唑来膦酸的抗肿瘤作用PPT演示幻灯片

唑来膦酸的抗肿瘤特性M002231102抗肿瘤适应症在全球尚未被批准，以下医学研究数据仅供参考播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据外渗微转移转移病理性骨折肿瘤骨转移形成的分子机制ClézardinP.,CurrPharmDes,2010骨转移——“恶性循环”矿化的骨基质骨中的肿瘤细胞成骨细胞新生骨破骨细胞溶骨因子NF-kappa-B受体活化因子配体（RANKL）甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rp）白细胞介素类1,6,8肿瘤坏死因子（TNFs）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）成骨因子内皮素1成纤维细胞生长因子骨形成蛋白胰岛素样生长因子骨源性肿瘤生长因子转化生长因子-β胰岛素样生长因子成纤维细胞生长因子血小板源性生长因子骨形成蛋白来源于RoodmanGD.NEnglJMed.2004;350:1655-1664.骨微观环境：肿瘤细胞生存和生长的一个有利的微环境骨髓为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。ShiozawaY,etal.Leukemia2008;22:941-50.骨内膜微环境血管微环境造血干细胞（HSCs）归巢静止迁移干细胞“避难所”原发肿瘤-骨髓相互作用原发肿瘤循环肿瘤细胞细胞因子骨髓播散肿瘤细胞（DTCs）骨髓来源细胞骨髓来源细胞因子远处转移DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标Janni,Racketal.Cancer.2005;103(5):884-891;Janni,Rack,PanteletalSABCS2006.Abstr#18.来源于3个中心的726名乳腺癌患者初步诊断后的第32个月，15.4%的患者检测到DTCs中位随访时间为55个月平均值（月）无病生存期长期无病生存期总体生存期每个P<.001播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据含氮的双膦酸盐类(N-BPs)作用的分子机制甲羟戊酸牻牛儿基二磷酸法尼基二磷酸(FPP)牻牛儿基牻牛儿基二磷酸(GGPP)FPP合成酶RasSRhoSKavanaghetal.,PNAS,2006;Rondeauetal.,ChemMedChem,2006;Kavanaghetal.,JBC,2006GGPP合成酶NBPs抑制了FPP合成酶,因此阻断了对于细胞功能和生存所必需的小信号蛋白的异戊烯化X双膦酸盐类临床前期的抗肿瘤特性细胞粘附细胞增殖细胞凋亡血管形成抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白(vanderPluijmG,etal.JClinInvest,1996;BoissierS,etal,CancerRes,1997;etc)抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(ShipmanCM,etal.BrJHaematol,1997;etc)抑制癌细胞迁移和侵袭(BoissierS,etal.CancerRes,2000;etc)抑制血管生成(FournierP,etal.CancerRes,2002;WoodJ,etal.JPharmacolExpTher,2002;etc)刺激人类gdT细胞的扩增(KunzmannV,etal.Blood,2000;etc)唑来膦酸可以抑制多个关键步骤的转移过程改编自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵袭血管形成原发性肿瘤转移粘附和外渗停滞于远端的毛细血管微转移抑制血管生成减少对骨的粘附协同抗癌药物诱导肿瘤细胞调亡刺激免疫监视减少基质侵袭直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应PrimarytumorBoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用早期乳腺癌唑来膦酸辅助治疗时DTC降低缩写:BL,基线;Chx,化疗;DTC,播散肿瘤细胞;ZOL,唑来膦酸.1.RackB,etal.AnticancerRes2010;30(5):1807-1813;2.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.;3.SolomayerEF,etal.PresentedatSABCS2008;Abstract2048;4.LinAY,etal.JClinOncol.2008;26(suppl):20s.Abstract559.Racketal1(N=172)每4周使用ZOL(n=31)vs不使用ZOL6个月(n=141)6个月051015202530P=.099Aftetal2(N=120)每3周使用ZOLvs不使用ZOL1年(w/Chx)3个月010203040506070P=.054Linetal4(N=45)每4周使用ZOLvs使用BL2年1年P=.0018DTCs水平下降的患者,%01020304050607080P=.012年Solomayeretal3(N=96)每4周使用ZOL(n=44)vs不使用ZOL2年(+AdjRx;n=52)12个月P=.009010203040506070PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%4cyclesET4cyclesETZOL(4mgIV)q3wk2cyclesETClinicalStageII/IIIbreastcancer(N=120)2cyclesETZOLq3wkx1yrSURGERYSequentialchemotherapy+/-endocrine+/-trastuzumabAbbreviations:ET,epirubicin/taxotere.AssessmentofDTCsinbonemarrow新辅助/辅助DTC评估研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 RANDOMIZE基线状态骨髓DTC+患者：治疗3个月后DTC状态PatientsWithDTC+BoneMarrow,%NoZOL28/5825/53ZOL26/6017/56P=.054Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.