医学内科-磺脲类降糖药焦点Yangwy-TRNG-PSR（可编辑）

医学内科-磺脲类降糖药焦点Yangwy-TRNG-PSR（可编辑） 医学内科-磺脲类降糖药焦点Yangwy-TRNG-PSR 磺脲类降糖药焦点(一): 磺脲类降糖药焦点(一): 磺脲类药物受体及其临床意义 磺脲类药物受体及其临床意义 中日友好医院杨文英教授磺脲类药物及其受体的 磺脲类药物及其受体的 历史回顾 历史回顾 ?1984:膜片钳技术确定磺脲类药物阻断β 细胞膜的ATP敏感性钾离子通道(K ) ATP ?1995:发现人心肌/心血管平滑肌细胞上 有SUR-2A, 2BK 的结构 K 的结构 ATP ATP K 由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功 ATP 能单位,即(SURx/Kir6. x)×4 胰岛素促分泌剂 胰岛素促分泌剂 --化学结构与功能的关系 --化学结构与功能的关系 磺脲类基团 S Kir Kir SUR1 SUR2 6.2 6.2 S S B B S 磺脲基团和苯氨酸基团 Kir Kir SUR1 SUR2 6.2 6.2 B B S B B S Ashcroft FM Diabetologia 1999胰岛素促分泌剂 胰岛素促分泌剂 --化学结构与功能的关系 --化学结构与功能的关系 B S S CI 格列苯脲 格列苯脲 D D- -8 86 60 0 H O H H N O H N N H S O O N N S O O O 瑞易宁 瑞易宁 O H N (格列吡嗪) O (格列吡嗪) H H O N N H S 瑞格列奈 瑞格列奈 N O O OH N O O H O N H O H N O O N S 格列美脲 格列美脲 O O B B B S磺脲类药物受体存在的部位 磺脲类药物受体存在的部位 SUR1/Kir 6.2 SUR2B/Kir 6.2 SUR2A/Kir 6.2 胰岛β细胞 血管平滑肌 心脏 From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.K 通道的生 理作用 K 通道的生理作用 ATP ATP K 通道的 ATP 刺激状态 作用 存在部位 基础状态 血糖浓度增加 开放 胰岛?细胞 胰岛素分泌 时关闭 1. 减少心肌耗能 缺血和缺氧状 关闭 心肌细胞 态下开放 2. 潜在心律失常 缺血预适应 缺血和缺氧状 血管平滑肌细 关闭 血管扩张 态下开放 胞 From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.缺血预适应现象 缺血预适应现象 同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在 心外膜上一根动脉的长时间 之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞 堵塞造成心肌梗塞 灶(缺血预适应现象) 缺血预适应现象 IP 缺血预适应现象 IP IP 是一种强力的内源性机制,心脏保 护自身免于致死 性的缺血。 当发生轻度心肌缺血,心脏K 通道 ATP自动开放时,出现IP 抑制心脏 K 通道开放的药物对缺血的 ATP 心肌可能有害,因为 K 通道开放是产 ATP 生IP反应的基础 Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;315:950.格列吡嗪对缺血预适应IP没有影响: 格列吡嗪对缺血预适应IP没有影响: ? 梗死区IA/缺血区AAR比例 ? 梗死区IA/缺血区AAR比例 100 空白对照N8 NS NS 80 赋形剂 N9 60 赋形剂+ IPC N9 40 格列吡嗪+ IPC N9 20 格列吡嗪 N8 0 IA/AAR磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 on SUR IC 50 SUR1 SUR2A 无效 50 nM 格列齐特 10 ?M 无效 甲苯磺丁脲 260 nM 480 nM 氯茴苯酸 27 nM 3 nM 格列苯脲 3nM 3nM 格列美脲 98nM 无效 瑞易宁 (格列 吡嗪控释片) th th From Stephen J Tucker. 5 IDF-WPR Congress, May 6 , 2002, Beijing International Convention Center Dorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066. Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol & Exper Ther. 1999;293:444-452.格列吡嗪细胞培养试验 格列吡嗪细胞培养试验 与不同类型SU受体结合研究 与不同类型SU受体结合研究 ?格列吡嗪结合试验 ?SUR1 β细胞 50% 结合 - 98 ng ?SUR 2A 心肌细胞 50% 结合- 2500 ng/ml ?SUR 2B 平滑肌细胞 50% 结合-3568 ng/ml ?瑞易宁格列吡嗪控释剂 ?5~20 mg/日,血浆格列吡嗪浓度介于 60~ 300 ng,游离部分低于6~30 ng 循证医学研究 UKPDS 循证医学研究 UKPDS ?新诊断2型糖尿病,疗程中位数10年 ?饮食控制组为主对照组 ?优降糖、氯磺丙脲1234例或胰岛素强化治疗组 ?