碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究

碳酸镧的制备 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 :. & ,/丫 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学位中请。本人郑重声明:所呈交的学位论文是 本人在导师的指导下独立完成的,对所研究的课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 有新的见解。据我所知,除 文中特别加以说明、标注和致谢的地方外.论文中不包括其他人已经发表或撰 写过的研究成果,也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学位或证书而 使用过的材料。与我一同工作的同事对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 ,。,、. 了明确的说明并表示了谢意, 学位申请人学住论文作者签名:;血?????一 , ?年月日 关于学位论文著作权使用授权书 本人经河南大学审核批准授子硕士学位。作为学位论文的作者,本人完全 了解并同意河南大学有关保留、使用学住论文的要求,即河南大学有权向国家 图书馆、科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文纸质文 本和电子文本以供公众检索、查阅。本人授权河南大学出于宣扬、展览学校 学术发展和进行学术交流等目的.可以采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手 段保存、汇编学位论文纸质文本和电子文本 涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书 学位荻得者学位论文作者签名: 丛血 ?年月日 学位论姗导教师签危.番丝 : ?年月日摘要 慢性肾功能衰竭简称是目前公共普遍的一个健康问题,终末期肾功能衰竭 病人的。肾脏不能正常的排泄掉体内多余的磷酸盐,从而引起了血液中磷酸盐含量的升 高,导致病人患上高磷酸盐血症。它不但是引起体内钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功 能亢进、维生素代谢障碍和肾性骨病的重要原因,并且和许多严重的心血管类并发症 密切相关。已有文献报道,在终末期肾衰患者中,持续的钙磷乘积升高和高磷 血症与病 人的死亡率呈正比关系,所以控制患者的血磷水平,防治各种并发症,对改善终末期肾 衰患者的生活质量和降低死亡率具有重要意义。 目前临床上对高磷酸盐血症的治疗主要分为饮食控制、血液透析和服用磷酸盐结合 剂三大类。首先,低蛋白的饮食虽然可以降低患者血液中的磷酸盐水平,但同时也会增 加患者营养不良的危险。其次,一般的血液透析也难以清除足够的磷,因此绝大部分的 高磷血症患者需要通过服用磷酸盐结合剂来达到降低血磷的效果。磷酸盐结合剂主要分 为传统的含铝、含钙类磷结合剂和非铝、非钙类磷结合剂两大类。但是长期服用铝盐结 合剂会使铝在体内蓄积,导致铝中毒,损伤中枢神经系统、骨骼等,故仅用于短期治疗 和顽固性高磷血症;而含钙类的磷结合剂可导致高血钙症,增加了心脏和血管钙化的几 率,因此传统的磷酸盐结合剂并非治疗高磷血症的理想药物。 碳酸镧:分子式,商品名为,是近些年来才发现的一种具有高效的 磷结合能力的新型抗高磷酸盐血症药物。它具有结合磷酸盐的速度快、量大、胃肠道几 乎无吸收、体内组织中的的积聚量低、耐受性好等优点。碳酸镧作为磷结合剂用于终末 期。肾衰患者高磷血症的治疗已经获得了美国的批准,并且于年月在美国上 市。碳酸镧能在胃肠道内与食物中的磷酸盐结合,形成更难溶解的磷酸镧复合物,这种 复合物无法穿过肠壁进入到人体的血液中,最终只能被排出,从而降低了血液中的磷酸 盐含量。据有关资数据统计,目前我国每年的肾透析治疗患者多达万人,并且随着 心血管疾病的增加,还在以每年%的比例不断上升,其中%以上的患者患有高磷血 症,即使严格饮食也难以避免。目前,碳酸镧都是国外公司生产的,对于中国患者来说, 价格昂贵且难以购买,因此研发具有我国自主知识产权的碳酸镧药物就显得十分重要。法、碳酸 因为镧离 果不注意 碱式碳酸 探索出一 ? .’’ . . , ? , . . ., 白., . ., ., . ’。 .。. , . , . 。 ,, . , ,/. .? . .: , ,?, ?目录 摘要??.. 目录第一章 绪论.. .高磷血症的危害? ..高磷血症的定义..高磷血症的产生机理??. ..高磷血症的危害?. .高磷血症的治疗途径?一 ..饮食控制..血液透析..磷结合剂?一 第二章 碳酸镧的制备方法 .尿素回流法.碳酸氢铵沉淀法 .碳酸钠与氯化镧反应法. .碳酸氢钠与氯化镧反应法??. 第三章 实验部分?.. .试剂和仪器??.. ..试剂 ..测试仪器?.. .