基线状态骨髓DTC–患者：治疗3个月后DTC状态PatientsWhoRemainedDTC–,%NoZOL30/3015/25ZOL34/3427/31P=.030Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.病理学完全缓解率(pCR)PatientsWithpCR,%Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.目录：播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据无骨转移间歇期(在18个月时的 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 )晚期实体瘤：ZOL延长了无骨转移生存期*研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期.1-乳腺,肺部,颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.MystakidouKetal.MedOncol.2005;22:195-201.累计的比例时间（月）1.00.80.60.40.2001020304050P<0.0005中位BMFS,月ZOL(n=20)12无治疗(n=20)6主要终点：无骨转移生存期（BMFS）N=40膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期**研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件;OS=总体生存率.ZaghloulMSetal.IntJClinOncol.2010;e-Pub:DOI10.1007/s10147-010-0074-5ProportionofPatients,%唑来膦酸安慰剂P=0.0041年总体生存率时间（周）100163240720020406080主要终点：骨骼相关事件（SRE）次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OSN=40488245664非小细胞肺癌：ZOL提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间**研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌;TTP=疾病进展时间;OS=总体生存率;BLR=骨病灶反应;BPI=骨痛量 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf .ZarogoulidisKetal.IntJCancer.2009;125:1705–1709总体生存率疾病进展时间50%P<0.001265days150天50%578days384天P<0.0011.00.80.60.40.20累计生存率05001000150020002500生存期（天）A组(n=87)B组(n=57)1.00.80.60.40.20累计生存率0200400600800疾病进展时间（天）A组(n=87)B组(n=57)主要终点：TTP，OS次要终点：BLR，BPI得分，骨指标N=144ABCSG-12：绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ZOL缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12;ANA,阿那曲唑;BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;PgR,孕酮受体;q6mo,每6个月;R,随机;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸DatafromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天治疗持续时间：3年(平均随访时间：48个月)研究终点：主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存(OS)，骨密度(BMD)，安全性全部4组接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6个月4mgANA+ZOL每6个月4mg随机长期监测5年再发和5年生存期(DFS,OS)3年BMD5年BMDN=1,803绝经前的患者乳腺癌I/II期(分层分析,n=404)分层研究:ER+和/或者PgR+年龄分期分级淋巴结状态ABCSG-12(48个月随访)：ZOL提高DFS36%缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;HR,风险比;ZOL,唑来膦酸LinegraphreprintedfromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.BarchartreprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284随机后的时间（月）无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=904)无ZOL(n=899)ZOLDFS事件,n01020304050607080901029690411010202不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤对侧乳腺癌远处复发局部复发ZOL无-ZOLHR=0.64P=.01平均随访时间=48个月无-ZOL(83个事件)vsZOL(54个事件)绝对差=29DFS事件ZOL是否还有延续效应?TAM20mg/天ANA1mg/天治疗持续时间：3年全部4组接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6个月4mgANA+ZOL每6个月4mg随机DFS和OS的随访治疗终止治疗后的结局(2年)ABCSG-12的益处缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