强化治疗组较对照组心梗减少16 % p=0.052 ?UKPDS观察性研究 3642例 按病例10年疗程内HbA1c平均值分层,HbA1c下降1%, 心肌梗死下降14 % p < 0.0001 糖尿病血管死亡下降 21% p<0.0001UKPDS血糖与并发症观察性研究结果 UKPDS血糖与并发症观察性研究结果 终点事件数RR下降率 p值 终点事件数RR下降率 p值 任何糖尿病的相关终点1255 21 % 0.0001 任何糖尿病的相关终点1255 21 % 0.0001 微血管病变终点 323 37 % 0.0001 微血管病变终点 323 37 % 0.0001 糖尿病相关死亡 346 21 % 0.0001 糖尿病相关死亡 346 21 % 0.0001 所有原因死亡 597 14 % 0.0001 所有原因死亡 597 14 % 0.0001 心肌梗死 心肌梗死 4 49 96 6 1 14 4 % % 0 0..0 00 00 01 1 卒中 162 12 % 0.035 卒中 162 12 % 0.035 周围血管病变 周围血管病变 4 41 1 4 43 3 % % 0 0..0 00 00 01 1 心衰 心衰 1 10 04 4 1 16 6 % % 0 0..0 01 16 6磺脲类与心血管事 件及死亡的关系 磺脲类与心血管事件及死亡的关系 ?总的说来,磺脲类对新诊断的2型糖尿病患者并不增加心血 管事件,血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率 ?在某些特殊情况下,如急性心肌梗死后急性期,以及作血管 成形术者宜用胰岛素治疗,而不用磺脲类,尤其是格列本脲 优降糖磺脲类降糖药焦点(二): 磺脲类降糖药焦点(二): 一相胰岛素分泌 一相胰岛素分泌主要内容 主要内容正常人的胰岛素分泌 正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期(第一)分泌时相缺如的后果早期(第一)分泌时相缺如的后果正常人的胰岛 素分泌 正常人的胰岛素分泌 Glucose 胰岛素释放 Glut2 Glucokinase A T P 2+ Ca 电压依赖的 2+ Ca 通道开放 胰腺 ?细胞正常人的胰岛素分泌特点 正常人的胰岛素分泌特点 进餐后分泌迅速增加 进餐后分泌迅速增加 500 胰 400 腺 两餐间迅速恢 两餐间迅速恢 300 胰 复至基础状态 复至基础状态 岛 200 素 分 100 泌 pmol/min 0 0600 1200 1800 2400 0600 时间 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988“第1相胰岛素分泌” 或快 速胰岛素反应 AIR “第1相胰岛素分泌” 或快速胰岛素反应 AIR 空腹状态,快速 1分钟内静注葡萄糖20克 空腹状态,快速 1分钟内静注葡萄糖20克 血浆胰岛素 ?,数分钟内达峰值 血浆胰岛素 ?,数分钟内达峰值 继而快速在10分钟内下降 继而快速在10分钟内下降 血糖在急骤上升后迅速下降,第2相胰岛素分 血糖在急骤上升后迅速下降,第2相胰岛素分 泌较为低平 泌较为低平 快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应快速静脉推注葡萄糖后胰 岛素反应OGTT时早期胰岛素分泌的特点 OGTT时早期胰岛素分泌的特点OGTT中NGT者血清胰岛素30分OGTT中NGT 者血清胰岛素30分 钟达峰值 此反映胰岛素早期分 达峰值 此反映胰岛素 钟 早期分 泌 泌OGTT 时早期胰岛素分泌的特点 OGTT 时早期胰岛素分泌的特点 胰岛素?U/ml 血糖mg/dl 300 350 300 250 250 200 200 150 150 100 100 50 50 NGT 0 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 150 180 120 时间分 时间分 Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 2001 讨论内容讨论内容 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌? 2型糖尿病人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌? 早期(第一)分泌时相缺如的后果 早期(第一)分泌时相缺如的后果2型糖尿病,早期相的胰岛素分泌缺失 2型糖尿病,早期相的胰岛素分泌缺失 2型糖尿病人 正常人 120 120 20g 20g 葡萄糖 葡萄糖 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 ?30 0 30 60 90 120 ?30 0 30 60 90 120 0 0 时间 分钟 时间 分钟 Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491?502 Plasma insulin ?U/ml Plasma insulin ?U/mlOGTT 时早期胰岛素分泌的特点 OGTT 时早期胰岛素分泌的特点OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值, OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值, 此反映胰岛素早期分泌 此反映胰岛素 早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早IGT、早期糖尿病、胰 岛素峰后延表示其早 期分泌减弱,而后期60分钟以后胰岛素分 期分泌减弱,而后期60分钟以后胰岛素分 泌增高 高血糖刺激所致 泌 高血糖刺激所致 增高OGTT 时早期胰岛素分泌的特点 OGTT 时早期胰岛素分泌的特点 胰岛素?U/ml 血糖mg/dl 300 350 300 250 250 200 200 150 150 100 100 DM 50 50 