苯佐卡因的制备

苯佐卡因的制备 [摘要] 本实验的主要目的是以多步骤的综合性学生实验合成苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）并了解其物理、化学性质。同时也促进学生对重结晶，抽滤，熔点测试，分液等基本操作的掌握。苯佐卡因是一种白色针状晶体，无臭，味微苦而麻，遇光渐变黄色，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等，难溶于水，临床上一般用作局部麻醉剂。本实验是以对氨基甲苯为原料，先与醋酸反应经酰化得对甲基乙酰苯胺，再与高锰酸钾反应经氧化得到乙酰氨基苯甲酸，然后加盐酸经水解得到对氨基苯甲酸，最后加乙醇经酯化得到产品。由于该有机合成实验步骤多及实验操作上的失误，使得最终产率较低，但经多种中间产物的熔点测定与最终产物的红外光谱测定可以基本确定已成功合成了苯佐卡因，同时实验技能得到了一定锻炼。 [关键词]苯佐卡因; 合成; [ABSTRACT] The main purpose of this study is to synthesize benzocaine by multi-step comprehensive experiment and to understand its physical and chemical properties. It also can encourage students to master crystallization, filtration, melting point test, liquid and other basic operations . Benzocaine is a white acicular crystal powder, odorless, slightly bitter taste and hemp, meets the light gradient yellow, soluble in ethanol, ethyl ether, chloroform, but hardly soluble in water, and it is generally used as a local anesthetic. Raw material of the experiment is para-aminotoluene. It and acetic acid reaction to n-methylacetanilide. N-methylacetanilide and  potassium permanganate reaction to acetamidobenzoic acid. Acetamidobenzoic acid and hydrochloric acid reaction to para-aminobenzoic acid. Para-aminobenzoic acid and alcohol reaction to benzocaine. Due to so many synthesis experimental steps and experimental operational error, the final yield is low. But a variety of intermediate products is determined by melting point and final product is determined by ir spectra. So we  can decide benzocaine is successfully synthesized. Meanwhile experimental skills got certain exercise. 分享到 翻译结果重试 抱歉，系统响应超时，请稍后再试 ∙ 支持中英、中日在线互译 ∙ 支持网页翻译，在输入框输入网页地址即可 ∙ 提供一键清空、复制功能、支持双语对照查看，使您体验更加流畅 [ KEYWORDS]benzocaine; syn thesis; 引言 苯佐卡因(Benzocaine)，化学名为对氨基苯甲酸乙酯，是一种重要的医药合成中间体，多用于医药、塑料和涂料等生产中，同时苯佐卡因也是一种重要的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景非常广阔 [1]。目前以对甲基苯胺为主要原料的苯佐卡因合成路线已有一定探索，主要有：一种是先保护苯环上的氨基而进行酰化，再氧化，去保护，最后酯化。还有一种是先用硝酸，硫酸混合液与对甲基苯胺共热将上的氨基取代为硝基，而后进行氧化，还原，酯化。这些方法中第一种方法相对其它方法来说虽然反应步骤较多但所用的原料便宜，反应条件温和，而且将有机化学实验中的很多基本操作都包含在其中，所以选择第一种方法合成苯佐卡因对于学生综合素质的培养更具有现实意义。 仪器和试剂 试剂：对甲苯胺、冰醋酸、七水硫酸镁、锌粉、活性炭、高锰酸钾、无水乙醇、20% 硫酸溶液、18%盐酸溶液、10%氨水、10%碳酸钠溶液、无水硫酸镁、乙醚、精 密PH试纸、亚硝酸钠、草酸、乙酸乙酯、环己烷、活性炭等 仪器：100mL圆底瓶、分液漏斗、布氏漏斗、烧杯、水浴锅、球型冷凝管、直型冷 凝管、刺形分馏柱、熔点仪、TLC硅胶板、紫外灯、红外灯、红外光谱仪 等 实验方法 1.总的实验路线 2.分步路线 1）对甲基乙酰苯胺的合成   在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g对甲苯胺（0.1mol, M=107.16g/mol)）后，缓慢加入14.4mL冰醋酸 (0.25mol)及少许锌粉（约0.1g）（目的是防止对甲苯胺氧化），混合均匀后，装上刺形分馏柱，接一蒸馏装置。将圆底烧瓶在石棉网上用小火加热，使对甲苯胺溶解，溶液成褐黄色。然后逐渐升高温度达到100℃左右，维持温度在100℃-110℃，反应约1.5小时，温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入200mL冷水中，冷却后抽滤析出的固体，用冷水洗涤，粗产物用乙醇和水的混合液（乙醇：水=7：3）中重结晶（15克粗产品溶于100mL乙醇和水的混合液中回流做重结晶），抽滤  得白色固体，干燥，称重并测其熔点（纯对甲基乙酰苯胺的熔点为148-151℃），计算产率。 