二碘化钐、金属镱促进的有机化学反应在有机合成中的应用及5-溴苯酞的合成研究（可编辑）

二碘化钐、金属镱促进的有机化学反应在有机合成中的应用及5-溴苯酞的合成研究（可编辑） 二碘化钐、金属镱促进的有机化学反应在有机合成中的 应用及5-溴苯酞的合成研究 浙江工业大学 硕士学位论文 二碘化钐、金属镱促进的有机化学反应在有机合成中的应用及 5-溴苯酞的合成研究 姓名:高宁 申请学位级别:硕士 专业:应用化学 指导教师:苏为科 2002.5.1本篇论文分为两大部分,共计四章。 第一部分主要论述了稀土金属有机化学的研究内容,共两章。 第一章 前言: 分别综述了近年来二碘化钐及金属镱促进的有机化学反应在有机合成的应 用。 第二章 二碘化钐及金属镱的应用研究工作,主要包括以下几个方面: 、二碘化钐促进的二硫醚与.咪唑烷酮酰氯反应,首次合成了咪唑烷酮 硫代酯。 、二碘化钐促进的二硒醚与.咪唑烷酮酰氯反应,首次合成了一取代基一 咪唑烷酮硒代酯。 、单质金属镱促进的二硫硒醚与.取代基一一咪唑烷酮酰氯反应,高产率 地合成了.取代基.咪唑烷酮硫硒代酯。与二碘化钐相比,该反应具有较好“原 子经济性”。 以上所研究的反应均具有原料易得,操作简便,反应条件温和,收率良好的 优点。 第二部分主要论述了医药中间体??.溴苯酞的合成研究工作,共两章。 第三章 文献综述: 通过详尽的文献查阅工作, 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 介绍了.溴苯酞的市场前景、合成研究状况 以及为适合工业化需要改进的方面等工作。 第四章 .溴苯酞的合成研究工作: 考虑到产品工业化的问题,通过对.溴苯酞的各个步骤的研究和优化,采用 适合工业生产要求的一些原料,攻克了相应的技术难关,成功的提高了该产 品的 总收率,且达到了各项技术指标。该产品的生产 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 具有较强的市场竞争力, 具 有较为良好的工业化前景。浙江工业大学硕士学位论文 , 也 .. . , . : 、 一 , ? /. 、....一 , ?一. 、 .... ., . . % %. . : ,,,, ,,, 浙江工业大学硕士学位论文 第一部分二碘化钐及金属镱促进的化学反应 在有机合成中的应用研究 第一章前言 稀土金属由于它们电子结构的特殊性,从而在化学反应过程中具备多种特 性:、单电子转移变价:、具有高的配位能力,配位数通常在之间,最高 可达到;、镧系收缩效应有利于通过选择合适的金属离子半径来调节反应性 能。以上的这些特性为稀土金属在有机合成中的应用提供了广阔的前景。我 国是 稀土大国,稀土金属储量丰富,因此对稀土金属有机化学的研究更具有重要 的现 实意义【。 钐,元素符号,原子序数,原子量.,属于元素周 期 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的镧系金属,是铈组稀土金属。钐的外层电子排布为,有、 两种价态,其中价为稳定价态。钐是一种活泼金属元素岫,。 .,与金属镁相当,且钐在空气中较为稳定。市场上可以购买到高纯度的 金属钐块纯度%,实际使用时,可磨碎成细小颗粒,具有较大的接触面积 和高的反应活性。 镱,元素符号,原子序数,原子量 ,同属于元素周 期表中的镧系金属。镱的外层电子排布为,有、两种价态,其 中价为稳定价态。但由于其价离子具有的全满电子排布,因而具 有较为特殊的反应性能。同样镱也是一种活泼金属“.但易于 在空气中氧化,不便于储存。 第一节二碘化钐促进的化学反应在有机合成中的应用综述 自从年法国化学家.将二碘化钐引入有机合成以来,二碘 化钐作为一种醚溶性单电子转移试剂,在有机合成中得到了广泛的应用。 浙江工业大学硕士学位论文 它可以应用于多种反应:类型反应:类型反应;偶联 反应,?偶联反应,化学键的还原断裂反应等,而且在许多反应 中表现出显著的立体选择性。到目前为止, 在有机合成中的反应研究已渐 成体系,而且应用于某些天然化合物的合成研究中,前景良好。 .类型反应 自从年.发现将甲基庚酮与镁,碘甲烷反应后,水解得到醇以 来‘,将卤代烷和镁在酮存在的条件下反应,将生成物水解一步合成醇的 型反应得到了广泛的研究。引入型反应后,相对于传统的锂、镁试 剂而言,不仅可以促进分子内,还可以促进分子间的型反应,并具备较 高的选择性。 .