碳酸镧样品的制备. ..碳酸镧样品的制备.. ..制备碳酸镧样品的影响因素??。 结论 第五章 参考文献 蜀谢??.第一章绪论 第一章 绪论 .高磷血症的危害 ..高磷血症的定义 磷是构成人体的基本物质之一,也是人体最丰富的元素之一。正常人体内 %的磷分布在骨骼,参与骨骼及牙齿的形成:.%存在细胞内,是组成蛋白 质、脂肪和细胞膜的重要成分,也是组成核酸、三磷酸腺苷、磷酸肌酸等高 能磷 酸盐复合物的基本物质;仅有极少量约.%的磷存在于血浆中。其中血浆 中%的磷与蛋白质结合,%为游离状态,%形成钙、钠、镁等复合物。血 液中游离的磷酸盐构成/缓冲体系,它在维持体液的酸碱平衡中发 挥着重要的作用。血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷,正常成人血磷浓度应该 为../,当血液中的磷酸盐含量超过./时,就出现了高磷 血症。 ..高磷血症的产生机理 正常成人每日摄取磷的量约为?.,主要是由小肠上段吸收。食物中磷 的吸收率可达/..%,低磷膳食时可高达%。如果食物中的钙、铁、镁、铝 等金属离子过多,会与无机磷酸盐结合形成不溶性磷酸盐而影响人体对磷的吸 收。血浆中的磷经过肾脏由肾小球滤出,滤出的磷约%再被肾小管重吸收,剩 余的%由尿液排出体外。这部分经肾脏由尿排出体外的磷占人体每同排磷量的 %,其余的%经粪便排出。 体内磷的代谢平衡是由降钙素,、,二羟基维生素 和甲状旁腺激素 ,来调节和维持的。碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 降钙素的主要作用是抑制肾小管对磷的重吸收:羟基维生素是甲状旁腺 激素基因的转录抑制因子,它是由维生素在肝脏中被羟化酶转化而来的, 主要作用是促进小肠和肾小管对磷的吸收以及肠道对钙的吸收;而甲状旁腺 激素 主要负责抑制肾小管对磷的重吸收,促进骨骼释放磷和钙以维持钙磷平衡。它们 之间紧密联系,以反馈调节的方式来维持人体正常的钙、磷代谢动态平衡【】。 慢性肾功能衰竭 ,强早期时,由于肾功能的减退, 肾脏的总排磷量减少,导致血磷浓度轻微的升高。高血磷会减弱羟化酶的活 性,进而降低血浆中羟基维生素的水平,从而引起血钙浓度的降低。低 血钙会刺激甲状旁腺激素的分泌,一方面可以增强.羟化酶的活性使,羟基 维生素的产生增加,另一方面还可以抑制肾小管对磷的重吸收,促进肾脏对磷 的排泄,降低血浆中的磷浓度。人体通过这些自身的反馈调节,可以使血磷浓度 在一定时期维持在正常范围内。当肾功能进一步下降时,有效的肾单位继续减少, 甲状旁腺激素及,羟基维生素的调节也无法维持肾脏对磷的正常排泄,导 致磷开始在体内蓄积,从而出现高磷血症。 ..高磷血症的危害 高磷血症是终末期肾功能衰竭 ,的常见并发 症,可见于%以上的终末期肾病患者。由于患者的肾功能逐渐下降,导致血磷 的排泄也逐渐减少,体内的钙磷代谢出现紊乱,引起了一系列严重的并发症, 如 继发性甲状旁腺功能亢进 、肾性骨营养不良以 前称为肾性骨病、维生素代谢障碍等,并且与心瓣膜钙化、血管钙化、心肌 钙化以及冠状动脉病变等心血管类疾病的发病率和死亡率密切相关。已有文献 报道,在终末期肾衰患者中,持续的钙磷乘积升高和高磷血症与病人的死亡率呈 正比关系【】。所以控制患者的血磷水平,防治各种并发症,对改善终末期肾衰患 者的生活质量和降低死亡率具有重要意义。 第一章绪论 ...高磷血症与继发性甲状旁腺功能亢进 肾衰末期,肾脏的排磷量显著减少,导致体内血磷浓度升高,高血磷通过减 弱羟化酶的活性使血浆中,二羟基维生素的水平降低,导致肠道吸收 的钙量减少,引起血钙浓度降低。细胞外的是调节甲状旁腺激素分泌的最重 要因素,浓度的降低可在数分钟内刺激甲状旁腺细胞分泌泡释放甲状旁腺激 素,同时抑制其降解,持续的低血钙还能进一步促进甲状旁腺细胞合成与释放甲 状旁腺激素。当体内的甲状旁腺激素过高时就会导致继发性甲状旁腺功能亢进。 此外,高血磷也可通过以下两种途径直接诱发继发性甲状旁腺功能亢进症: ?刺 激胞浆中结合到.末端的.蛋白活性,促进. 基因的表达。体外实验可观察到,用高磷培养液培养的甲状旁腺细胞分泌的甲状 旁腺激素是低磷培养液的倍以上。?刺激甲状旁腺细胞的增殖。因此,高磷 血症是导致肾衰病人患上继发性甲状旁腺功能亢进症的罪魁祸首,而反过来继 发性甲状旁腺功能亢进又会加速骨盐的溶解释放更多的磷,从而加重高血磷、低 血钙和活性维生素的缺乏,如此反复形成钙磷代谢紊乱的恶性循环。 ...高磷血症与肾性骨影响不良 肾性骨营养不良分为甲状旁腺功能亢进性骨病、骨软化、骨再生不良和混合 性骨病等几种类型,几乎%的透析患者均有此类疾病,其发生都与高磷血症 有密切关系【】:?血磷升高会引起继发性甲状旁腺功能亢进,甲状旁腺激素会促 进骨的吸收和形成,引起以骨吸收增加为基础的伴骨痛和骨折等高转化骨病;? 血磷升高会抑制活性维生素的合成,阻止维生素对骨的协同作用,抑制甲 状旁腺激素,导致血钙浓度降低,而低血钙会引起骨质疏松和软骨病。同时维生 素的缺乏也会使铝性骨病的易感率升高,导致铝沉积于矿化骨和骨组织的交 界面,阻止了骨的行成与矿化【】;?