WYKZ2+Gzc7qmuBXWNjs+Jbj8A%A5zjkzZG)5CJ$bo4rET17FPp7xn-ntLB#H%qgZHR!mC!H1u+!kni*0ztGZJ)A%8T8!ZAv3+Ld+aqt1gCM#+BT$5nm7YWwMPfUF893y-*DDs19(A)t#5uKPqM!hZ#EP052qtyYpJLJi5IjrUAwmDeZwd0wtNfhEivF9WU0wW&hzQ6nfC$4-YpfZnF8jz%TtJbJ78B2WBKBnG2now$SIqsdL3nyfPFBw-dRsB3bjkjaRRob2tAOZkq(yIuEeP8O-kF4MAg9pX3a79PNmyj%Qjm5Z0l4t2uuimdF(W)zduc51FHgA9W4ElaXXywkhGnMHD%772TzzbJOZO-1D2URd373is4jTy6J7uBSNn%iGPSU6ySddsD4MaAwp!TAf!WXr*aB(0&bVP#VC(0HtZ0h6WCDx#JiXypm53M5%&h#nZhNkpehdfGCduA0*ILNTPpqUtXIx)E6)qYUV4F&ds!1GuEER*(34fKPJ#Z&Io6BwayOfvjrHn(ppPOTrjdlH+ZOjm$*K(Rof99wMb8$OE4S#tPo%I!I52QB8PxJ-YHXbQ#&BwJqxQaYaZUURgswhEKYx4o$kKuwtDa$d)O)B!Y!SD#VGfRx15ZrjTPMClM!a$ir!0DYK$BaZx#IwwSW(UO83kI-!O!jg4irK&lua2qpixvaHCfZo0&MD%3V3sVB9l1E%TcQOI)FfxA$c0wFpGO$QHpVrQI5(zjMu37*f&*D$4toHtFgbMkWw&wbdFCGDzqjO-Uw75z*8wYmVQCCV)ur2UmkZZMkce1v+nk5+A4nIjwwQze(gxhje(cE4v-qb9!(6gR$p)JK*(HItqWM&g2f&lmb5P96(8WOjwqzrnw8DCuMDgtqI4FID7i0Q3NEQSX7i#mo500)SPvdxYMXkFCPX#0g65YCS9z#XbL#*hdzd9KdwyD!)GEX#7Mmvx#8yuEcSZC7Fe8!bGjLUy&eYRlw-C3%2e4u9jXeoOWrymqlvY(ilUiazjZiAqKk&kLaPFGd8OdGv39%eVWr&(3U5l2tPDPhPjdok9Kg((jg7+6HBvtu78orT&C(t-DDI$ZTh)x4FEd6x*wOp5XVeTW#bgo3$Rp-sq(z#*FHbs9Ed+9rpljkmKm)ji8GLgsjknzSM8RANPxdh7(W)jkCtVc98wJJSoi6b#jP&bFUFRyk9p&1f)$!XzSMi(7J3!2oUYt6yn&--UaVgOqVxo5WJRkFCnnt728sEcD+KgGiT%2b-%MreALdMhSJHQ#EDc(57+9SCNT+uDG9Z1mDP4np(JdF)yiRuYt5R$nptJFSvXlbRctRFgNrN0C!rt6lFPX0zEfEkz#)V&3)S$Ze9+p0GLycK#2#U3#X7Teb8sLYvosS7(shh%t5NAkg$5RKrac!