USP10去泛素化调控Smad4蛋白促进肝癌转移作用及机制研究袁涛，钱美佳，王伟华，何俏军，朱虹*，杨波*浙江大学药学院，浙江，杭州，310058*Email：朱虹：HYPERLINK"mailto:"；杨波：摘要转移是造成原发性肝细胞肝癌患者死亡的关键原因，但目前缺乏有效治疗药物，亟需寻找抗肝癌转移的新靶点和新策略。TGF-β-Smads信号通路的持续过度激活与肝癌的转移密切相关，绝大多数的去泛素化酶属于半胱氨酸蛋白酶家族，具有很好的可靶向性，因此寻找调控TGF-β-Smads信号通路的去泛素化酶是干预肝癌转移的有效策略。本研究通过DUBssiRNA文库筛选得到有效抑制TGF-β-Smads信号通路转录活性的去泛素化酶USP10,进一步研究发现USP10能够正性调控TGF-β-Smads信号通路重要且唯一的co-smad—Smad4蛋白水平，而并不影响Smad2/3的蛋白水平。进一步机制研究发现USP10通过与Smad4蛋白发生直接相互作用，并通过去泛素化调控Smad4蛋白的K48泛素链修饰从而稳定Smad4水平。随后，本研究通过Transwell实验、划痕愈合实验以及尾静脉接种等多种体内外转移模型
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敲低USP10能够显著抑制肝细胞肝癌的体内外转移侵袭能力，此外本研究还发现USP10的小分子抑制剂Spautin-1也能有效地抑制肝癌细胞的转移侵袭能力。总而言之，本研究不仅发现了去泛素化酶USP10促进肝癌转移的新生物学功能，并解析了其具体机制：USP10通过酶活依赖的方式去泛素化调控Smad4蛋白的K48泛素链修饰来稳定Smad4蛋白水平，从而导致TGF-β-Smads信号通路的持续过度激活，进而促进肝癌的转移，为靶向USP10作为抗肝癌转移策略提供了理论依据和实验基础。关键词：去泛素化酶；USP10；肝癌；Smad4；转移参考文献:[1]ZhuH,WangD,YuanT,etal.MultikinaseInhibitorCT-707TargetsLiverCancerbyInterruptingtheHypoxia-ActivatedIGF-1R-YAPAxis[J].CancerRes,2018.78:3995-4006.[2]YuanJ,YangF,WangF,etal.AlongnoncodingRNAactivatedbyTGF-betapromotestheinvasion-metastasiscascadeinhepatocellularcarcinoma.CancerCell,2014,25:666-81.[3]ReichlP,DenglerM,VanzijlF,etal.Axlactivatesautocrinetransforminggrowthfactor-betasignalinginhepatocellularcarcinoma.Hepatology,2015,61:930-41.[4]HaiderC,HnatJ,WagnerR,etal.TransformingGrowthFactor-betaandAxlInduceCXCL5andNeutrophilRecruitmentinHepatocellularCarcinoma.Hepatology,2019,69:222-36.
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