肾衰末期时,由于体内钙磷代谢紊乱常 常会 发生代谢性酸中毒,而代谢性酸中毒会导致骨盐溶解,干扰的合成, 引起肾性佝偻病和骨软化症: 碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 ...高磷血症与心血管类疾病 近年来大量实验证明,血磷升高会导致心血管钙化包括血管内膜和中层的 钙化以及心脏钙化,它是引起终末期肾功能衰竭患者心血管类疾病发生和发展 的独立危险因素,并且是这部分患者死亡率增高的主要原因。心血管钙化除了会 引起骨折等骨骼方面的疾病外,更主要是造成心血管系统的损害。 据流行病学调查显示,终末期肾衰透析患者约有%患有不用程度的心血管 类疾病,其发病率是同性别、同年龄普通人的倍,并且有%的透析患 者死于心血管类并发症【引。等人【】分析了例血液透析患者的 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 后指 出,随着血磷浓度的升高,死亡的风险性也在增加。当患者血磷浓度大于. /时,其死亡风险性比血磷浓度在.~./的患者增加%,同 时钙磷乘积大于 /的患者与钙磷乘积在. /的患者相比,死 亡的风险性也增加%。这些数据都说明心血管类疾病是制约终末期肾衰患者生 存率和生活质量的重要因素。 ?:血磷升高会增加血清中的矿物质浓度,引起矿物质的代谢紊乱,降低溶 解态矿物质的调节能力,使其沉积的阈值降低,从而在心血管和软组织处形成沉 淀。 ?:血磷浓度升高会通过钠磷协同转运因子.的作用,引起细胞 内磷浓度升高,促使血管平滑肌细胞转化为类成骨样细胞,同时直接诱导骨桥接 素和碱性磷酸酶表达骨桥蛋白和型胶原蛋白等具有调节血管钙化能力的相关 蛋白,促进血管钙化。此外,高血磷还可以直接诱导血管中层平滑肌细胞的 /时,肾衰病人猝死的 凋亡,导致血管壁的钙化【】。当血磷浓度大于. 危险性就会升高%,冠心病的死亡率也会增加%】,而且血磷浓度每升高 . /,急性心肌梗死的发病率就会增加%】。 过量 ?:血磷浓度升高使钙磷乘积升高。当钙磷乘积大于/时, 的钙与磷会形成不溶性的磷酸钙和其它钙盐,导致其沉积在以大血管为主的骨外 软组织中。钙磷乘积每增加 /,猝死的危险性就会升高 】。 等【】对例血液透析患者进行检测,发现他们冠状动脉的钙化率竟然高达 ?第一章绪论 %。在钙化度为.的患者中,冠状动脉粥样硬化的发病率约为 %%,而当钙化度大于时,冠状动脉粥样硬化的发病率达到了 %%。其中二尖瓣钙化的发病率约为%,是普通人群的.倍,主动脉钙 化的发病率约为%,是普通人群的倍。 因此,高磷血症引起的钙磷代谢紊乱和钙磷乘积的升高都会促进心脏和血管 的钙化,使得心血管类疾病的发病率和病死率均升高。 .高磷血症的治疗途径 ..饮食控制 首先我们应该从饮食上控制慢性肾衰病人的磷摄入量,减少消化道对磷的吸 收,有助于控制高磷血症。美国肾脏病基金会制定的肾脏病生存质量指导简称 /推荐肾衰病人每日的磷摄入量应小于,可是磷几乎存在于各种 食物中,尤其蛋白质中含量非常高,因此对慢性肾衰病人应提倡低蛋白饮食,把 每日蛋白质的摄入量控制在.钏./。但这种长期低磷低蛋白饮食不但不易实 现,并且难以维持病人的营养状况,导致病人很难接受。而对于那些慢性肾衰透 析病人来说,因为透析会消耗较多的蛋白质,需要进行每天约. /的高蛋白 饮食,限磷饮食更难以实现。因此从饮食上只能在一定范围内控制磷的摄入量, 对于治疗高磷血症的效果有限。 ..血液透析 充分透析是降低慢性肾衰患者血磷水平的重要措施。透析不但可以清除血液 中废物,也可以清除过量的磷。透析的方式会影响血磷的清除率,临床实验证明: 持续性不卧床腹膜透析和血液透析滤过的血磷清除率都高于常规的血液透析,增 加透析器的膜面积也可提高血磷的清除率,而高通透量与低通透量的透析膜对血 磷清除率的差异不明显。 碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 常规血液透析方式为每周次,每次,一次大概能移除的磷,那 么每周可移除 的磷,腹膜透析略高,每周可移除约磷。如一位 的透析患者,每日摄取蛋白质. , /,每克蛋白产生的磷约 肠道可吸收%,那他每周可吸收的磷约为 ,显然这种常规透析方式远 不能达到我们所需的除磷量。有人建议延长透析时间或者采用夜间透析以提 高血磷的清除率。但近年来有实验证明,延长透析时间对提高磷清除率的作用有 限,因为血液透析开始小时内除磷效果最好,时间越长效果反而越差,并且 常时间的透析对病人身体也是一种折磨。其实血磷的清除率主要取决于透析前的 血磷浓度、透析器膜的面积和透析频率,因此现在有人采用短时透析的方式每 周次,每次..小时,能较好的提高血磷清除率,但其实施也受到 其它多重因素的限制。 由上所述,临床上无论采用饮食控制还是血液透析都很难将病人的血磷浓度 下降至正常范围,因此大多数的终末期肾衰病人都要采用口服磷结合剂的方式, 减少肠道对磷的吸收。相比之下这种方法简单易行,降磷效果也十分明显,已成 为临床上治疗高磷血症的主要措施。 ..