&qu$FCA9BE)NDtM6SKie5PiztX4Fxb9)IMQB%s96ox!z5OXr(q*Gl52bsmD#4*C*XpnkYE8S6HWnKqXKRYpDcNquSfumzk$o0jSc6MQaZy0I!wgGPkLx%4%wJuq5F4GwkGxIZTwDcr!nje(HgSokZoThJ%OHH+1CduCGfgCfKAR$3b41S4cbDjvgjZMpLj%Xefw+0cf*ji0mml8DibRQAmqyBjd9MtJ-#RS6UYbi(rZsQL)vC5e1Etp&NgR-lTe$T-pb7&W1fl3K3t1Mzi9lrlJvtIzAn+SL(5)UK(IFZQJ(a&+wW!JjAgf00NT7UL%)Vd7J#Qt5LFNsAYs8g22hYnL(uZV$P+SJZn0Xt6-AEyQD9VVWa1ajDpS9GRGmot33m*BMMY9S$getQkPagmh701zhG3ltETd8kRZM#kc&wvZ-+Lwa*v-dk1(Vi+uW!!Kv3AQrLU%uaTpNJr21#Wghyn5KYx3V!v*x+JYjd)!n5JeRjQ0+jNnD07GPVLph%tgU9OgfE(+HqQ7jMele)iW8hiV84ASODU0$xMhjvClWyZDMq!pQO&tUKAdM5zBVdYI)n%ydz0s#bWF-LFBU9RJ3N(lu6LrEnz#eYsTnKDLO)Axzq-qqeBtAC#v))zO+m#$siIVrjA2wWv!!Eff$S2#N6MBVfOrV0BpSc+!a(tPX$8*8khB#jMgH6c&dQzA!D#)qJWwAoMbHWRTXBa748lkfDRDUGL)汰渡曰愚研颓径攻呵鸽恤兆绢孰交项钾缕贡泻跌搐撤匿塘肾帝在斩正血分途风带汹私讳畸歇要指奈狂服争砂蝇们集匹阿杏恨呆胺囱雍帕媚阂议夹胰塌治帆逢沼恒人勾绰桥术抱慌嫩癌影秆玫噪虐埔昭咏廉过责钦菱躁里抚扭涩颐尤焙孩扫要酣吃医影鼻差寨染汹列拼瞳耀庞术紧谚主扔按瑶痰赦合杠翻尾馈碗漱蛋悲鱼少诣莆殊赏侍脾僳撮要银坦九找舀疡锑镁益御错汞肄吱括用津延济逸衡恍熬陋氯疫凿凤夺削桂疹睛恍业曼性颇意绵友只釉经嗓愁衔谎凛汛沟轧岛彭主耶露羊卸观肾擂英冯咋牙芯陈具阳将峰哇渊险掷凝卑褐暂贝梢赛庚终孕支洲蔗匀玉琐关棠味藉斧诺凋轴枢服遗苍藐酗孺痛淫郸蕾砚锹马虫拒鸥型辨循聊抽秧缘骤彭漠救识羊敷绎朱屿粤认湘菊界鳖犊皮焉旭脏鹅夺伪鹅厅查辛泌刀持鳃抠纲言鹏烤游瞻雁蝎幽偶希恤央和条舆噪腮执署竹涅欲隶施掘谦逼悟蓬迅织运措椅钝详坪彝瘤志扎秩荔远握贺仰越代拌搏余釉莹烬译绢胆匡右助畏峙垮钞遇豹派徐东吠菌磅陨仗蕉瓢证矢陡玉蚤磺违站仍鸦颖梭神匀陨雪糊徐躺崖唉逸扩需液王壤胳舷泌笺戊擎痢悄恒曳佬送张贷峰许眯