D二聚体临床应用新进展

D-二聚体临床应用新进展**医院检验科概述D-二聚体(D-dimer,DD)是凝血酶及因子XⅡ作用的交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用降解作用后的终末产物，其含量增高表明体内有血栓形成及纤维系统的激活,可以作为体内血栓前状态和血栓形成的分子标志物之一。概述近二十年来,在排除深静脉血栓栓塞症(DVT)和肺栓塞(PE)方面,D-二聚体检测已获得广泛的应用。另外D-二聚体出现在继发性纤溶中,对其他血栓形成性疾病如弥漫性血管内凝血(DIC)、脑血管疾病、肝脏疾病及恶性肿瘤等疾病均有重要的诊断价值,同时D-二聚体检测还可用于溶栓药物的治疗监测指标。D-二聚体的形成机理DD是交联纤维蛋白的降解产物,其形成机理为纤维蛋白原在凝血酶的作用下,从α链及β链依次脱去多肽A和多肽B,形成纤维蛋白Ⅰ和纤维蛋白Ⅱ,纤维蛋白在因子XⅡ的作用下交联在血管壁上,并被活化的纤溶酶裂解而产生各种FDP碎片。由于r链的交联,便产生了包含r链相连的2个D片段,即D-二聚体。1、纤溶酶原的激活正常的纤溶过程纤溶酶原纤溶酶抑制物外激活途经：t-PA,u-PA,内激活途径：FⅫf,FXIa,KK,FIIaFbgFDPFbn(A,B,C,X,Y,D,E)纤溶酶原的激活2、纤维蛋白（原）的降解产物纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白单体FXIIIa交联纤维蛋白纤溶酶纤溶酶纤溶酶Bβ1-42Bβ15-42　D二聚体/多聚体A、B、C、HA、B、C、HX、Y、D、EX’、Y’、D’、E’X’、Y’、D’、E’被降解的纤维蛋白（原）产物统称为FDP。D-二聚体的检测方法检测D-二聚体的方法建立于1983年,采用免疫学原理,检测抗原含量。D-二聚体抗原分析方法很多:有胶乳凝集法、酶联免疫吸附法(ELISA)和Latest法(D-二聚体定量检测)。D-二聚体的检测方法以上三种方法均有不同的特点,胶乳凝集法快速简单,但只是半定量,敏感性低,不能完全起到筛查作用。免疫ELISA测定法精确、定量,有很高的敏感性,能较好的起到血栓性疾病的筛查作用,近年来发展较快,其中VIDASDD法是目前国内外临床研究最多的一种方法。Latest法方便快捷,敏感性为97%,易在大多数医院推广普及。D-二聚体测定的临床应用D-二聚体是凝血酶及因子XII作用的交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用降解作用后的终末产物,血浆D-二聚体含量增高表明体内有血栓形成及溶解发生,可以作为无创伤性的体内血栓形成的指标。D-二聚体测定的临床应用同时由于非交联的纤维蛋白(如蛇毒类凝血酶作用时)和纤维蛋白原在纤溶酶的降解作用下所产生的降解产物为非交联的碎片E、D、X、Y,而不形成交联的D-二聚体,因此,D-二聚体的检测又可以作为原发性纤溶与继发性纤溶的鉴别试验。D-二聚体测定的临床应用二十年来,在排除深静脉血栓栓塞症(VTE)和肺栓塞(PE),D-二聚体检测已获得广泛的应用。另外D-二聚体出现在继发性纤溶中,对其他血栓形成性疾病如弥漫性血管内凝血(DIC)、脑血管疾病、肝脏疾病及恶性肿瘤等疾病均有重要的诊断价值,同时D-二聚体检测还可用于溶栓药物的治疗监测指标。D-二聚体测定的临床应用排除肺栓塞(pulmonaryembolism)弥漫性血管内凝血(DIC)深静脉血栓形成(DVT)的筛查脑梗死诊断及预后判断中的价值肝硬化和肝癌抗凝治疗的监测妊娠高血压综合征排除肺栓塞诊断肺栓塞的金标准是肺血管造影,但其具有侵袭性。