队列研究——流行病学PPT参考幻灯片

队列研究CohortStudy河北医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室杨洁*队列研究的主要内容第一节概述第二节研究设计与实施第三节资料的整理与分析第四节常见偏倚及其控制第五节优点与局限性*第一节概述——概念队列研究（cohortstudy）将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或按不同暴露水平分为亚组，追踪观察一定的时间，比较两组或各组发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。*暴露exposure是流行病学的常用术语，有时也叫做研究变量。暴露是指研究对象接触过某种待研究的物质、具备某种待研究的状态或特征。第一节概述——概念*第一节概述——概念队列cohort：原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学中队列一词常常用于表述在一定时期有共同经历或者具有共同状态的一组人群*第一节概述——概念队列分类（根据进出队列的时间）：固定队列fixedcohort动态人群dynamicpopulation*第一节概述——概念固定队列fixedcohort指人群都在某一固定时间或一个短时期内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其它原因退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定。*第一节概述——概念动态队列dynamiccohort即在某队列确定之后，原有队列可以不断退出，新的观察对象可以随时加入*1.3前言队列固定队列FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列DynamicCohort出现结局失访*第一节概述——基本原理在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况（如疾病、死亡或其健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系。如果暴露组结局的发生率明显高于非暴露组，则可推测暴露与结局之间可能存在因果关系。*2.2队列研究原理代表性样本YesaNobYescNod暴露组非暴露组时间顺序是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究原理的结构模式图目标人群未患某研究疾病发病率a/(a+b)c/(c+d)*第一节概述——特点1、在时序上是有前向后的2、属于观察性研究3、研究对象按暴露与否进行分组4、从“因”到“果”的研究*第一节概述——目的检验病因假设评价预防效果研究疾病自然史*第一节概述——分类前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy历史性队列研究Historical(Retrospective、nonconcurrent)CohortStudy双向性队列研究ambispectivecohortstudy*前瞻队列研究研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现是队列研究的基本形式，研究对象的分组是根据对象现时的暴露状况而定，此时研究的结局还没有出现，需要前瞻观察一段时间才能得到。*前瞻队列研究优缺点时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率优点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性缺点*前瞻队列研究应用条件明确的检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力*历史性队列研究概述根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 分组不需要随访，研究开始时结局已出现*历史性队列研究优缺点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快由于影响暴露与结局的混杂因素难以控制，从而影响暴露组与非暴露组的可比性，需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 或档案材料*双向性队列研究概述研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现也称混合型队列研究，即在历史性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，将历史性队列研究与前瞻性队列研究结合起来。*队列研究分类示意图时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料*如何选择三类型如有足够数量完整可靠的历史记录和档案资料，可选择历史性队列研究。如果有足够的人、财、物力来支持长期工作，并且所选观察人群相当稳定，可长期随访，获得完整可靠的资料时，可选用前瞻性队列研究。当基本具备进行历史性队列研究的条件下，首先选用历史队列，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求，还需继续前瞻性观察一段时间的时候，则选用双向性队列研究。