NGT 0 0 0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 150 180 120 时间分 时间分 Pratley RE et al: Diabetologia 44:929-945; 20012型糖尿病胰岛素分 泌的搏动 2型糖尿病胰岛素分泌的搏动 800 胰 健康对照 700 岛 2型糖尿病患者 600 素 分 500 泌 400 速 300 率 pmol 200 /min 100 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 时 间 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病人胰岛素分泌特点 2型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌 应答,对进餐后的早相胰岛素分泌应答缺失餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升,峰值降低, 两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988主要内容 主要内容正常人的胰岛素分泌 正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期(第一)分泌时相缺如的后果早期(第一)分泌时相缺如的后果早期胰岛素分泌的生理意义 早期胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001;Metabolism, Vol 49, No 7 July, 2000: pp 896-905胰岛素一时相与 胰岛素一时相与肝糖输出的关系肝糖输出的关系 60 研究 I 50 血 研究 II 40 浆 研究 III 胰 30 岛 * 20 素 10 mU/mL 0 基础 第一时相 第二时相 2.5 2.0 * 肝 1.5 糖 产 1.0 生 0.5 mg/kg.min 0.0 基础 第一时相 第二时相 Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174 *P0.01 ; ?P0.05 与研究1及3比较胰岛素一时相与 胰岛素一时相与餐后高血糖的关系餐后高血糖的关系 2型糖尿病 正常人 血浆胰岛素 360 内源性葡萄糖生成 240 12 120 8 4 0 ?60 60 120 180 300 0 240 ?60 60 120 180 240 300 0 血浆胰高糖素 血浆血糖 20 60 15 45 10 30 5 ?60 0 60 120 180 240 300 300 ?60 0 60 120 180 240 糖摄入后时间分钟) 糖摄入后时间(分钟) Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 pmol/l fmol/l mmol/l ?mol/kg/min4 IGT 4 DM 胰岛素一时相 胰岛素一时相 预测IGT和糖尿病的发生 预测IGT和糖尿病的发生 自正常人进展为IGT 年 30 N254 累 20 积 发 10 病 率 0 AIR低 AIR高 40 年 累 自IGT进展为2型糖尿病 积 20 发 N145 病 率 0 AIR低 AIR高 Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001胰岛素快速释放的变化 胰岛素快速释放的变化 和糖耐量减退的进展---5年追踪 和糖耐量减退的进展---5年追踪 500 无糖耐量减退者 快 400 速 胰 岛 NGT 糖耐量进行性减退者 NGT 300 素 NGT NGT 分 IGT 泌 200 DM ?U/mL 100 0 1 2 3 4 5 总葡萄糖消耗率-低浓度胰岛素输注 0 Weyer C et al. J Clin Invest 1999;104:787?794血糖与第一、二时相的 关系 30分钟胰岛素分泌 2小时胰岛素分泌 600 1000 r-0.75 r0.52 p0.0001 p0.01 0 0 5 7 9 11 13 5 7 9 11 13 2-小时血糖 mmol/l 2-小时血糖 mmol/l IGT, 肥胖 IGT, 非肥胖 Normal, 肥胖 Normal,非肥胖 Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29 胰岛素 pmol/l改善胰岛素早期分泌的措施 改善胰岛素早期分泌的措施? 外源性胰岛素替代 外源性胰岛素替代 ? 正规胰岛素 ? 正规胰岛素 ? 快速胰岛素类似物 ? 快速胰岛素类似物 ? Lyspro、Aspart insulin ? Lyspro、Aspart insulin快速促胰岛素分泌剂快速促胰岛素分泌剂 ? 那格列奈 唐力 ? 那格列奈 唐力 ? 瑞格列奈 诺和龙 ? 瑞格列奈 诺和龙 ? 格列吡嗪瑞易宁 ? 格列吡嗪瑞易宁磺脲类与胰岛素第一时相的分泌 2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平 Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ,Diabetes Care 25:1271-1276, 2002 磺脲类与胰岛素第一 时相的分泌 2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平 Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ,Diabetes Care 25:1271-1276, 2002