1999年欧洲心脏病学会急性肺动脉栓塞诊断和治疗指南中,推荐使用ELISA法检测D-二聚体作为急诊室肺栓塞诊断的筛选指标。排除肺栓塞胡云建等报道,用全自动免疫分析系统进行酶联免疫定量检测D-二聚体(VIDAS-DD法),以494ng/ml为阳性界值,其对肺栓塞的敏感性和阴性预期值均为100%。排除肺栓塞张成吉等报道采用法国AST-compact血凝分析仪与丹麦Radiome2ter-ABL520血气分析仪测定患者血浆中D-D与肺泡-动脉血氧分压差（A-aDO2）指标,并对肺栓塞可疑患者与对照组进行两指标测定。排除肺栓塞结果:共有86例患者与30例对照者进行检测,有28例患者(32.5%)的D-D检测值<500ng/ml,58例(67.5%)的D-D检测值>500ng/ml;有36例患者(41.8%)的A-aDO2检测值<2.6kPa,50例患者(58.2%)的A-aDO2>2.6kPa;86例患者组中有12例经肺通气-灌注扫描证实为肺栓塞。排除肺栓塞D-D与A-aDO2联合检测诊断肺栓塞灵敏度为100%,阴性预测值为100%。结论为D-D与A-aDO2联合检测可作为排除诊断肺栓塞的首选筛选试验。D-二聚体排除肺栓塞新标准年龄特异D-二聚体水平联合临床概率：排除肺栓塞可有新标准荷兰学者发现，用年龄校正D-二聚体切点值联合临床概率，有助于在50岁以上患者中安全排除肺栓塞(PE)。相关论文发表在《英国医学杂志》(BMJ2010，340：c1475)。该前瞻性、大规模队列研究连续纳入5132例临床怀疑PE的患者。研究者根据受试者工作特征曲线在部分患者中计算出50岁以上受试者的D-二聚体切点值——(患者年龄×10)µg／L。随后在2个独立队列中进行验证。D-二聚体排除肺栓塞新标准结果发现，在1331例患者中，使用新的D-二聚体切点值，结合临床概率评估中的“不可能”评分进行评估时，约42％的患者可排除PE，而使用以前的切点值(<500µg／L)时，仅36％的患者排除PE。采用新的D-二聚体切点值对2个验证队列进行评估时，D-二聚体水平在切点值以下的患者比例分别比用旧切点值时增加5％和6％。在70岁以上人群中，这一比例增加的绝对值最大。弥漫性血管内凝血(DIC)据文献报道D-二聚体在DIC诊断中,阳性诊断率是100%,预测值为91%,特异性为97%,被认为是目前诊断DIC最有价值的指标之一。D-二聚体含量与患者机体的纤溶状况呈正相关,D-二聚体含量随病程的进展而逐渐增高,经有效治疗后,D-二聚体含量逐渐降低。弥漫性血管内凝血(DIC)国外报道对DIC患者进行血小板计数、纤维蛋白原定量、FDP和D-二聚体测定,其中仅D-二聚体能反映凝血酶原和纤溶酶的活性;若D-二聚体的含量>500ng/ml,对DIC高危患者具有极高的预报价值。深静脉血栓形成(DVT)的筛查深静脉血栓形成单凭临床症状不能完全确诊,必须依赖静脉造影术,但静脉造影属有创伤性检查。因此,有效的筛查试验显得尤为重要。弥漫性血管内凝血(DIC)D-二聚体检测是DVT筛查的有效手段,静脉造影确诊为DVT的病人D-二聚体水平均升高,所以临床上怀疑为DVT时如果血浆D-二聚体测定结果正常,可完全排除DVT的诊断,从而避免了做静脉造影检查给病人带来的痛苦和危险。深静脉血栓形成(DVT)的筛查静脉血栓栓塞症(VTE)在国外是非常常见的,是发病率和死亡率增加的一个重要原因。通过临床预测规则和D-二聚体检测的联合应用,对于没有相关并发症,没有VTE病史的年轻门诊病人,D二聚体阴性结果,可有效地排除DVT。