磷结合剂 磷结合剂主要分为传统的含铝、含钙类结合剂和非铝、非钙类结合剂两大类。 含铝、含钙类结合剂主要是氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙、醋酸钙等铝盐和钙盐, 非铝、非钙类结合剂则包括含铁、含镁类磷结合剂,司维拉姆以及近年来最热的 镧制剂】。 ...含铝、含钙类磷结合剂 世纪年代,人们开始使用磷结合剂来治疗高磷血症。氢氧化铝和碳酸 铝等铝盐是第一代用于临床的磷酸盐结合剂,由于它具有高效的磷酸盐结合效 果,并且能抑制肠道对磷的吸收,因此被广泛的使用。但后来发现【舛,如果 长 期服用这种铝盐制剂,一部分的铝被消化道吸收后,会引起铝在体内的蓄积,导 第一章绪论 致铝中毒,损伤骨骼和中枢神经系统,出现如抗促红细胞生成素性贫血、骨软化、 低动力性骨病和痴呆等,因此其应用开始受到了限制,只有在短期治疗和顽固性 高磷血症时才会使用【】。 年代后期,碳酸钙、醋酸钙和乳酸钙等钙盐逐渐取代了铝盐成为临床上 常用的磷结合剂【?。碳酸钙的磷结合能力较差,的钙才能结合的 磷,因此需要服用大剂量的碳酸钙才能将血磷浓度降下来,但同时也加大了肠道 对钙的吸收,使/的病人患上了高血钙症【,增加了心脏和血管钙化的几率。 尤其是对于那些同时服用活性维生素治疗继发性甲状旁腺功能亢进的患者, 维生素会促进肠道对钙和磷的吸收,进一步加速心脑血管等组织的钙化,因 而临床上要严格掌握其使用量并严密监测。 这些传统的磷结合剂都因严重的副作用限制了它们在临床上的应用,人们又 试图开发出更有效的非铝、非钙类结合剂来治疗高磷血症。 ...含铁、含镁类磷结合剂 首先为了减少铝盐和钙盐的不良反应,一些含镁和铁的磷结合剂相继应用于 临床。镁盐的磷结合率较低,并且有很强的致泻作用,同时还有可能引起高镁 血 症,因而主要用于慢性肾衰并伴有便秘的患者。铁盐虽具有促进消化道排磷、不 增加钙磷乘积、控制继发性甲状旁腺功能亢进和纠正缺铁性贫血等优点,但其磷 因此这两种药都未能在 结合效果却很弱,并且只能在酸性条件下发挥其作用。 临床推广应用【】。 ...盐酸司维拉姆 盐酸司维拉姆药品名,商品名,它是一种 无味的四价胺离子多聚体,主要成分为盐酸丙烯胺,也是第一个用于临床的的非 铝、非钙类磷结合剂。在胃肠道内,其胺基先与氢结合质子化,然后通过离子交 换的方式结合磷,并且遇水能膨胀为大于原体积数倍的凝胶。这种凝胶由于体积 碳酸镧的制备艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 太大直径约 而不能被肠道吸收【,只能随粪便排出体外。 临床实验证明,盐酸司维拉姆能显著降低慢性肾衰患者的血磷浓度与钙磷乘 积,其降磷效果与含钙的磷结合剂基本一致【,但稍低于含铝的磷结合剂】。 同时盐酸司维拉姆也不会导致铝中毒与高钙血症,与传统的磷结合剂相比,能显 著减少心血管系统的发病率。等】把透析病人分为两组,分别给药醋酸 钙和盐酸司维拉姆,各进行周的短期治疗,结果表明,盐酸司维拉姆组与醋酸 钙组的降磷效果相似,但醋酸钙组的高血钙症发病率为%,而盐酸司维拉姆组 的发病率仅为%。此外盐酸司维拉姆还能降低胆固醇、血清低密度脂蛋白和 载 脂蛋白的水平【,病人在治疗高磷血症同时还可服用钙三醇来控制继发性甲 状旁腺功能亢进,因此司维拉姆在治疗高磷血症上取得了重大突破。但同时 其也 存在许多缺点: ?为了维持血磷浓度在. /以下,患者需要每天服用约..药物, 价格昂贵,患者难以负担。 ?盐酸司维拉姆主要是在胃内与磷结合,但是体外实验却证明它在时 具有最佳磷结合效果,值降低,其磷结合率也随之下降。 ?患者常出现不能耐受的胃肠道反应,如胀气、腹泻、消化不良等。 ?有报道称盐酸司维拉姆具有轻度降低血液碳酸氢盐水平的副作用,推测可 能与其氢氯化物含量较高有关。 ?大剂量的盐酸司维拉姆会显著减少人体对脂溶性维生素、、、的 吸收【,长期的影响仍需要进一步的观察。 综上所述,盐酸司维拉姆仍然不是一种最理想的磷结合剂。 ...镧制剂 镧属于一种稀有金属,原子序数,原子质量,是在 年 发现的,它的三价阳离子具有很强的磷亲和力。研究证明,其在值范围 内都有较高的磷结合力,尤其在值时,磷结合力最高,可达到%以上 ,因此无论在胃、小肠或者十二指肠、空肠都能与磷高效结合。镧盐与磷酸 第一章绪论 盐类化合物结合后形成水溶性极低、不易透过生物膜被胃肠道吸收的磷酸镧复合 物,且不影响维生素的吸收,不会在体内蓄积,无明显毒性作用,具有很好的应 用前景【,引,是目前治疗慢性肾衰高磷血症中最有潜力的一种元素,尤其适用于 透析患者。 镧制剂主要包括:氯化镧、碳酸镧和聚苯乙烯磺酸镧,其中临床上应用最多 的是碳酸镧。 首先有人报道将氯化镧作为一种磷结合剂来使用】,药理实验证明其可明 显降低大鼠的血清磷水平,并且和铝盐结合剂相比,降磷效果基本一致,没有观 察到明显的毒副作用。等每天给狗静脉注射最大耐受量的氯化镧 /,持续天后处死,测定脑及脑脊液中的镧,结果发现镧浓度非常低, 证明镧难以通过血脑屏障。