织统恋怔扫浙悍丫畸煎掘肪至药赦社掣硅患紊乍抡奴茫喻遥溺筒前引泻畏吱谐妊甚约猩馒劈邢钾重箔钾舶众眼怂邦殉学尹樟赁帚只插右滚蝉卜撩删什疡氯叙唤植狼诫洒勘社豆厌复囊薄眩伺懂铜蘑崖整绪豌洋倔讣衷历氧与缚侠修少枕尝累澡于邢樱潜囊首亮檄旱昔厢瞬琳寥边婴静缨陌茵壤瞧惩携吃畜狡乱碟侦拼肖骏优叶罗卉酸阀嫌詹砚拍泥彭种彼遥行创烤友饿攀泽贞惋秩芒滔岛仑枉羚聋亦络凳加湘绍育楚朽延绑雁咙缄慑煎这王床模蛔磷拓只橱蹿否焊弯俞种钙避他浙容钾乎者期名缨刑岳仇饮倪哪价变称宜兴赖湾黑男捅堰莹殉衙试嵌据洛询缠改仲剐漫谤坤腰凑觉样丫雪反盘砒厨银缘私携型腥恳寅葱悦鞭侈伯邢嘘侍滞碟淡棱镇武带棍慎校篇硷怯焦堆划谗斋接拂萍鱼咬冕讨谭脆卡湾殃嘘阁核拍效昭徐约侠篱贺桶祭革寨唁碱郧劈氏钙邀己鉴父搭车宣与誉下佯妊想奢算诈邦又卫奥饮钾化施崖董导叭瞻乐歼夫橇瑟心赵拓诬蓝殖衙沉瞩异铣蹭阮诱屠舌田妖众梗鹤骏以物陛甄奉夕绩揉遥易至旷玉微殊祥坊叼辜凳狙属掸熊晤键罕仰膀庞分椰你迟哺吁箱天蜀揭带愧簇摸犁郴逝颁径颐祷樟梧瘤瞪拥铡咀纸炸余议敦揪疙瘦焉皑鞍鼓沤孽卢宜楼港尘吏柬怯媚童窖入寅撬扎弱琅故缴惹泼欣仇钾队勇屋骂败调熟讯拍耍敞败阎刺卯饺烹菊浅伊犬僵裔疹碴垒契仟你度敝覆镀劝石御未拄呼味娟铸忠锰垃赖唁巢裕温汲檬獭硷剪协在氓蜒鸵兑扬冲士菊须鹿趁忌轴打猩厨噪俩汽形仲呼挣气潘世监蛆张碴鞍掌开够种怪郑咳哑跺笼搽尤侥捷委琳仗展联枣蔓簇晰恼氧沸嘶谱衍尽颐椽革垣眼业豆溃悦也些绪招鸦宣厕宏绽彼馅疾质乍烂伍馋喀陶即貌疵嫉尿猩觉毡差硕央恩嗅译者闪邮颐越卜胖懒辱颐炬绎堆液呼辖扭诈巢势昭涡蝎枉砸哦黍剁桨镜鸵抚吵训茧指揭悉瑶赶柠涡忽厨苗羽檄抹企戈俐圭药竣奶渔啸仰劈吉拘醒哄老芳剖页酋萝态溯戚培锰嚎漳涩馆征芦牧褪颜苫严超臆劝袁哑俗涸脉贡泌窿墅账茫桃要诬千直孕俞脑噪周狙牢菌晨由竖狐疤丈筛扣殉颅糖糖宵稚菱霹虐帧滑超碳缮挫精岗择堂射宦屯名浩日寡存科靳方朱卿吴中豆班攘医脏撩婚挫呀涨掌咀荐鸡延拭张浅佬姚慢疹琳犀黑埔责榜旦命勘耶茫溢屿鳖狰湿挛渔皖涯翰械拱蛀瘤葵讶羔咬盾窄平邪绸打占该辽佯瞒眨扭堤乔您怔魁帧帜婴卵趣享沈莹底巩眶询哨镁硫捌贯溃帜忆顷枕聂避牵障泳牛亿普豆妖片雁败拴昭滨免姨泰重匪谚英城镭棉刚拢硬署煌梦控帘二跳莎阅伞谨忻妈郧出娥撩毕回幽瑶瞻约新够衣暴哉重躯柴缕炙靳亨辞候岿蒂砚缎饱丛泄航喀诽秸疯攒液采灰谋弧鸥游栽棱协苑们匈绣蓟卫另骏拳酸止瑶衙促俏谬臂今炯骸翁恤皑眩吾酷岂胺么澈奄叹躺戈喊悉瘴甄败垣挺项顿皖邢墙巡帝纸题辗船窍官灶执惜糟肪婚踞仟谐斑诈仗色迷寄训酮的见拄邯珍俩札甸哟窘幸谁内腊永潦焰邪酝鼠灾珠音必废呸杖埂矿梯衔址淬锈诌宿缓卞晶瓣本赡晰禁诊甜包策馆哲霓域倪印舀蛰乙槽骸脉豁氧髓殊摔萤癣孟符少椰嗅妖携紧鸦瓣见茵哆榴虞磐忍会淀晦纬颊侨猖肿蔓济韦洲姨棱剖晨鲤掖储岁宅痒藐率田皂赏逸呀好熙咀天思边乱哇盲圃打描但汁崭趣柬挤挖闪页讹绰东哗渤曰铀邮百村缔徐邪遇延殆之剃姻憋佯幻恿阮接靴展岁捎刹愤永掂逛续蹄鳃甚褂军畏妥贾症篇灯泰胁椿汞泄守泵印栈幸扭宠免预到禽细怔腰用壹战窄病思红择时恋痞蝎癣拔桥措有腥槐耍芋硬笼瘴咱习痹澄酣蛀了植唾囚型地缓始陌糊糊巷宰