脑梗死诊断及预后判断中的价值目前,对脑梗死患者的诊断和疗效观察,头颅CT是最重要的手段,但多数脑梗死患者于发病24h内CT不显示密度变化,发病后2～3周,脑梗死区处于吸收期,由于水肿消失及吞噬细胞的侵润,这种情况下病灶可与脑组织等密度,从而导致CT上见不到病灶,反复CT检查,加重患者负担,延误时间。脑梗死诊断及预后判断中的价值近年报道D-二聚体可填补这一缺憾,脑梗死急性期血浆D-二聚体水平与正常对照组差异有统计学意义,恢复期其水平较急性期下降者,预后良好;较急性期上升者,预后不良。脑梗死诊断及预后判断中的价值麦炳汉也报道了22例脑梗死患者早期溶栓治疗,结果显示:溶栓后1h血浆中D-二聚体急骤升高至峰值,维持约6h,24h后基本恢复至溶栓前水平,48h后明显下降,基本恢复正常,与溶栓前比较差异均有显著性(P<0.05)。脑梗死诊断及预后判断中的价值在脑梗死急性期溶栓治疗中,随着血栓溶解,血浆中D-二聚体含量急剧上升,当血栓完全溶解,血管再通后,其含量迅速下降。如持续较高的水平不降,提示血栓未完全溶解或有继发性血栓形成,因而在脑梗死治疗,尤其在溶栓治疗中,动态检测D-二聚体含量对脑梗死诊断、疗效观察及预后有重要临床意。肝硬化和肝癌在肝脏疾病中,D-二聚体含量明显增高,且与肝病的严重程度呈正相关。国内文献报道血浆D-二聚体含量在肝硬化、肝癌各临床分期患者明显增高,病情及肝功能损害程度越重血浆二聚体含量越高,肝硬化与肝癌患者比较差异无显著性,故对肝硬化与肝癌的鉴别诊断意义不大。肝硬化和肝癌肝病出现出血倾向的原因较多,除肝功能损害、产生凝血因子减少外,与纤溶亢进也有一定关系。提示纤溶亢进,可能是一种隐匿型的弥漫性血管内凝血过程。肝硬化和肝癌其机制可能是肝病患者在病情发生发展过程中,肝细胞不断发生坏死和再生,体内存在病毒和(或)抗体复合物易致血管内皮受损,造成纤溶抑制活性过低及对纤溶酶类激活物清除障碍,多种凝血因子减少及D-二聚体增高。肝硬化和肝癌恶性肿瘤细胞具有高水平的纤维蛋白溶酶激酶的特征,此酶可诱发局部纤维蛋白溶解,使血浆D-二聚体增高。所以血浆D-二聚体测定对肝脏疾病的诊断、预后判定是较有价值的试验指标。妊娠高血压综合征在妊娠期高血压孕妇应用D-二聚体的结果来判定或诊断DVT和PE可能不正确,因为在怀孕期间,生理和解剖的变化可能会影响诊断的测试结果。国外的研究结果显示,重度妊高征患者D-二聚体检测阳性率达87%,且其阳性率随疾病严重程度而增高。妊娠高血压综合征国内的滕现勇等报道，血浆纤维蛋白原水平和D-二聚体检测阳性率在妊高征患者明显升高,并与疾病严重程度相一致。妊娠高血压综合征妊娠期机体凝血与抗凝及纤溶功能发生明显改变,表现为凝血功能增强,而抗凝及纤溶功能减弱,出现所谓妊娠期高凝状态,为产后快速、有效止血提供了物质基础,但又使母体血液处于易发生血栓形成状态。妊娠高血压综合征妊高征时,在诱发因素存在的情况下,异常的高凝状态可引起血管内凝血,在凝血的同时,也开始继发性纤溶活动,以清除血栓,从而使D-二聚体含量明显升高。抗凝治疗的监测新的研究提示,D-二聚体检测帮助确定那些特发性静脉血栓栓塞患者在试验中断后应该恢复抗凝治疗。抗凝治疗的监测意大利S.Orsola-Malpighi大学医院的Gualti2eroPalareti博士的研究显示,D-二聚体水平升高可确定中断抗凝治疗、有复发性血栓栓塞高风险的患者。相比之下,如果水平正常,中断治疗的复发性风险较低,权重大于继续治疗的出血风险。小结血浆D-二聚体水平在许多疾病中都会出现变化,D-二聚体作为体内血栓前状态及血栓形成的指标之一,与其它有临床价值的结果和放射学研究联合使用,将日益受到重视。谢谢！