;ANA,阿那曲唑;DFS,无病生存率;OS,总体生存率;q6mo,每6个月;R,随机;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸.56716229ABCSG-12(62个月)：治疗结束后，ZOL的抗肿瘤延续效应仍提高DFS达32%随机化后的时间（月）无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=903)无ZOL(n=900)ZOLDFS事件,nZOL无ZOLHR=0.68P=.008缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;HR,风险比;Tx,治疗;ZOL,唑来膦酸ReprintedfromGnantM,etal.ASCO2010,abstract533.10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015无-ZOL(110个事件)vsZOL(76个事件)绝对差=34DFS事件不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤对侧乳腺癌远处复发局部复发ABCSG-12(62个月)：无论何种内分泌治疗，ZOL均可以提高DFS缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;ANA,阿那曲唑;DFS,无病生存率;HR,风险比;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromGnantM,etal.ASCO2010,abstract533.100908070605040302010012243648607284961080随机化后的时间（月）100908070605040302010012243648607284961080随机化后的时间（月）ANATAMZOL无ZOLHR=0.68P=.06ZOL无ZOLHR=0.67P=.07无病生存率,%无病生存率,%研究终点主要终点：12个月时的骨矿物质密度(BMD)次要终点：36个月和60个月时的BMD，疾病复发，骨指标，骨折Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST：ZOMETA®-Femara®辅助协同试验缩写:ER,雌二醇受体;PgR,,孕酮受体;R,随机;SD, 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 差;Z-FAST,择泰-弗隆辅助的协同试验.http://www.clinicaltrials.gov.Identifier:NCT00050011.来曲唑+每6个月4mg唑来膦酸来曲唑N=2,194乳腺癌I–IIIa期绝经后或肿瘤治疗导致的闭经ER+和/或者PgR+T得分≥–2SD延迟的唑来膦酸下面如果有1项出现：BMDT得分<–2SD临床骨折36个月时无症状骨折治疗持续时间：5年随机ZO-FAST(60个月)相比延迟ZOL治疗初始ZOL治疗降低DFS发生风险达34%a对于同一名患者可能报告有多个部位.远处转移包括有:骨,脑,肝,肺,皮肤,淋巴结以及其他部位.缩写:DFS,无病生存率;HR,风险比;ZO-FAST,择泰-弗隆辅助的协同试验;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromdeBoerR,etal.SABCS2010,posterP5-11-01.疾病复发a绝对差=19DFS1009080706050403020100无病生存率%0612182430研究时间（月）364248546066HR=0.66;对数秩P值=.0375前期使用ZOL4mg(42个事件)延迟使用ZOL4mg(62个事件)532533518511500491488475475463376368前期使用ZOL延迟使用ZOL风险数量5334AZURE：乳腺癌辅助试验研究终点：主要终点：无病生存(DFS)其他：无浸润性疾病生存(IDFS)，骨转移/远处转移的时间，SREs，总体生存率标准治疗:化疗±内分泌治疗;.缩写:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;IDFS,invasive无病生存率;IV,静脉内;mets,转移;R,随机;SREs,骨骼相关事件;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.标准治疗标准治疗+ZOL静脉内4mg6剂(每3-4周)8剂(每3个月)5剂(每6个月)N=3,360乳腺癌分期II/III分层：N+/N–T期ER状态辅助的系统性治疗绝经前-/绝经后随访无进一步ZOL治疗：另外的5年再发和生存期治疗持续时间：5年R79.271.2020406080CTCT+ZOL乳房切除率,%AZURE的探索性分析：新辅助治疗加用ZOL调整的平均RITS,mmP=.006获得pCR的患者,%CTCTCT+ZOLCT+ZOL相对下降44%~2倍051015202505101520253027.415.5多变量分析,N=205.缩写:CT,化疗;pCR,病理完全反应;RITS,残余浸润性肿瘤直径;ZOL,唑来膦酸.DatafromColeman,RE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.6.911.78%残余浸润性肿瘤直径乳房切除率病理反应AZURE总体患者人数：DFS和OS风险数量:1,6811,5911,4651,3541,243580831,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CONT:123456720406080时间(年)ZOL:N=1,681CTRL:N=1,678调整的HR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=.7910000123456720406080100时间(年)风险数量:ZOL:CTRL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600调整的HR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=.07死亡数为243和276OSZOL:N=1,681CTRL:N=1,678缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.