但等人用氯化镧喂食大鼠,天后发现: 实验组与对照组相比,大鼠的肝、肺等组织中镧的量明显增高,说明氯化镧可被 消化道吸收并积聚于组织中,因此阻碍了其在临床上的推广应用。 碳酸镧,作为一种新型的非铝、非钙类磷酸盐结合剂,它的水溶性极低,与 传统的含铝、含钙类磷结合剂降磷效果相当,且含有以下优点: ?在胃肠道几乎无吸收。口服的碳酸镧大部分直接从粪便排出体外,实验证 明狗经胃肠道吸收的碳酸镧仅有.%,而铝盐则有.%~.%】。 ?在体内组织中的积聚也很少。健康志愿者每天口服碳酸镧,.%未被 。分 吸收而直接由粪便排出,吸收量仅为.~.占口服量的.% 别给名健康志愿者口服碳酸镧或安慰剂,每天,连续服用天,结果也未 发现血清中镧的累积。由此证明镧的排泄并不依赖于肾脏,肾功能衰竭不会 造成 镧在体内的聚积。但是铝盐主要是通过肾脏排泄,健康志愿者每天口服氢氧 化铝 .,天后,尿液中铝的含量可达到~。因此碳酸镧更适用于慢性肾 衰高磷血症的治疗,尤其对于透析患利】。 ?几乎不会导致高血钙及与甲状旁腺激素相关的疾病【】。为了评价碳酸镧 碳酸镧的制各二艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 的安全性及有效性,】等将例进行血液透析的高磷血症患者分成 两组,分别给予不同剂量的碳酸镧或碳酸钙个月,主要观察血磷浓度能否降 至 ./以下及能否维持个月以上。周后,碳酸镧组有.%的患者血磷 浓度?./,碳酸钙组为.%。个月后,碳酸镧组的甲状旁腺激素降 低了.%,.%出现了高钙血症,而碳酸钙组的甲状旁腺激素升高.%,.% 出现高钙血症。个月后,碳酸镧组与碳酸钙组在降低患者血磷水平的比例上无 明显差异,但碳酸镧组降低钙磷乘积的效果更明显。 ?耐受性好。取名患者进行临床治疗研究,其中名服用碳酸镧 /,名服用碳酸钙 /,结果发现两组的血清磷控制效果相当, 但碳酸镧组患者的耐受性更好【?。 ?副作用少。选取名慢性肾衰患者进行一项碳酸镧双盲、开放性试验, 经过一年的有效性和安全性观察后发现,患者的血清磷酸盐水平明显降低,没有 出现严重的副作用,仅有些胃肠道不适反应如恶心、呕吐及便秘和消化不良 ?碳酸镧还可以有效的恢复软骨病或肾性骨衰弱患者的骨功能【】。随机抽 取两组高磷血症并伴有低转化性骨病的患者,分别给予碳酸镧和碳酸钙进行为期 一年的治疗,结果发现碳酸镧组的有效率为%,而碳酸钙组仅为%。 聚苯乙烯磺酸镧是在碳酸镧之后推出的又一种新的磷酸盐结合剂。据文献报 道,其在的条件下,磷结合力与碳酸镧相同;在~时,磷结合力 比碳酸镧高倍;在时,磷结合力比碳酸镧高倍,是目前最高效的磷 酸盐结合剂。动物实验证明,聚苯乙烯磺酸镧能很好地降低大鼠肾衰模型中的钙 磷乘积和高磷血症【,但是国内外目前尚无其临床相关试验的报道,因此若想 推广应用可能还需要更多的动物实验和进一步临床试验。 碳酸镧作为磷结合剂用于终末期肾衰患者高磷血症的治疗已经获得了美国 的批准,并且于年月在美国上市。据有关资数据统计,目前我国每 年的肾透析治疗患者多达万人,并且随着心血管疾病的增加,还在以每年 %的比例不断上升,其中%以上的患者患有高磷血症,即使严格饮食也难以第一章绪论 避免。目前,碳酸镧都是国外公司生产的,对于中国患者来说,价格昂贵且难以 购买,因此研发具有我国自主知识产权的碳酸镧就显得十分重要。碳酸镧的制备艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究第二章碳酸镧的制备方法 第二章 碳酸镧的制备方法 .尿素回流法 首先我们考虑采用尿素与氯化镧加热回流的方法来制备碳 酸镧。这是因为镧在自然界主要是以氧化物的形式存在的,氧化镧在盐酸中很容 易溶解生成氯化镧,氯化镧遇到二氧化碳和水汽就会被氧化生成碳酸镧。其次, 尿素便宜易得,酸性条件下加热后能分解产生二氧化碳。具体实验步骤为:将尿 素与氯化镧水溶液混合加热至?,回流,充分反应后抽滤,洗涤沉淀,滤 饼置阴?通风处自然晾干。 但是在随后进行的样品表征分析时却发现,我们制备出的样品并不是碳酸镧 ,而是碱式碳酸镧。推测可能是因为碳酸镧在高温和高湿 条件下不稳定,而三价镧离子是硬路易斯酸,具有很强的与氢氧根结合的能 力, 在高温的水溶液中容易引入羟基转化为碱式碳酸镧。关于碱式碳酸镧,并没有其 作为磷酸盐结合剂的报道,也并为被美国批准用于高磷血症的治疗,且对 于人体的安全性和有效性也没有实验证实,因此我们否定了这种制备方法。 .碳酸氢铵沉淀法 韩江【】报道采用氯化镧与碳酸氢铵反应来制备碳酸镧。 ‘上 由上述反应方程式可看出,生成碳酸镧的同时也会生成氯化铵,而氯化铵对 肾衰病人来说是禁用的,因为其会造成肾功能不全患者的高氯性酸中毒。因此这 种制备方法也是不可取的。碳酸镧的制备艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 .碳酸钠与氯化镧反应法 从现有的专利和文献上看,大部分都是采用碳酸钠与氯化镧反应来制备碳酸 镧。例如,??穆尔埃尔的专利方法为:将.的氧化镧:悬浮于.水中, 在搅拌下加入.的盐酸去溶解氧化镧,再将.碳酸钠溶解在.水中, 接着在内向搅拌的氯化镧溶液中加入碳酸钠溶液。