等报道了活泼卤代物,如烯丙基型、炔丙基型及苄基型,在 作用下,与酮发生分子间型反应,室温下反应几分钟即可完成四九,产 率良好。 ~’幸 在二碘化钐促进的分子内型环化反应中,利用金属钐与底物中的一 些官能团配位的模板效应,使反应具有立体选择性‘?。, ????????????????????? 一此外,促进的型反应不仅仅局限于卤代烷为底物,还可以适用于 某些易离去基团,如酯基,砜基等,同样可以得到良好收率的产物【心。 浙江工业大学硕士学位论文 嚣犷孙 垂成功的用二碘化钐促进的分子内型反应合成了天然产物 ?,。 ?.类型反应 二碘化钐可以促进一卤代烷与酮发生分子间的型反应,收率良 好【。 \/ ???????????????????卜 ,, 和小组对促进分子内的型反应进行了深 入的研究,合成了一系列的大杂环化合物四引。 \人。。 鲁 浙江工业大学硕士学位论文 ???????????????????’ ‖町 ,一 % 久 浙江大学张永敏教授的课题组报道了一卤代酮在的作用下, 与一分 子醛发生反应生成 一不饱和酮九。 ,。?呲呸蔷,。?锡 ..等利用这种方法合成了天然化合物?.和 ?.”. :竺. ,。, ‘ % 偶联反应 虽然偶联反应早在年便已经被报道【,但是陔反应一直是通用 的化学反应方法,在有机合成中具有重要的地位。已经成功的应用于分子 内及分子间的醛、酮的偶联反应’。 矾四芸?。融吼 浙江工业大学硕士学位论文 ??????? 肿,,% 类似的偶联反应还可以适用于亚胺、氰等底物上】四。 ‘ 卧 。。。。。。。‘。。’。。。。’’ 唧. ~?孙?媳斋?涵四 .偶联反应 可以促进.偶联反应,并且利用后续反应选择性的得到立体 化合物【】。 洲:庐眯。 等~ 、,苎、, ,,%、?/ 毋。如。 趴哦日蔷 ? : 浙江工业大学硕士学位论文 相应的反应还可以应用于一些较为活泼的炔烃‘”,另外双分子的. 偶联成环反应也有报道‘。 善涉咄日 汐 ? 。严 . ..、/? 二一一’. , ?”\, 一 ’一山蔷拶? 。。?\ 狐,一、扩。、、一一 ?’ /、 量心旧 %。镧四 .化学键的还原断裂反应 二碘化钐不仅可以将不饱和化合物如烯烃、酮、炔等还原成饱和的化合物【】, 而且还可以将一些化合物发生化学键的断裂反应,其中包括碳碳键,碳杂键。 例 如在同一碳原子上有多个吸电子基团时,。可以使键断裂【】。 ??????? 在同一分子中含有不同的卤原子时,可以促进发生选择性的脱卤反应 ,也可以应用于一些天然化合物的合成中【【。 , ???’?。’??????????? 脚 焉浙江工业大学硕士学位论文 还可以对杂环作用,发生开环反应四‘【】。 扩善叫卧“\少?竺兰. . ,。人八? ,% 可以选择性的脱去分子中的酯基、砜基,且报道了后续反应】。 妒告妒 》一咖等爹一》/ , 年,叠氮化合物被报道在作用下,可以还原断裂.键生成胺【 我们课题组在继续深入研究后报道了其中间体和氰反应得到良好收率的眯 类化 合物【】。 ‘,????二???? 怖, .‘ 此外,二硫醚、二硒醚、二碲醚可以还原断裂成相应的杂原子负离子,与一 系列的亲电试剂反应‘【。 等。人浙江工业大学硕士学位论文 ???????????? ‘ , ?钟为慧博士还创造性的利用双负离子合成系列杂环化合物‘鲫。 :去 金属镱及金属镱试剂促进的有机合成反应 第二节 在有机合成中的应用综述 金属镱外层电子排布位于稀土金属中较为特殊的位置,其二价离子 具有全满结构,能够在一些特殊情况下稳定存在,且具有特殊的反应特性。其 中 镱的格氏试剂,镱的特殊三元环结构是二价镱离子的特性表现。此外,单质金 属 镱同样能进行单电子转移变价,具有高的配位能力,在某些化学反应中具有 重要 的意义”。 .镱的格氏试剂 镱的格氏试剂同样是?的键化合物。与金属镁的格氏试剂相比,可以 发生类似的反应【】引,但在某些反应中却表现出与一般的格氏试剂不同的 特性。 .与酯反应 镁的格氏试剂与酯反应得到的是醇,而碘苯的镱格氏试剂得到的主要产物是 浙江工业大学硕士学位论文 相应的酮【。 人鼬?一八十,士士 .与 .不饱和醛酮反应 该反应所得到的产物取决于碘苯的镱格氏试剂的用量有关,当过量 时,则生成相当产率的.键断裂的产物和脱氧产物四。 ‘????’。 .与酰胺反应 镱的格氏试剂与酰胺反应所得产物是相应的酮,但是收率却比镁的格氏试剂 要高十多倍?,因具有重要的合成意义。 ? 眦” 磊?.人。 .制各一些其他类型的格氏试剂 当与一些活泼氢化合物反应时,可以生成另一结构的格氏试剂。??