无事件患者,%生存的患者,%AZURE绝经后a亚组研究：提高OS的同时减少了DFS事件的发生n=551n=550DFS事件DFS事件,na绝经或者>60years.缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.总体生存率29%1234520406080时间,年ZOL(n=550)550532509475448202551536502466424191CTRL(n=551)调整的HR=0.7195%CI=0.54,0.94;P=.017死亡数为86vs120ZOLCTRL00100生存患者,%风险数量147(26.1%)116(21.1%)总事件无再发死亡其它远处骨+/-其它远处局部AZURE通过绝经状态对DFS的治疗效应典型优势比绝经组的描述Pre+<5yearspost+unknownstatus>5yearspostmenopausal21(异质性)=5.34;P=.02优势下降(±SD)1.21.41.61.82.00.20.40.60.8N=1,041247个事件N=2,318505个事件高水平雌二醇环境低水平雌二醇环境HR=0.76(95%CI=0.60,0.98)HR=1.13(95%CI=0.95,1.35)缩写:CI,置信区间;DFS,无病生存率;HR,风险比;SD,标准差.AdaptedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.AZURE&ABCSG-12：DFS比较绝经组的描述ABCSG-12由内分泌疗法引起的绝经DFS风险比优势下降(±SD)N=1,803183个事件0.20.40.60.811.21.41.61.82.0*在雌二醇受体状态,淋巴结状态和T期不平衡方面所做的调整.缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;ER,雌二醇受体;SD标准差.改编自ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.>绝经超过5年aN=1,041247个事件乳腺癌临床研究ZOL改善预后的临床证据AZURE：提高29%OSABCSG-12：提高32%DFSZO-FAST：提高34%DFS多个试验证明ZOL对于雌激素去势的乳腺癌妇女具有抗肿瘤特性多瘤种临床研究证明ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性化疗辅助治疗新辅助疗法AZURE新辅助疗法(n=205)9↓RITS下降了44%(P=.006)↑病理的CR率Aft持续DTC+的BC患者(N=120)10的比例(P=.054)Back2011：第６个月仍DTC+的BC患者(N=172)11比例(P=.099)AZURE6(绝经前或绝经后;n=2,258)5组间DFS较为相似ZOL治疗时OS的趋势(P=.07)Z-FAST/ZO-FAST(N=1,667)743%↑DFS(P=.0183)ABCSG-128(N=1,803)↑DFS36%(P=.01)AZURE6(绝经超过5年或者>60岁;n=1,041)↑DFS24%(P=NR)↑OS29%(P=.017)转移膀胱癌(N=40)1↑OS(P=.004)RCC(n=46)2↑骨性病灶出现的时间(P=.014)肺癌(N=144)3↑OS(P<.001)多发性骨髓瘤(N=1,960)4↑OS(P=.012)↑DFS(P=.018)多发性骨髓瘤(N=94)5↑5年OS(P<.01)缩写:ABCSG,奥地利乳腺癌和结直肠研究组;BC,乳腺癌;CR,完全反应;DFS,无病生存率;DTC,播散性肿瘤细胞;MM,多发性骨髓瘤;OS,总体生存率;RCC,肾细胞癌;RITS,残余浸润性肿瘤直径;ZOL,唑来膦酸.1.ZaghloulM,etal.IntJClinOncol.2010;15:382-389;2.SaadF,etal.BJUInt.2005;96:964-969;3.ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125:1705-1709;4.MorganG,etal.Lancet.2010;376:1989-1999;5.AvilesA,etal.MedOncol.2007;24:227-230;6.ColemanR,etal.SABCS2010,abstractS4-5;7.FrassoldatiA,etal.St.GallenBCConference2009,abstract132;8.GnantM,etal.NEJM.2009;360:679-691;9.ColemanR,etal.BrJCancer.2010;102:1099-1105;10.AftR,etal.LancetOncol.2010;11:421-428;11.RackB,etal.AnticancerRes.2010;30:1807-1813.AdaptedfromMorganGJ.ASCO2010,abstract8021.内分泌治疗2010年乳腺癌ESMO指南对于乳腺癌辅助治疗推荐：在接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸（ZOL）进行辅助治疗。（II级证据等级;B级）缩写:AI,芳香酶抑制剂;BMD,骨矿物质密度;BP,双磷酸盐化合物;ESMO,欧洲内科肿瘤学会;ZOL,唑来膦酸.1.KatajaV,etal.AnnOncol.2009;20(suppl4):iv10-iv14;2.AebiS,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):v9-v14.结论：播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤骨转移及远处转移过程中具有重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率临床研究证实唑来膦酸（ZOL）在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性国际指南推荐对于接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸(ZOL)进行辅助治疗谢谢M002231102