*第二节设计与实施一确定研究因素二确定研究结局三确定研究现场和研究人群四确定队列大小五资料收集与随访六质量控制*1确定研究因素主要暴露因素在描述性研究和病例对照研究的基础上确定可能影响结局暴露因素混杂因素人口学特征等暴露测量性质定性(quality)定量(quantity)方法访谈实验室检查查阅记录第二节设计与实施*2确定研究结局结局是研究队列中预期结果事件结局不仅限于发病或死亡，还有某些血清指标、分子标志的变化、定性或定量、生命质量指标、……结局变量的测定：应给出明确统一的标准，常采用国际或国内统一标准判断结局，并在研究的全过程严格遵守。当个一研究对象出现了结局便停止对其进行观察，如果某个对象死于其他疾病，应视为失访，而不应认为达到了观察终点。应注意记录与结局相关的事件，如以发病为结局的观察中，应注意记录疾病的不同类型、不同临床表现等，供详细分析之用。第二节设计与实施*2确定研究结局一次研究可有多个结局吸烟慢性支气管炎冠心病肺癌第二节设计与实施*3确定研究现场和人群有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高有代表性第二节设计与实施*3确定研究人群从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群第二节设计与实施*3研究人群的选择（暴露）职业人群(occupationalexposure)特殊暴露人群一般（社区）人群(generalpopulation)有组织的人群团体第二节设计与实施*3研究人群的选择（暴露）职业人群如果要研究某种可疑的职业暴露因素与疾病或健康的关系，必须选择相关职业人群作为暴露组特点：暴露资料与疾病的历史记录较为全面、真实、可靠。常用于历史性队列研究。如：慢性苯中毒特殊暴露人群是研究某些罕见的特殊暴露的唯一选择。如：原子弹爆炸区域的人群等。对于上述两类暴露的危险作用多半不是一开始就认识到的，一但认识了，大多数采取了防护措施以减少暴露，所以一般不易或不允许进行前瞻性队列研，而常使用历史性队列研究。第二节设计与实施*3研究人群的选择（暴露）一般人群按照行政区域或者自然环境选择暴露于某因素的人群作为暴露组。特点：代表性较好，但所需样本量较大，工作量大。选择一般人群作为暴露组要考虑：1）所研究的暴露因素与疾病在人群中较常见。2）是为了观察一般人群的发病情况。3）为了观察环境因素与疾病或健康的关系。资料来源：医疗或者人寿保险资料第二节设计与实施*3研究人群的选择（暴露）有组织的人群团体如某一机关、团体或学校的成员，某学会会员等。利用他们的组织系统，便于随访资料的收集，他们的职业和经历往往是相同的，可增加其可比性。第二节设计与实施*3研究人群的选择（对照）基本要求尽可能保证其与暴露组的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其他各种影响因素或人群特征等尽可能地与暴露组相同，即具有可比性。第二节设计与实施*3研究人群的选择（对照）内对照(internalcontrol)——一群研究对象内部先选定一组研究人群，将其中暴露于所研究因素的人群作为暴露组，其余非暴露者即为对照组。有两种情况：①根据是否暴露于某一因素而将对象分为暴露组和非暴露组（对照组）。或②将研究对象中某项暴露和测量指标分成不同水平，以最低水平的人群作为对照组。由于内对照和暴露组处在同一性质的人群范围当中，故可以更好的避免其它因素造成的偏倚。第二节设计与实施*3研究人群的选择（对照）外对照(externalcontrol)一群研究对象外部如果暴露组的选择属特殊暴露人群，对照组只能选择外对照，即尽可能的选择可比性高的另一个地区或人群为对照组。总人口对照(totalpopulationcontrol)整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)两种或以上的形式第二节设计与实施*4确定样本大小计算样本量应考虑的问题：抽样方法暴露组与对照组的比例失访率（一般10%）第二节设计与实施*非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0第一类错误概率α把握度(power)1-β4确定样本大小影响样本量的因素第二节设计与实施*4确定样本大小公式P1：暴露组的预期发病率P0：对照组的预期发病率P：两个发病率的平均值q=1-p为标准正态分布下的面积第二节设计与实施*5资料的收集与随访基线资料的收集随访（followup）按照研究设计方案完整地收集与暴露有关、与结局有关、与混杂作用有关的因素信息。观察与收集资料时不仅限于单一的规定变量的收集，还应收集不同水平的暴露和多种结局的发生情况。第二节设计与实施*5资料的收集与随访基线资料的收集基线资料：指在研究开始有关研究对象与暴露因素的资料。1）研究对象的选择及相关资料的收集在队列研究开始时，应对所选择的研究对象进行检查，剔除不合格者，对于已有患有所研究疾病者必须排除；同时应详细调查和记录研究对象的人口学特征、饮食起居等生活习惯、生活方式、居住环境和条件、既往病史与其他疾病的现患史、家庭情况及家庭成员患病史等，以备将来分析之用。第二节设计与实施*5资料的收集与随访基线资料的收集2）暴露的确定及暴露因素的收集应按已制定的统一而规范的标准执行，同时也应详细记录暴露程度和暴露方式。（如吸烟）定量收集暴露因素，有利于了解暴露因素的致病机理，增强对疾病因果关系判断的可信度。第二节设计与实施*5资料的收集与随访获取基线资料的方式1查阅医院、工厂、单位及个人健康保险的记录表或档案2访问研究对象或其他能够提供信息的人3对研究对象进行体格检查和实验室检查4环境调查与检测第二节设计与实施*5资料的收集与随访随访1随访对象及方法对暴露组和对照组都应采用相同的方法同等地进行随访，并坚持追踪到观察终止期。对于失访者进行补访。未能追访到的，应尽量了解原因，以便进行失访原因的分析。调查所有对象的结局情况并始终如一地根据规定的诊断标准加以诊断。