兰冬 ???????.??三兰兰兰一???????卜 ??三三三三一 . .. 此外,小组利用将烯烃还原成烷烃,收率高达%。 四?????? 浙江工业大学硕士学位论文 我们课题组成功的合成了一种新的镱格氏试剂:烯丙基溴化镱,并与相应的 亲电试剂如酮、二硫醚‘?、二硒醚四发生反应,高效的获得相应的产物。 ??????。\/?’ 当殄, 聊少? ?.镱的特殊二价三元环结构 年,等人成功的应用二甲苯酮与金属镱合成并分离出镱的特殊二价 离子三元环结构,并与一系列的亲电试剂,如酮、酯、异氰酸酯、炔烃和酰胺 等, 反应得到相应的产物‘卧。 一.???????? ????厂 竺竺,。详 ., 专内 ? ? ? ? : .. 而且科学家们很快应用衍射的方法证实了一芳酮的二价离子络合物结 构的存在。 浙江工业大学硕士学位论文 破. /\解 ?? :‖您一芟 我们课题组应用的三元环结构与反应,高效合成了.氨基 醇【】。 ?/? ??????。、 . ‖~邶 净 ?、、/、 相应的镱特殊三元环结构还可以应用酮亚胺和硫代酮等底物中,发生类似的 化学反应【。 。 : 》酬带茅一 ~凡亩『忿旦肿 . 另外,这种特殊的三元环结构还被报道应用于催化量的炔转移反应鲫,在有 机合成中有重要的意义。 。一人???一定州忡~. 。一足?一一翅四四. ?兰???????三基? /、酽浙江工业大学硕士学位论文 ?.单质金属镱的还原反应 单质金属镱和许多稀土金属一样具有单电子转移能力,而且具有一定的还原 能力。早在年就报道了金属镱硝基化合物还原成氧化偶氮化合物【。 金属镱能方便的将某些烯烃还原成烷烃收率可高达%峭,这种反应对于 ,则不能发生。 一??????公司则利用此法将葸还原,该反应收率达到%,几 乎是当量反应。 ? 印 当用金属镱还原亚胺时,若为酮亚胺则还原成胺,若为醛亚胺,则还原成偶 联化合物,发生类似的偶联反应】。 . ?廿黼 单质金属镱在进行还原反应时,常常需要进行活化,否则反应有时比较难以 进行‘ 。可以用来活化的试剂一般是通过与金属镱进行反应,先将金属镱的表 面品格破坏,使金属镱容易与反应底物接触,从而达到活化金属镱的作用,而 且 浙江工业大学硕士学位论文 还具有一定的催化作用。已报道的活化试剂有碘甲烷‘蚓,二碘甲烷九,二苯 甲酮 ,三甲基溴硅烷】?等。 / ~人?面而眦载~ / ?石鬲茹/ 金属镱还可以还原一些化合物得到某些二价的镱试剂,具有相当的还原能 力,例如促使醛的偶联反应‘。 埘矧黝,面一【郴鼬,】邯淄也。【珊肋】一 我们课题组利用碘甲烷为催化剂,促进二硫醚与卤代烃发生反应,从而一步 合成了烯丙基硫醚】。 ???????????卜 /\毒矿 , ’”? 。、妒’ ?,/\‖ 浙江工业大学硕士学位论文 二碘化钐及促进的化学反应在有机 第二章 合成中的应用 第一节二碘化钐促进二硫醚与眯唑烷酮酰氯的反应研究 有机硫化学尽管相当古老,但是多种用途的硫化物仍然广泛的应用于有机化 学中,硫存在多种价态,可以选择性的用于氧化,还原和碳碳键的形成反应。硫 可以稳定相连碳原子负电荷或负离子的性质在有机合成中新碳碳键的形成方面 特别重要。这些性质使化学家们不断发现硫化合物的一些新反应,并不断应用于 一些复杂化合物的全合成中。硫的这些特性使其在有机合成中多年一直倍受关注 ’。 硫代酯是一类重要的化合物,在有机合成中的地位越来越重要【‘。硫代 酯是一种重要的,温和性的酰基转移试剂,它可以应用于众多化合物的酰基化反 应【。它可以应用合成含有杂原子基团的~些特殊片断,例如,, ,等。此外,硫代酯还可以作为不对称的反应的反应试剂,具有 】。 一定的特殊意义【 硫代酯的合成有许多方法:硫代苯甲酸钠与四氟硼酸重氮盐的反应【:在 氢化钠存在的条件下,硫醇与硝基或亚硝酰胺的反应【?;钴盐催化下,硫醇的 酰基化反应;以及铝盐催化条件下,硫醇与醛的反应【让。但是在这些众多的 方法中,硫醇负离子与一些酰基化试剂的反应是获得硫代酯的一种最为方便的方 法【】。二碘化钐作为一种单电子转移试剂,可以较为方便与一些含硫化合物反 应获得硫醇负离子【】“】,例如.,,,,等。 咪唑烷酮酰氯是一种重要的医药合成中间体,可以应用于合成新型青霉素, 如美洛西林,阿洛西林。也广泛用于合成抗赢吸虫药,以及化学绝育药、杀菌剂 除草剂等,具有重要的合成意义 。为了开拓此类中间体的应用,我们运用二 碘化钐将二硫醚的?打断,生成硫醇负离子,与.