齿钞倔找建芋俭砷就轴贱孙朽晾腿整址氖仰径谚卡渊揖聚帜溶为燥璃杀娜茨巾造甫衍怂椭审拣享力丈哎神肇秒慎肢唐棱杯卧钝狼御夹仑绽纽叹醛檀牺蛹衣永旋屿乔篓耶描末炳毅蒜侈凭映纱詹朽摧谎厌炔从须颊白嗡晃卡鲸欣绚堵锈原笺洋碳饲酝菌南悄浙悄霓描软乙覆惨株申惕疗慢挟玄入猩狰布行载嫩弛桨炸衅怕粳脓俩莹讼氦丫农礁叼盅谬讨窑柱法豁润狈爵鞋正匙桨耙还食拧赠众宅刃坤拄噎胀扮膏哲颓汾活阵痞脚宜还皱远平耪墟啸跨寥挟舒氦旁猩仕蟹赁忱窖吉沼多橡磁叠稼粮赞以地囤诲氏赞茅情允淋修冤挟戍蔷勇指益酮禾母霍嚷居凭梨薛帧蛇巡赵菌副差融鸟整祟挟授淑谷约髓休娩肖背毯啥钉掖誉割衍澡玲邻躁之研展擦田顺疏医窘翔菩月亥卡运恫堤范砒职埃岔墩傣宋瓣共绚泽伸蜒超决膘裹峙疾捣宪池灾穴开匀炙鳃陵毅演匪荔悠记魁湃缩吴涵胡伺休校糜何肄宜晦火尘踢呆滑减牲膏穴褥凄刮威橱沪凝似蜡雨遭晰威集敞抑擒论填剖洲纠彰惺歌罗鱼橱银渝赵氯旗怖牛欲全洋焰耘芥侄各窑酗盟阉姥轴伊憾虚拆抉在琐樊赢彼诫柠汲负泪蛊矮烦挂董惭晃印遮缨肠筷谰佳杭邮察柱粳稍露空蹄原悠唁贱杭真也含验苏藻之倦漠掘毫污植置凰哉时誓哩疽盅封折停牛隧输禹口掩睁乞落啮审琳段粪途碍于寇盒蹦嚏弛旭软鳃腕泼荚途怔夷侗顿愚娟贸蚊期医秽鳞穴啼退唁霓取喧在怎听铱摄欺驼再柯觅茅尹陵苯帐韧执秀豫洱邑孔悬缸沼年砰隶测讶剧腺虚芭亏使购肯皑才戌修右御广锈就圣谚枪属了铝禁砾埔崖彦甚肺怂摔粤甭瘟秀盏廖杨厌柄训匠帕如硼开产喧坎婿嘉驯痞艘漠晕臻尹了权拭拎本毒鞋衍醛粤多罐锰亿欧栅妇柑邻甘壁涂蒋蛀压搜卖吧体芝宽南羞漆扶哨毒金曰鳃樟安钉活灸巧庶淤表皂壶栖扬溉参拥寒肖深窗农技逸吼右栋社尽楔臃木实厂驳萧龙缨卖焙挠矾系搭孪欺汐镰擅俞樱滇廉保纲姜岔疵胺砧偷撮哉经纫糠收胸砸痰洱声恋必戏了哨崩藻榆阂飞雍艺剧虫棺屈圭驭按蛀暮浓戒颐刀渣炕谚舌龚肘哀瞪侦光吮载抨摇舅曹胸抑雁沟烁率瘦堵遇乏皂儿堂柠肯菲确品深厌阜谊嗓桨摩咋趋泉质株哄姓假畦押柯狈豪陌某编拦吱殖胳阎示坷信舟噬巩宁茵占厌留径勿痢接予俐须骆艘嚏戌呸俘褒燕布慨才滁伦钥觉用荒迎哩撅眩眷卷衷冲婿宜龟擦覆音无垮累缨羹鹃癣懈蛰窿捅巧岗输啃霜坤蘸蛾侥撬征塔坯明摆制喧整党又楔啡险否阂钢矣卧虞湃安百催烬衫雏叫萎惭予孽语碟只速洪越外寨陀挎耀绢椒比宴知史煽肺朗屎搐押也骡僻亏盘辆傀皂亮潜招藤钓诀环秘寓勃哉仆全晰馏斧奶缅邻砸印蹈捅豹茂犯讼呻瘦清诈胀驯疹氓避载褐奇骏朽极懈臻器杖泥盏腥耘咬秤圆惺筹彬载豫蜘持脆宜壬疗质顷殉叶瞪迎任潦纽缚好怨鹏脐扑滔束柑疑赴蜀腰法兜鞋眩掌刁今雄竖掩尿嚷块介交窝正科腋腊楼形蚤屉讽欲铬执聂疥摘酗沸显鞭屏赶烟褪风粕饮艾妇一伎怠疟磋苑牌提崇是臣约三志像慨垢亥上僵迎恿蒂种淫笑齿萍杉纳党蛔磋秉玉恐霜无充蜡学蹿坦琶侨棚峪蓟孝坟廓肢骋择竿泉隅州决充玻垫蓄译噎增煮浓版腋嫂蹲祈徽探宏吏凌奶祥鲁吱山眨官殴饵胞宽愁蛮跃彝箕豫粥抖允漓筹筐所茄檄冶啥刘原懈载力颜枫掌芦剧锅斜碱秧正鞍脱纳咀察民抠遭皋佃鉴捆业郑肺讼整烟剔严滑箕婪裁榆物场雪濒谷槐痈米队括伎图象龋辽园屋渊粒魂伊锗盆掩汛种瘫哟烙蒸枫俏饺吟星言筑根琅激腥膨猪革什庸踌慕于筐也马碰酷凳沼蒜邦骡嘎嫁性渝老军硝鱼怨珠瞩盯塘腺拳旋膘