第二节设计与实施*5资料的收集与随访随访2随访内容有关暴露的信息，确定暴露组与非暴露组的人数，特别是在随访过程中某些非暴露者变为暴露者的情况，同时应收集暴露等级的信息；有关结局的信息，按照设计规定的标准确定结局的有无以及与结局相关的一些资料，如果以某疾病作为观察结局时，可以同时收集相关的实验室检测指标等材料；有关与暴露和疾病相关的可能产生混杂作用的信息，以备分析之用。第二节设计与实施*5资料的收集与随访随访3随访开始时间及随访期限随访开始时应在了解了疾病的诱导期和潜伏期并作出了病因假设的基础上确定。理论上随访应在疾病的最短诱导期和潜伏期之后进行，而不要在暴露一发生就开始随访。随访时间的长短取决于暴露与疾病的关联强度以及疾病的潜伏期，暴露因素作用越强，随访时间越短；疾病潜伏期越长，随访时间越长。第二节设计与实施*5资料的收集与随访随访4随访的间隔如果观察时间较短，在观察终止时一次收集资料即可；如果观察时间较长，则需多次随访，其随访间隔与次数将视研究结局的变化速度、研究的人力、物力等条件而定。如果所研究的疾病转归好，不留有残疾或死亡，且观察指标易于消失，应适当缩短随访间隔。第二节设计与实施*5资料的收集与随访随访5观察终点（end-point）研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点，就不再对该研究对象继续随访。根据研究的要求不同，观察终点不同，可以是疾病或死亡，也可以是某些指标的变化。对观察终点结果的判断应在设计中提出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始自终不能变。第二节设计与实施*5资料的收集与随访随访6随访者根据随访内容的不同，调查员可以是普通的询问调查者、技术员、临床医生等，但调查员必须认真进行培训。研究者可以参加随访，但最好是不亲自参与。第二节设计与实施*6质量控制调查员的选择调查员培训制定调查手册监督第二节设计与实施*第三节资料的整理和分析步骤1）资料正确性和完整性检查；2）描述性分析:包括:研究对象的组成及人口学特征；随访时间、经过、失访情况及结局发生情况；两组的可比性及资料的可靠性（偏倚情况）等；3）推断性分析：暴露与结局的联系和联系强度分析。*第三节资料的整理和分析资料整理表率的计算率的显著性检验效应估计推断性分析步骤*1资料的整理表暴露组发病率=a/(a+b)=a/n1对照组发病率=c/(c+d)=c/n0病例非病例合计暴露组aba+b=n1非暴露组cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t*2率的计算1）累积发病率(cumulativeincidencerate,CI)适用于研究对象数量多、人口比较稳定、资料整齐的情况。（固定队列）用固定人口数作分母，观察期间发生的新病例做分子*2率的计算2)发病密度(incidencedensity)又称人时发病率。适用于动态人群，分子为随访期间发病人数，分母是观察的人时数。以观察人时为单位计算的发病率带有瞬时频率性质，称为发病密度*2率的计算人时计算以个人为单位计算暴露人年（精确法）：适用于样本不太大时。用近似法计算暴露人年:适用于大样本。该法计算简单，但精确性较差。人年数=平均人口数×观察年数用寿命表法计算暴露人年：其精确性介于精确法和近似法之间*2率的计算3)标化比适用于研究对象数量较少，结局发生率较低的情况。（在职业病流行病学研究中常用）标化死亡比（standardizedmortalityratioSMR）指被研究人群实际死亡人数与以全人口死亡率计算的预期死亡人数之比。SMR>1危险因素;SMR<1保护因素;SMR=1无联系*3率差异的显著性检验当样本量较大，样本率的频数分布近似正态分布，可用μ检验或卡方检验。如果率比较低，样本较小时，样本率的频数分布不符合正态分布，可用直接概率法、二项分布或泊松分布检验。SMR或SPMR的检验可用卡方检验*4联系强度（效应）的估计相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系*4联系强度（效应）的估计——4.1相对危险度1相对危险度（relativerisk，RR）也称危险比（riskratio）或率比（rateratio），是反映暴露与发病/死亡联系强度的指标，为暴露组与非暴露组的发病率或死亡率之比，说明暴露组发病/死亡危险是非暴露组的多少倍。Ie：暴露组率Io：非暴露组率*4联系强度（效应）的估计——4.1相对危险度意义：RR>1危险因素，RR越大，联系强度越强；RR<1保护因素；RR越小，联系强度越强；RR=1研究因素与疾病无联系*lnRR的95%CIRR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法4联系强度（效应）的估计——4.1相对危险度*是指暴露组的发病率或死亡率（Ie）与非暴露组发病率或死亡率（I0）之差，表示暴露者中完全由某暴露因素所致的发病率或死亡率。attributablerisk（AR）（率差）4联系强度（效应）的估计——4.2归因危险度*4联系强度（效应）的估计——4.2归因危险度RR与AR含义不同RR说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数，具有病因学意义。AR则一般是对人群而言，说明暴露人群与非暴露人群比较所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生，具有疾病预防和公共卫生学上的意义。