添加结束后,该悬浮液 的值为.。放置悬浮液过夜,抽滤并洗涤沉淀次,并在?下干燥。 但是我们注意到水溶液是呈强碱性的?.,而三价镧离子是 硬路易斯酸,具有很强的与氢氧根结合的能力,将强碱性的碳酸钠溶液加入到氯 化镧中,会使溶液的值升的很高,如专利中所描述的那样,反应结束后的溶 液值竟然达到了.,这么高的值很容易导致碱式碳酸镧的生成。 因此为了高磷血症患者的健康和安全,我们需要研发出在制备碳酸镧的过程 中避免生成碱式碳酸镧的可靠方法。 .碳酸氢钠与氯化镧反应法 与碳酸钠相比,碳酸氢钠水溶液呈微碱性,因此我们考虑使用碳酸氢钠与氯 化镧反应来制备碳酸镧,并且在反应过程中,若我们控制反应液的值,使整 个反应在较酸的环境下进行,比如值以内,那么就能尽量保证我们在制备 碳酸镧样品的过程中不会有碱式碳酸镧的生成。 当我们把碳酸氢钠溶液加到氯化镧溶液中时,体系中会发生下列两个平行反 应:。与口反应释放出旷,而会与反应,生成水和。 这两个反应在整个的制备过程中是呈动态平衡的,使整个反应能在较低的条 件下进行,从而避免碱式碳酸镧的生成。 第二章碳酸镧的制备方法 。 矿。口 与以往碳酸镧的制备方法相比,碳酸氢钠制备法主要有以下几个创新点: ?为避免生成碱式碳酸镧,我们使用碳酸氢钠而不是碳酸钠来制备碳酸镧。 既显酸性又显碱性,在酸性条件下其易结合,生成二氧化碳和水;在碱 性条件下。会与’结合,生成和水。正因为的这个特殊性质, 可以保证我们的反应在一个较低的值条件下进行。 ?上述两个平行反应一个是沉淀生成反应,在反应体系中不存在碳酸镧晶核 的条件下,几乎不进行;另一个是酸碱中和反应,反应速度很快。为了促进第 一 个沉淀生成反应的正常进行,在反应开始时我们会在较低值的溶液中 快速一次加入一定量的水溶液,使溶液局部升高而生成碳酸 镧沉淀的晶核,然后再一滴滴往溶液中滴加水溶液,使新生成的 碳酸镧沉淀在最初的晶核上向外延生长,只有这样,体系中两个平行反应才 能同 步进行,实现值的动态平衡,从而保证整个反应在较低的条件下进行。 ?我们全程监控溶液的值,绘制整个反应过程的.反应时间曲线,当 体系中的镧离子完全转化为碳酸镧时,多余的会引起体系的值突然升 高,我们可以将该突跃点作为判据,停止反应。 ?利用反应过程的.时间曲线,我们还可以现碳酸镧的生产自动化。 ?反应的副产物少,清洗简单。整个反应只生成碳酸镧、二氧化碳、水和氯 化钠,而氯化钠易溶于水,通过多次洗涤沉淀即可将其除去。碳酸镧的制备工 艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究第三章实验部分 实验部分 第三章 .试剂和仪器 ..试剂 氧化镧:天津市光复精细化工研究所纯度为.%; 盐酸:北京化工厂,分析纯; 碳酸氢钠:北京化工厂,分析纯; 氢氧化钠:北京化工厂,分析纯; 碳酸钠:北京化工厂,分析纯; 乙二胺四乙酸二钠:北京化工厂,分析纯 磷酸二氢钾:北京化工厂,分析纯 六亚甲基四氨:北京化工厂,分析纯; 酒石酸锑氧钾:北京化工厂,化学纯; 浓硫酸:北京化工厂,化学纯: 基准氧化锌:北京化工试剂研究所,基准物; 钼酸铵:国药集团化学试剂有限公司,分析纯; 抗坏血酸:国药集团化学试剂有限公司,分析纯。 ..测试仪器 傅里叶变换一显微红外光谱仪,美国肌 ; 高分辨多晶射线衍射仪,德国; ..同步测定仪,美国肌 : 热质联用仪,德国; 扫描电子显微镜,日本; 元素分析仪,德国 : 紫外可见分光光度仪,美国 碳酸镧的制备上艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 电感耦合等离子体发射光谱仪,美国: 型计,奥利龙; 上海苏达实验仪器有限公司: 型电热恒温鼓风干燥箱, 百分之一电子分析天平、千分之一电子分析天平、万分之一电子分析天平, 德国 。 .碳酸镧样品的制备 ..碳酸镧样品的制备 本实验通过碳酸氢钠与氯化镧直接反应法制备碳酸镧,反应方程式为: 具体实验步骤为: 精密称取氧化镧.,加入浓盐酸,使其充分溶解后,转移至 容量瓶中,加入去离子水定容,配置成./的溶液待用。 精密称取碳酸氢钠.,加入去离子水,使其充分溶解后,转移 至容量瓶中,加入去离子水定容,配置成./的溶液待用。 取氯化镧水溶液浓度为./,放入烧杯中,置 于磁力搅拌器上持续搅拌,同时将计插入溶液中,随时监控溶液的值, 并同步将数据传输到电脑中做一条.时间曲线。此时溶液的为.?,先快 速一次往溶液中加入碳酸氢钠溶液浓度为./,然后再以每秒一 滴的速度往氯化镧溶液中滴加碳酸氢钠,当监控曲线上值出现突跃时停止反 应。滤液抽滤,然后再将沉淀悬浮在水中,搅拌后再次抽滤,重 复此操作,使总洗涤次数为次。将沉淀放在通风处自然晾干,即为含有个结 晶水的碳酸镧。第三章实验部分 ..制备碳酸镧样品的影响因素 ...碳酸氢钠滴加速度的影响 缓慢滴加:取氯化镧水溶液浓度为./,放入 烧杯中,置于磁力搅拌器上持续搅拌,随时监控溶液的值,并同步将数据传 输到电脑中做一条.时间曲线。此时溶液的为..,然后我们直接以每秒 一滴的速度往溶液中滴加碳酸氢钠溶液浓度为./。 