眯唑烷酮酰氯反应,第一次 高效合成了咪唑烷酮硫代酯。 】. 塑望三些奎兰堡主堂堡堡墨 ?? ???????????????????????????????????????????????????????????????? 一一 厂、 二 ???????’ \ 州“飞 在反应的研究中,我们在干燥的四氢呋喃介质中,加热回流下,方 。 便的得到了咪唑烷酮硫代酯,产率良好。反应结果列于一一? 型坐垡:: 里竺: 苎 里竺些 竺 ?地 ? 乩一 ? . . 心 ?. 一 ? 。羽 ,? . ,. 一、反应条件的选择 、反应介质浙江工业大学硕士学位论文 我们试图加入/作为辅助试剂,但发现在室温条件下,反应收率并没 有明显提高,而且具有较高的毒性,故而最终我们选择了无水的四氢呋 喃作为反应溶剂。 、反应温度与时间 该反应在室温下反应,通常在小时之内就已达到平衡,但反应产率不是 特别理想。升高温度有利于反应向右进行,在回流条件下,反应能在较短的时 间 内完成,且收率良好。 、底物及二碘化钐的用量 我们试验了不同用量的二碘化钐对反应收率的影响,结果表明,过量的二碘 化钐并不能使反应的收率得到明显的提高, 的二硫醚需要 的二碘化 钐将其还原成硫醇负离子。而反应底物二硫醚与酰氯的用量之比对反应的收 率影 响不是特别突出,因此最终我们选择了等当量反应。 二、底物结构的影响 的结果表明,芳基二硫醚反应的收率要远远高于脂基二硫醚,这主要 是因为芳基二硫醚被二碘化钐还原断裂后,所得到的硫醇负离子要比脂肪族 硫醇 负离子稳定的缘故。对于苯环上的取代基对反应收率的影响,可以从实验结果中 看出,当取代基为吸电子基团时,所得相应产物的收率要高于同样位置供电子基 团,而且反应所用的时间也相应的要短。 三、反应机理的讨论 根据实验的结果,以及相应的文献报道】,反应可能的机理如下。 , ??? 】??? 】 “寸跏:,一一 浙江工业大学硕士学位论文 在 中,二硫醚首先在二碘化钐的作用下,还原成硫醇负离子 限】,而后进攻咪唑烷酮酰氯,发生酰基化反应,从而得到咪唑烷酮硫 代酯。 四、本反应的特点 二碘化钐在无水介质中,促进二硫醚还原断裂,与.咪唑烷酮酰氯发 生酰基化反应,一步高产率地生成.咪唑烷酮硫代酯,未见文献报道。该反应条 件温和,产物收率良好,操作及后处理工作简便,具有一定的合成意义,为合 成 此类化合物提供了一条较为简便的方法。 浙江工业大学硕士学位论文 第二节二碘化钐促进的二硒醚与咪唑烷酮酰氯的反应研究 近年来,有机硒化合物作为合成试剂和合成中间体在有机合成中得到广泛的 应用【】 。把硒引入有机分子的一个常用方法是利用硒负离子与有机化合物反 应。硒负离子的获得可以通过以下几种方法:单质硒可以被各种还原剂还原,如 金属引、”、等;.键的还原断裂也同样可以被还原, 如金属?“、?、“【 、【】【等;此外格氏试剂与 单质硒反应也可以制备硒负离子?。将硒负离子与一系列的亲电试剂反应,就 可以得到相应的有机硒化合物。当亲电试剂为酰化剂,就可以获得硒代酯 ‘】,这也是制备硒代酯最简便的一种方法。 硒代酯具有重要的合成意义,在有机合成中的应用具有一定的地位?“。由 于硒代酯具有较弱的键,在合成一些大环内酯和内酰胺结构的天然产物时, 是一类良好的活性反应组分”。硒代酯可以作为温和的酰基转移试剂应用于有 机合成中四】;它还可以合成一些含硒原子的化合物片段,譬如【;另 外一个重要的应用是提供酰基自由基参与反应””。我们为了拓展.咪唑烷酮 酰 氯系列化合物的研究工作,运用二碘化钐促进的二硒醚与.咪唑烷酮酰氯反 应, 第一次高效地合成了.眯唑烷酮硒代酯。 竺生. 。.~ . 。火 : : 在合成研究过程中,我们发现在干燥的四氢呋喃溶剂中,二碘化钐在室温下 可以促进二硒醚与咪唑烷酮酰氯较快的反应,得到所需要的.咪唑烷酮硒代 。 酯,收率良好。结果列于浙江工业大学硕:七学位论文 ?卜? 里垒婴垒里::箜鬯璺坐璺堕翌: % ...?? .一、反应条件的选择 、反应介质 因为该反应在以干燥的为溶剂时,能够在室温下顺利进行,衙且收率良 好,已经具有了一定的合成意义。而具有较高的毒性,因此没有必要用来 作为该反应的辅助试剂。 、反应温度和时间 由于二碘化钐在室温下,可以轻易的将二硒醚还原断裂得到硒负离子,进一步 与咪唑烷酮酰氯反应,获得相应的硒代酯。此反应通常情况下在六小时之内完成, 就可以达到良好的收率,比相对应的二硫醚要快,可能足冈为硒负离子比较容易爿: 成的缘故。 