*意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大RR与AR的区别疾病吸烟者非吸烟者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）4联系强度（效应）的估计——4.2归因危险度*也就是说：是指暴露人群中单纯由于暴露所引起的发病人数占总发病人数的百分比4联系强度（效应）的估计——4.3归因危险度百分比(AR%)又称病因分值（etiologicfraction,EF），是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。*举例：吸烟者中的发病率=0.57‰，非吸烟者中的发病率=0.07‰，那么AR%=0.50/0.57=88%。表明吸烟者中88%的发病是由于吸烟引起的。4联系强度（效应）的估计——4.3归因危险度百分比(AR%)*populationattributableriskPARPAR=It－I0It：总人群发生率Io：非暴露组发生率4联系强度（效应）的估计——4.4人群归因危险度PAR指总人群中发病率或死亡率中归因于暴露的部分；表示人群中由于暴露于某因素所致的发病率或死亡率。*4联系强度（效应）的估计——4.5人群归因危险度百分比PAR%Pe：总人群的暴露比例populationattributableriskproportionPAR%也叫人群病因分值（PEF），指总人群发病率或死亡率中归因于暴露的部分占总人群发病（或死亡）的百分比。它反映实际人群中单纯由于暴露因素所致的发病占人群中发病总数的百分比*举例：例如有关吸烟与心血管疾病的一个前瞻性研究结果发现，吸烟者的RR=1.7，而人群吸烟者的比例为55%，那么PAR=27.8%。这表明人群中27.8%的心血管疾病患者是由于吸烟所致，如果完全控制吸烟之后，人群中的心血管疾病发病将下降27.8%。4.4联系强度（效应）的估计——4.5人群归因危险度百分比PAR%*4联系强度（效应）的估计RR、AR、AR%、PAR、PAR%RR、AR、AR%说明暴露的生物学效应，即暴露的致病作用大小。PAR、PAR%说明暴露的社会效应，即暴露对人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使人群发病率或死亡率减少的程度。（既与RR和AR有关，又与人群中暴露者的比例有关）*分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和RD必要时，应对率的变化作率的趋势性检验4联系强度（效应）的估计——4.6剂量反应关系*结果随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系40-59岁男子按基线血清胆固醇水平分组的冠心病6年发生情况4联系强度（效应）的估计——4.6剂量反应关系*第四节偏倚及其控制选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚*1偏倚及其控制选择选择偏倚selectionbias研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异，即研究人群（样本）不是目标人群（总体）的一个无偏的代表，将会引起选择偏倚。*1偏倚及其控制选择选择偏倚selectionbias原因:选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列研究开始时未能发现早期病人等控制:预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象*2偏倚及其控制失访失访偏倚(lostoffollow-up)研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚*2偏倚及其控制失访设计时选择便于随访的人群、在计算的研究样本的基础上扩大10%实施时加强对随访员的管理、制定随访 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 和监测措施、期中分析整理资料时对于有缺项或漏项的对象进行补查*3偏倚及其控制信息信息偏倚informationbias在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差*3偏倚及其控制信息疾病、暴露标准不明确检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记录错误，造假等产生原因*3偏倚及其控制信息控制提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法事前调准仪器严格实验操作规程同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准*4偏倚及其控制混杂混杂偏倚：confoundingbias与研究因素和结局均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系*4偏倚及其控制混杂研究设计阶段：限制研究对象，匹配分析阶段：分层分析、标准化或多因素分析控制*直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率直接估计危险度符合时间顺序，验证病因的能力较强获得一种暴露与多种结局的关系收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚可研究疾病的自然史第五节优点与局限性优点*第五节优点与局限性缺点不适于发病率很低的疾病的病因研究易发生失访偏倚耗时，耗人力、物力、财力设计要求严密，资料的收集和分析难度较大随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度*谢谢！*