一次性:取氯化镧水溶液浓度为./,放入 烧杯中,置于磁力搅拌器上持续搅拌,随时监控溶液的值,并同步将数据传 输到电脑中做一条时间曲线。此时溶液的为.;然后我们一次往氯化 镧溶液中加入碳酸氢钠溶液浓度为./。 先快加后慢加:取氯化镧水溶液浓度为./,放入 烧杯中,置于磁力搅拌器上持续搅拌,随时监控溶液的值,并同步将数据传 输到电脑中做一条一时间曲线。此时溶液的为.?,先快速一次往溶液中 加入碳酸氢钠溶液浓度为./,然后再以每秒一滴的速度往氯化 镧溶液中滴加碳酸氢钠溶液。 ...碳酸氢钠起始加入量的影响 取氯化镧水溶液浓度为.,放入烧杯中,置于 磁力搅拌器上持续搅拌,随时监控溶液的值,并同步将数据传输到电脑中做 一条?时间曲线。此时溶液的为.,分别一次往溶液中加入、、 碳酸氢钠溶液浓度为./,然后再以每秒一滴的速度往氯化镧溶 液中滴加碳酸氢钠溶液。 / , 碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 ...产物洗涤次数的影响 反应结束后,将溶液抽滤,然后再将沉淀悬浮在水中,搅拌 后再次抽滤,重复此操作,共洗涤沉淀次数为次,且将每次洗涤过的沉淀取 一部分自然晾干。 分别称取不同洗涤次数的样品,加入稀硝酸溶解后定容至容量瓶 中,然后取溶液送电感耦合等离子体发射光谱仪测定其中残留的 钠含量。 ...干燥温度及时间对碳酸镧所含结晶水的影响 称取组?样品,每组份,每份.,分别置于、 ?、?、、、?、?的鼓风干燥箱中干燥、、、 ,然后取出称重,计算其失重量,据此推算所剩余的结晶水数。 ..碱式碳酸镧的制备 我们参照稀土碱式盐的制备方法来制备碱式碳酸镧。 精密称取氢氧化钠.,加入去离子水,使其充分溶解后,转移 至容量瓶中,加入去离子水定容,配置成./的溶液待用。 精密称取无水碳酸钠.,加入去离子水,使其充分溶解后,转 移至容量瓶中,加入去离子水定容,配置成./的溶液待用。 取氯化镧水溶液浓度为./,放入烧杯中,置 于磁力搅拌器上持续搅拌,同时加入氢氧化钠溶液浓度为./ 和碳酸钠溶液浓度为./,、。和厶三者的摩尔比为: :,充分反应。结束后将反应液抽滤,然后再将沉淀悬浮在水中,搅拌 后再次抽滤,重复此操作,使总洗涤次数为次。将沉淀放在通风处自然 晾干,即得碱式碳酸镧样品。 第三章实验部分 ..样品的表征 ...样品的红外光谱表征 取干燥的八水合碳酸镧样品和碱式碳酸镧样品,采用金刚石透射法,进行显 微红外光谱分析:扫描分辨率为一,次数为次;范围是.~。 ...样品的射线衍射表征 取干燥的八水合碳酸镧样品和碱式碳酸镧样品,进行射线衍射分析:扫 . 描速度为。/,范围为?。,步长为.。,同时给出 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 数据库中?和的标准卡片进行对比。 ...样品的扫描电镜表征 取少量干燥的八水合碳酸镧样品,加入乙醇,超声分散,点在硅片上, 待乙醇挥发后喷金制样,扫描电镜下观测样品的形貌和粒径大小:扫描电流 为 衅,工作电压为。 ...样品的热重表征 取少量干燥的八水合碳酸镧样品,进行热重分析:在环境下,从室温以 ?/升到?,再以?/降到室温。 ...样品的元素分析表征 取少量干燥的八水合碳酸镧样品和碱式碳酸镧样品,送元素分析,测定样品 中、元素的百分含量:准确度达.%。 。叁’ 碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 ... 滴定样品中镧元素的含量 锌标准溶液的配制:基准物氧化锌于?马弗炉中干燥,降温至 ?后置于干燥器中,冷却至室温。精密称取. 氧化锌,加入盐酸溶解,定 容至,配制浓度为./的锌标准溶液。 溶液的配制:称取乙二胺四乙酸二钠盐.,溶解定容至 容量瓶水中。 溶液的标定:用移液管吸取.锌标准溶液于锥形瓶中,加 滴二甲酚橙指示剂,再滴加/的六亚甲基四胺溶液至溶液呈现稳定紫红色 后,再加入六亚甲基四胺溶液。用去滴定,当溶液由紫红色恰转变 为亮黄色时即为终点。平行测定三次。 含量的测定:称取左右的八水碳酸镧样品和碱式碳酸镧样品,精密 称定,加入稀盐酸使其完全溶解后,转移定容至。每次用移液管吸取 .,用溶液进行滴定,滴定方法同标定。平行测定三次。 ..制备方法的重现性及稳定性研究 取氯化镧水溶液浓度为./,放入烧杯中,置于 磁力搅拌器上持续搅拌,同时将计插入溶液中,随时监控溶液的值,并 同步将数据传输到电脑中做~条.时间曲线。此时溶液的为..,先快速 一次往溶液中加入碳酸氢钠溶液浓度为./,然后再以每秒一滴 的速度往氯化镧溶液中滴加碳酸氢钠,当监控曲线上值出现突越时停止反 应。 滤液抽滤,然后再将沉淀悬浮在水中,搅拌后再次抽滤,重复此 操作,使总洗涤次数为次。将沉淀放在通风处自然晾干,即为含有个结晶水 的碳酸镧。 重复此方法次,共制备出批样品,分别进行红外光谱、元素分析及 滴定测试,研究该制备方法的重现性及稳定性。第二章实验部分 ..碳酸镧样品的磷结合效果实验 ...溶液的配制 %抗坏血酸溶液:称取抗坏血酸溶解于去离子水中,贮存至棕 色玻璃瓶中备用。