、底物与二碘化钐的用量 在反应过程中,我们发现当等当量的二碘化钐参与反应时,反应并小能完全进 行,而当加入相当于二硒醚.倍的时,反应的收率可以达到令人满意的要求, 反应基本上能进行完全,这可能是由于硒负离子稳定性不如硫负离子的缘故。 浙江工业大学硕士学位论文 二、底物结构的影响 结果表明,芳香族二硒醚参与反应的收率要明显高于脂肪族二硒醚,这 应该是由于其相对应的硒负离子的稳定性有密切的关系,芳香族硒负离子更稳定, 从而便于与酰化剂反应,收率较高。芳香族二硒醚的苯环上的取代基对反应的收率 有一定的影响,其中含吸电子基团的二硒醚收率较高。同二硫醚的反应相比较,二 硒醚反应的收率并没有明显的提高,这可能是由于硒负离子容易生成,但稳 定性不 如硫负离子的共同作用的结果。 三、反应机理的探讨 通过对实验的结果的 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ,借鉴类似反应的文献,我们认为可能的机理如下 、。 广 甄 一, 】儿~。 心 酬一鞠 二碘化钐首先将二硒醚还原断裂生成硒负离子【】,然后与眯唑烷 酮酰氯发生酰化反应得到硒代酯。 四、本反应的特点 二碘化钐在无水的介质中,促进二硒醚与咪唑烷酮酰氯发生还原酰 化反应,高产率的合成了咪唑烷酮硒代酯,未见文献报道。该反应条件温和, 反应速度较快,产物产率良好,操作及后处理简单,为合成此类化合物提供了 一 条简便有效的方法。浙江工业大学硕士学位论文 第三节单质金属镱促进的二硫硒醚与.取代基 .咪唑烷酮酰氯的反应研究 硫硒代酯在有机合成中的应用具有重要的意义,合成硫硒代酯的方法很 多,但最简便的方法之一是利用相应的硫硒负离子与酰基化试剂反应。我们已 经利用二碘化钐还原断裂二硫硒醚,与一咪唑烷酮酰氯反应,从而高效的得 到相应的硫硒代酯。但是当使用二碘化钐时,会遇到一些较为麻烦的问题。二: 碘化钐对空气中的氧气和水十分敏感,无法长期保存使用,通常需要在使用前制 备。而由于金属的稳定价态是,因此二碘化钐在作为单电子转移试剂,在 还原过程中,只能利用一个价电子。当需要转移多个电子的反应中,则二碘化钐 的用量相当大,例如还原 的二硫醚需要最少 的,而还原 的硝基化合物则需要耗费 的。 单质金属镱具有三个价电子,可以用于还原反应,还原的二硫醚仅仅 需要/ 的金属。因此从原子经济性上考虑,选用金属镱比二碘化钐更 适合还原需要多电子转移的还原反应。我们进一步的研究了单质金属镱促进的二: 硫硒醚与一取代基一一味唑烷酮酰氯的反应。 非?熹球个 ’。 在反应过程中,我们发现单质金属镱经碘甲烷的活化,在无水的 介质中,还原断裂二硫硒醚,生成相应的硫硒负离子中间体,而后经一取 代基一一眯唑烷酮酰氯的酰化反应,高效的合成一取代基一一咪唑烷酮硫硒 代 酯,收率良好。反应结果列于 和 。浙江工业大学硕士学位论文 ??。?.??。..???一。。?;一??。,。?。.~?一一一。?。。?一。?, % 。 ? ‘?. . ? ? ? ?. ?? 一 ?;? ? ??? ?? ? ?. ? 一 一? .. 。一、反应条件的选择 、反应的介质 在研究过程中,我们发现如果没有加入碘甲烷作为活化剂,单质金属镱就无 法促进该反应发生。如果没有添加作为辅助试剂,无论在室温、回流温 度还是在下,反应收率均达不到令人满意的结果。而加入,反应的进 程加快,收率也得到相应的提高。 、反应的温度和时间 当作为辅助试剂应用于反应中,该反应在室温下进行,就可以得到良 好收率的产物。但相对于二碘化钐,单质金属镱由于还原活性不及二碘化钐, 收 率也较低一些。由于从反应的机理可以知道金属还原二硫硒醚是~个渐进 的过程,因此反应的时间也需要长一些。 浙江工业大学硕士学位论文 :/ 翌璺三型翌:::::坚堕型塾皇堂 一一一 % . . ? . . ?山 ? ? , 、底物与金属镱的用量 由于金属镱有三个价电子可以用于还原二硫硒醚,因此二硫硒醚 仅需要金属镱/。的三个电子均用于还原反应,符合反应“原子经济性” 的要求。 二、底物结构的影响 研究过程中,我们曾试图将该反应应用于脂肪族二:硫硒醚的还原断裂,但 未获成功,另一面说明了金属镱的还原活性比二碘化钐小。同样苯环上的基 团是 吸电子基团时,反应所得产物的收率比较高。而从 和 比较中我 们认为二硫醚和二硒醚收率相差并不是特别的大,应该同样是二硒醚易于还 原断 裂,其负离子中间体却不如硫负离子稳定的共同结果,而且由于硒负离子的 半径 较大也影响到收率的提高。浙江工业大学硕士学位论文 三、反应机理的探讨 所示以二硫醚为例,金属镱 一般认为该类型反应的机理应该如 还原断裂二硫醚,生成相对应的硫负离子,经酰化反应后,得到一取代基一一咪 唑烷酮硫代酯。 』竖?』竺竺??一。 ‘ 。 。‘ 告% 但是我们在实验中发现,金属镱还原断裂二硫硒醚应该是一个渐进的过程, 首先金属镱不断将二硫硒醚还原断裂,其负离子中间体即发生酰化反应,而相 对于金属镱而言,仅仅是一个不断被氧化升价的过程。四、本反应的特点 单质金属镱还原断裂二硫硒醚,生成硫硒负离子中间体,并经酰化反应得 到一取代基一咪唑烷酮硫硒代酯,收率良好,并合成了一定的新化合物,未见 浙江工业大学硕士学位论文 报道。该反应条件温和,只需要在室温下反应即可得到良好收率的产物。此外充 分地应用了单质金属镱的三个价电子,很好的满足了反应过程中“原子经济性” 的要求,为合成此类化合物提供了一条可行的反应路线。 本章小结: 在本章中,我们分别探讨了二碘化钐和单质金属镱促进的二硫硒醚与一取 代基..眯唑烷酮酰氯的反应。第一次合成了.取代基..咪唑烷酮硫硒代酯,未 见报道。反应条件温和,收率良好,为合成此类化合物提供了合适的反应路线, 具有一定的合成意义。 我们探讨了二碘化钐及金属镱在参与此类反应的优缺点,认为二碘化钐作为 单电子转移试剂,其反应活性更高一筹,而单质金属镱则充分的满足了“原子经 济性”的要求。并对反应的一些影响因素做了较为细致的分析和研究,为反应的 深入研究提供依据。浙江工业大学硕士学位论文 第二部分.溴苯酞系列化合物的合成研究 第三章文献综述 一、前言 .溴苯酞一种重要的化工中间体,经手工检索、计算机检索及有关法定部门 查新,国内无任何文献报道有关.溴苯酞的研究工作,包括合成和应用。 该产品目前主要用于制备治疗和预防老年性痴呆、多发梗塞性痴呆和忧郁症 公司【和德国某公司 。是由丹麦 类药物如 二家公司生产的专利产品【们,年专利到期,主要用于治疗忧郁症、耳茨海 默氏痴呆症和多发梗塞性痴呆。年全球最旺销药物排行前茅。近几年销售 量有增无减,是极有前途的药物之川列。 该专利由德国申请,.溴苯酞经格氏反应便制成?。 .溴苯酞 英文名:. 结构式: 分子式: . 分子最: :??】 ?溴苯酞是一种橘黄色或橘红色粉末,易水解,熔点:.。。化学活性 中等,具有芳卤及内酯的性质,并进行相应的反应。 、合成方法介绍 国内尚无有关?溴苯酞研究、生产和应用的报道,国外的文献资料也很少, 也未见有工业化生产的报道。文献及外商提供的工艺均以苯酐为原料经六步 反应 】。 生成浙江工业大学硕士学位论文 、 酰化反应 。巩。吼舭。人一 ? 、 硝化 ?’ 、 还原 。州? 一舛 、 还原 ?弋~ ?一吟/ ?? 、 重氮化 ??。’’’一、 反应 州一一。,浙江工业大学硕士学位论文 【 一、酰化反应【 国内外均有工业化生产报道,但主要用于农药和染料合成,纯度一般不超过 %,国内有近十家工厂生产,如上海农药厂、上海染化一厂、南京第二农药厂、 广州农药厂等。但均采用尿素法,成本相对较高,含量均在%左右,用于药 物合成,含量达不到要求,需对工艺进行改进。 该反应以苯酐为原料,利用一些酰化试剂在高温条件下反应,从而得到邻 苯二甲酰亚胺。尿素法简便易行,加热温度较低,仅须条件下反应即可, 但收率略低,适合于小化工企业生产;而碳铵法加热温度较高,需要达到, 产品的收率和纯度较好,在具有条件的情况下,可以考虑使用该路线。 二硝化反应】。【】 该反应虽然是很成熟的反应,国内也有厂家生产,但由于反应收率较低, 一般在%左右,产品纯度约%,中间体.硝基邻苯二甲酰亚铵,本身就是 一个非常好的出口产品,熔点要求.?,外观为黄色针状结晶。可用于荧 光染料的中间体。 硝化反应是指有机化合物分子中的氢原子或基团为硝基取代的反应,硝化 反应的用途之一就是制备相应的氨基化合物。硝化的方法很多,但大致可以 分为 两大类:直接硝化法和间接硝化法。 考虑到产品制各成本的要求,我们采取直接硝化法。国外文献资料介绍了 不同混酸配比的三种硝化方法【? 、发烟硝酸和发烟硫酸组成混酸硝化法 该工艺成熟,反应条件相对较温和,但收率偏低,一般刁超过%,围内工 厂的生产工艺几乎均采用本方法。 、发烟硝酸和发烟硫酸组成的混酸硝化工艺 该工艺采用的混酸是比重为.的发烟硝酸和含三氧化硫%的发烟硫酸组 成。收率较高约%,主要副产物为.硝基邻苯二甲酸。 