如果溶液颜色变黄则需要重新配置。 :硫酸溶液:用量筒量取浓硫酸,缓慢倒入去离子水中, 混匀备用。 .%酒石酸锑氧钾溶液:称取.酒石酸锑氧钾溶解于去离子水 中,备用。 钼酸盐溶液:称取钼酸铵溶解于去离子水中,在不断搅拌下, 将钼酸铵溶液缓缓加入到:硫酸中,再加入.%酒石酸锑氧钾溶液, 混匀,贮存至棕色玻璃瓶中备用。 磷酸盐标准储备溶液:将磷酸二氢钾于?烘箱中干燥,取出后在干燥 器中冷却至室温,精密称取.,用去离子水溶解定容至容量瓶中。 . 此储备液每毫升含磷 。 磷酸盐标准操作溶液:吸取 .磷酸盐标准储备液,移至 容量 瓶中,加去离子水定容。此标准液每毫升含磷. 。 ...标准曲线的绘制 配置系列标准溶液:取支比色管,各加入磷酸盐标准操作溶液, .,.,.,.,.,.。 显色:在各比色管中加入.抗坏血酸溶液,后加入钼酸盐溶 液,再加入去离子水至刻度,充分混匀。静置。 测量:用 型紫外可见分光光度仪,以试剂空白溶液为参比,测量 波长处吸光度,绘制标准曲线。 ...样品的测定 称取 .放入烧杯中,加入的冰醋酸一氢氧 化锂缓冲溶液使其溶解,将烧杯置于磁力搅拌器上持续搅拌,然后再/..枣 碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 ,其中与孓的摩尔量比为:,反应小时。分别于反应 的,,,,,,,, 各取溶液离心,用移液枪移取上清液至比色管中,加入抗 坏血酸,后加入钼酸盐溶液,再加入去离子水定容至.,静置 ,用紫外分光光度计在处测量其吸光度。根据绘制的标准曲线计算 溶液中的磷含量,再推算出磷酸盐的残留率。 ...不同值对碳酸镧样品磷结合效果的影响 空腹时人体胃液的值大概在左右,进食后会升至附近,碳酸镧随 食物一起进入胃中进行消化,而胃从开始消化到排空需要个小时左右,因此 我 们选择分别选择了下列缓冲液用于模拟人体胃液各个值环境。 的氨基乙酸一盐酸缓冲液:取氨基乙酸溶于水中,加入 浓盐酸溶液,再加去离子水定容至。 的冰醋酸一氢氧化锂缓冲液:取冰醋酸,加入去离子水, 混匀后,用氢氧化锂调节溶液至.,再定容至。 .的醋酸钠一冰醋酸缓冲液:取无水醋酸钠溶于水中,加入 冰醋酸,再加去离子水定容至。 称取 .放入烧杯中,各加入不同值的缓冲 溶液使其溶解,将烧杯置于磁力搅拌器上持续搅拌,然后再加入. ,其中与的摩尔量比为:,反应小时。分别于反应 的,,,,,,,, 各取溶液离心,用移液枪移取上清液至比色管中,加入 抗坏血酸,后加入钼酸盐溶液,再加入去离子水定容至.,静置 ,用紫外分光光度仪测量其在处的吸光度。根据绘制的标准曲线计 算溶液中的磷含量,再推算出磷酸盐的残留率。 ...含不同结晶水的碳酸镧样品的磷结合比较 称取. 放入烧杯中,加入.的缓冲溶液使 其溶解,将烧杯置于磁力搅拌器上持续搅拌,然后再分别加入. 第三章实验部分 ‘,. ‘,. ?.,. ?.,其中与孓的摩尔量比为:。反应小时。分别于反 应的,,,,,,,, 各取溶液离心,用移液枪移取上清液?至比色管中,加入 抗坏血酸,后加入钼酸盐溶液,再加入去离子水定容至.,静置 ,用紫外分光光度计测量其在处的吸光度。根据绘制的标准曲线计 算溶液中的磷含量,再推算出磷酸虢的残留率。 碳酸镧的制备丁艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究第四章结果与讨论 第四章 结果与讨论 .碳酸镧样品的制备 ..引言 本文采用碳酸氢钠和氯化镧为原料,在反应开始时向低值的溶液 中先快速一次加入一定量的水溶液,使溶液局部升高而生成 碳酸镧沉淀的晶核,然后再一滴滴往溶液中滴加溶液,使新生成 的碳酸镧沉淀在最初的晶核上,向外延生长。同时我们全程监控溶液的值, 绘制整个反应过程的.时间曲线,当体系中的镧离子完全转化为碳酸镧时,多 余孓离子会使体系的会发生突跃,可以将该突跃作为反应结束的判据, 停止反应。 , ..制备碳酸镧样品的影响因素 ...碳酸氢钠滴加速度的影响 我们首先研究了碳酸氢钠滴加速度对制备碳酸镧样品的影响,分别考察了缓 慢滴加、一次性加入、先快加后慢加三种速度,同时对整个反应过程中溶液 的 值的变化做了时间曲线,如图所示。 碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究 . . . .. . . 第四章结果与讨论 . . . . . . .图.不同碳酸氢钠滴加速度的时间曲线 :缓慢滴加;:一次性快速加入;:先快加后慢加.: ;: ;: 在制备碳酸镧过程中会发生两个平行反应:一个是与‘反应生成 的沉淀生成反应,另一个是‘与溶液中的发生的酸碱中和反应。 反应方程式如下: ‘’【 旷‘口 总 ’ 酸碱中和反应速度很快,而另一个沉淀生成反应,在反应体系中不存在碳酸 镧晶核的条件下,反应几乎不进行。 当缓慢向氯化镧溶液中滴加碳酸氢钠时,由于初始体系中。浓度太低, 没有碳酸镧晶核的生成,沉淀生成反应不进行,因此所加入的碳酸氢钠只参 与酸 碱中和反应,使得溶液的值在反应的初始阶段一直升高,当值升到.