、由浓硫酸、发烟硫酸和硝酸钾组成的混酸硝化工艺 该工艺采用的混酸由%硫酸、含%氧化硫的发烟硫酸的硝酸钾组成, 反应在冷却下进行,反应结束后冰水中析出结晶,过滤,洗涤结晶,可得含量大浙江工业大学硕士学位论文 于%拘产品,收率较高,接近于%,但该工艺安全性较差。 三硝基还原生成胺四】【】【 硝基化合物的还原一般采用加氢还原,硫化碱或重金属还原方法。文献报 道的加氢还原法主要适合于生产吨位较大的场合,而且催化剂选择性要求较高。 对于生产吨位不大的采用金属与酸还原方法,国外主要采用氯化亚锡还原,但由 于氯化亚锡价格昂贵,适合于实验制备,而不适合于工业化生产,铁粉还原的工 艺优点是工艺成熟,操作简单,但三废治理费用高,产品分离困难而且铁离子含 量偏高。而硫化碱的还原方法也称弄宁反应,可以选择性的还原硝基 化合物,但是应用成本较高。 四一氨基邻苯二甲酰亚铵在碱性条件下还原生成孓氨基苯酞‘? 国内尚无这方面的文献报道,国外主要由法国科学院领导的课题 组在年代研究过这一类反应。其他文献也无检索到。 通过对现有的专利文献的研究,我们认为其中以锌粉还原的方法还是有一 定现实可行性。 五重氮化反应和反应‘’?【 这一步反应没有查到详细的操作过程,只有文摘上二句话,原文中 也是一笔带过。但是反应是一种研究较多的合成方法‘引,科学 家们对它的机理研究有较为深刻理解,而且有些具体的反应已经应用于实际 生产 中。 小结: 由于文献查阅工作中遇到一定的困难,针对这种情况,我们准备采用与文 献介绍的同样的起始原料苯酐经六步反应合成.溴苯酞。 目前我们希望解决以下一些关键问题 、结合合作厂家的特点,以碳铵为基础原料代替尿素来合成邻苯二甲酰亚浙 江工业大学硕士学位论文 胺,并优化工艺条件,提高中间产品的纯度。 、混酸硝化的工艺条件优化 ?合适的混酸组成 ?寻找操作简单、安全、收率高、三废量少的硝化工艺条件。 ?硝化产物的精制方法。 、二步还原剂的选择是降低成本的关键 ?选择合适的还原剂代替氯化亚锡。 ?选择合适的还原剂代替锌粉。 ?能否将二步还原合二为一。 、优化重氮化反应的条件,尽可能在。以上进行,以降低能耗。 、采用新的溴化剂代替昂贵的溴化亚铜,对反应进行改进。浙江工业大学硕士学位论文 第四章.溴苯酞的合成研究 通过进行文献检索,发现国内还无任何有关一溴苯酞的研究、开发和生产报 道,国际上丹麦、德国二家公司于年用于合成治疗早老年性痴呆症、多发 梗塞性疾呆症和忧郁系列产品。由于该系列药物市场需求量大,专利保护期已到, 德国、意大利等厂家纷纷组织生产。有的厂家对原有产品进行改性,有的则将原 药物接上其他基团而成为新的药物,因此.取代基苯酞市场十分看好。 经过近半年的不懈努力,完成了小试工作。主要内容足选择了一条切实可行 的工艺路线,并在打通合成路线的基础上优化了工艺条件,确定各种分析测试方 法,拟定了三废治理 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。 第一节合成路线的选择 .合成路线的介绍 根据文献资料介绍,合成.取代基苯酞共有六步化学反应,反应方程如下: 毫 。 难姑刚: 垮。 。一净 各步反应的中间产物有多种合成方法.下面分别介绍各方法及特点。 ‘ .酰化方法 该步反应是通过苯酐的氨解生产邻苯二甲酰亚胺,此工业成熟并已工业化 生产,据文献介绍国内均采用尿素放生产。 、 尿素法【 浙江工业大学硕士学位论文 ??人一:??扎』 该法是苯酐和尿素直接加热、反应较快,但较难控制、产品收率偏低 。国内绝大多数生产企业 .%,其特点是反应温度不是很高.十 卜 ? ? 该法由苯酐直接反应,反应过程缓和,轻易控制。收率稍高%,其 缺点是反应温度较高,约。国内还未发现此工艺的工业化生产报道。 ..硝化方法 由邻苯二甲酰亚胺经硝化合成.硝基邻苯二甲酰亚胺的方法,主要分硝酸法 的硝酸钾法,且都用于工业化生产。 、 硝酸法【【】 时 该法是用浓硫酸和硝酸的混酸作为硝化剂,反映速度较快,生产时问短。根 据混酸的配制还可再细分详见第三章文献综述。 、 硝酸钾法【】【 ?“ 该法相当于与浓反应生成硝酸再进行反应,反应过程缓慢 生产时间长,且需要用发烟硫酸作为脱水刹。浙江工业大学硕士学位论文 ..还原?】】 国外通用的工艺如下 本方法由.硝基邻苯二甲酰亚胺盐酸和氯化亚锡中被还原成.胺基邻苯二 甲酰亚胺,此方法反应速度快,生成.胺基邻苯二甲酰亚胺纯度高,三废易治 理,但所用的还原剂用量大,价格昂贵。国内还无工厂生产,也未见有研究和 开 发的报道。 叫扣气州脚 该法用锌粉在碱液中对一胺基邻苯二甲酰亚胺进行选择性还原。反应同时 放出的副产物氨气可回收利用,反应结束后加酸中和,生成氨基苯酞。该方 法易于操作,收率较高,但是废渣较难治理,国内也无工厂生产。 ..重氮化、溴化 资料介绍的该二步反应都是一般较成熟的方法,即先将.氨基苯酞用亚硝 酸钠进行重氮化,再利用桑德迈反应生成溴苯酞。具体反应表示如下: ?脚。絮蝣一 本反应中用的是一种较难保存的药品,且价格较贵,用后较难回收 使用,废液也较难治理。文献中没报道此反应的详细操作。均是一笔带过。 为此 我们重点对二步还原反应及重氮化和溴代反应进行了试验。浙江工业大学硕 士学位论文 .合成路线试验结果与讨论 .酰化反应的试验和讨论 根据文献中的资料介绍,我们分别用碳铵和尿素进行了试验,都得到良 好的结果,具体过程如下: 、 碳铵法 将苯酐和碳铵按摩尔比:.混和,投入装有气体导出管和温度汁的反应锅 中,先加热小时缓慢升温至?,再以稍快的速度升至.,使物料 熔化,将熔化物放至结晶盘中冷却固化,经粉碎后得粗品,粗品用适量洗涤、 干 燥得精品,.。 、 尿素法 将碳铵按摩尔比:混和,投入装有气体导出管和温度汁的反应锅 中,在油浴中加热至.?,混合物熔化,开始放出气体,反应渐渐猛烈, 约保持分钟,剧烈反应产生大量泡沫,体积增加?倍,升温度至? ?,固化,趁热加入水,使锅内固体分散,过滤,水洗,干燥后得,。 两种方法的试验结果对比见表。 表碳铵法与尿素法的试验结果 纯度 反应 反应 产品平均 每吨产锗原 时间 温度 收率 料成本 ?.% .? % ?小时 .死电 碳铵法 。? % ?% .巧盹 尿素法 小时 注:?批平均收率 ?吨成本计算时的各种原料价格如下: 苯酐:元/吨;碳铵:元/吨:尿素;元/吨 从上表中可看出,两方法在工艺上各有特点,碳铵法收率高,但需要较 高的反应温度,较长的反应时间,尿素法收率偏低,但反应时间短,温度相对 较 低。由于合作厂是化肥企业,能富产碳铵法的成本比尿素法低,并且有高温油 加 热系统,这些优势可以利用。综合各方面的条件,我们选定碳铵法为酰化的方 法。塑婆三些奎兰壁主堂焦堡壅 ..硝化反应的试验结果与讨论 ...具体操作过程介绍 根据文献中介绍的硝酸法和硝酸钾法,我们通过试验,都得到了纯度较高的 产品。具体过程如下: 、 硝酸法 将发烟硝酸的发烟硫酸按一定比例混合,冷水冷却,尽快加入,温度控 制在?左右,将反应液在冰水中搅拌小时,然后将混合液倒入一定量的 碎冰中,剧烈搅拌。析出沉淀、抽滤、水冲至中性,滤饼用酒精重结晶得较纯 的 ,?。。 、 硝酸钾法 将一定量的硝酸钾加入一定量的硫酸和发烟流酸中,搅拌?小时,再加 入一定量的,搅拌过夜,将反应液加入到冰水一九析?沉淀、过滤、水沈至 中性,酒精重结晶得精品。 ...硝化方法试验结果与讨论 以上两种方法均进行了试验,结果列于表、表巾。 表 硝酸钾法试验结果表 反应 收率 硫 酸 发烟硫 反应温 试验 硝酸钾 白二 % 酸 时间 号 ? . ?一 ? .... 注:产品的纯度经分析均在%以上表中收率为几次比较接近的数据的、均值 所用的硫酸为%以上的工业品浓硫酸,发烟硫酸为含%的规格。浙江工业大学 硕士学位论文 表硝酸硝化试验结果表 反应时间 反应温 收率 试验 硝酸 硫酸 备注% 号 度 ?.. 表中所 . . 列为几. . 次比较. . 接近的. . 值的平 .均 . . . . . . 注:所用的硫酸为含三氧化硫%发烟硫酸。 从表、表中的数据分析可知,两种硝化方法均进行了比较仔细的试验。 试验中采用改变单一的方法对反应条件也进行了优化,分别找出了两种方法 比较 好的反应条件。从收率上看,硝酸钾法与硝酸虽比较接近,但硝酸法收率要比 硝 酸钾法的收率高出?个百分点。另外硝酸钾的价格也要比硝酸高得多。综合 比较下不难发现硝酸法比硝酸钾法的原料成本要低。因此,我们选用硝酸法。 还原一的试验 根据资料中的大致介绍,进行了多次试验,终于制得合格的产品。具体操 作过程如下: ...还原一的工艺简介 将一定量的氯化亚锡加入到~定量的盐酸%和水中,升温至, 使溶解完,冷却至,再加入,溶解后搅拌反应小时,降温至 。,析出结晶,过滤,滤饼水洗后,得到黄色晶体即为,.。 此方法只是打通路线,能合成出租品,在此基础上,我们对精制方法进行了筛选, 选择冰醋酸为重结晶的溶剂,得到了纯度较高的产品,分析大于%, ,反应的总收率达%左右。