2）对乙酰氨基苯甲酸的合成          在500烧杯中，加入对甲基乙酰苯胺7.5g（0.05mol，M=149.16g/mol），七水硫酸镁20g（0.08mol， M=246g/mol）、17.5g高锰酸钾（0.11mol,M=158.03g/mol）和420mL）的水，将混合物充分搅拌并在水浴上加热到约85℃，维持此温度继续搅拌45分钟。混合物变成深棕色，趁热用二层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，不干净可以重新过滤一次（二氧化锰沉淀颗粒较小，抽滤速度较慢，也可以用菊花滤纸过滤）。如果滤液呈紫色，高锰酸钾过量，则用20%硫酸溶液酸化至溶液呈酸性后加无水乙醇与其反应直到溶液无色，继续加20%硫酸溶液酸化至生成白色固体，抽滤，压干，干燥，计算产率并测化合物的熔点。（对乙酰氨基苯甲酸熔点为250-252℃） 3）对氨基苯甲酸的合成 在100mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯甲酸9.0g (0.05mol)，加入约72 mL的18%的盐酸溶液进行水解（以每克干产物用8mL18%的盐酸来计算盐酸溶液的量），用小火缓缓回流30min，（加热如果不溶解，继续加18%的盐酸，如果还不溶，可能是产品不纯）。待反应物冷却后，加入50mL冷水，然后用10%氨水中和到PH值为5左右，再加入少量冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻璃摩擦瓶壁引发结晶直到有白色晶体析出。抽滤收集产物并 压干，干燥，计算产率并测熔点。（纯化合物熔点为186-187℃） 4）对氨基苯甲酸乙酯的合成   在50mL圆底烧瓶中，加入对氨基苯甲酸1.7g(0.0125mol)，23mL95%乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却，加入1.8ml浓硫酸，立即产生大量沉淀，将反应混合物在水浴上回流1小时，并时加摇荡。将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10%碳酸钠溶液中和，直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性时，检查溶液PH值，再加入少量碳酸钠溶液至PH为9左右。在中和过程中产生少量固体沉淀。将溶液倾析到分液漏斗中，向分液漏斗中加入15mL乙醚萃取两次，合并乙醚层，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约4mL为止。残余油状物用50%乙醇的水溶液重结晶，然后菊花滤纸过滤（也可以抽滤）。然后冰水冷却，抽滤，洗涤，干燥得白色结晶状固体，称重，计算产率，测产物熔点并做红外光谱分析（纯熔点为90-91℃）。 注意事项 1.对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。 2.做薄层色谱实验时展开剂的比例自己要调配好。 3.酯化反应中，仪器需干燥。 4.酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。 碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。 结果与讨论 1.对甲基乙酰苯胺的合成结果与分析 m（对甲基乙酰苯胺）理论值=14.9 g        m（对甲基乙酰苯胺）实际值=15.0 g 产率=100.7% 熔点：148.4～148.6 ℃ （文献值为154℃） 分析：这一步所得产物的产率偏高，原因是产物没有完全干燥，还含有不少的水分；测得的熔点偏低，原因是我忘记将锌粉过滤掉了，所以产物中还有杂质锌粉，也可能还有其它杂质。 2.对乙酰氨基苯甲酸的合成结果与分析 m（对乙酰氨基苯甲酸）理论值=9.0 g m（对乙酰氨基苯甲酸）实际值=6.0 g 产率=66.7% 未测熔点 分析：这一步骤所得产物的产率有点偏低，原因是上一步所得产物（对甲基乙酰苯胺）未完全干燥，还含有水，虽然称了7.5g作为反应物，而实际参与反应的并没有7.5g，还有可能是反应温度没有控制好，反应未完全或有副反应发生，所以产率偏低。 3.对氨基苯甲酸的合成结果与分析 m（对氨基苯甲酸）理论值=4.6 g m（对氨基苯甲酸）实际值=1.8 g 产率=39.1% 分析：该步反应过程中，老师强调了加盐酸要特别小心，须适量，以便在后面加入氨水中和盐酸时，氨水的量好控制。如果盐酸加得太多，那氨水也得增加，可能会导致氨水加入过量，剩余的还会和对氨基苯甲酸发生中和反应，使产物的量减少，从而影响了后面产物的结晶。但因为我上一步产物不干燥，实际参与反应的对乙酰氨基苯甲酸没有6g,而我还是根据6g来加盐酸，盐酸明显过量，因此导致产物偏少。 4.对氨基苯甲酸乙酯的合成结果与分析 m（苯佐卡因）理论值=2.17 g m（苯佐卡因）实际值=未称量 熔点:88.8～89.9℃ ( 文献值为 9 0 ～9 1℃) 分析：在蒸馏时，乙酸乙酯剩余太多，最后影响了重结晶，使产物损失不少。 结果：                   表一：实验结果数据 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 与整理   药品 项目 对甲苯胺 对甲基乙酰苯胺 对乙酰氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸 对氨基苯甲酸乙酯 相对分子质量 107 149 217 137 165 理论产量（克） 10.7 14.9 21.7 13.7 16.5 实际产量（克） \ 14.6 12.5 2.0 0.4 颜色状态 白色粉末状晶体 浅黄色块状晶体 淡粉色粉末状晶体 淡黄色针状晶体 淡黄色粉末状晶体 熔程(℃) \ 147.4～150.3 \ 184.7～185.4 86.6～87.3 熔点文献值(℃) \ 154 250～252 186～187 91～92 产率 \ 97.99% 57.60% 14.60% 2.42% 总产率 2.42% 图一：苯佐卡因的红外光谱 分析：其中 3344，3424处为伸胺上的N—H振动吸收峰； 3223为苯环中C—H的峰值； 2897,2982为—CH3,—CH2的峰值； 1684处为强的羧基C=O吸收峰； 1443处为苯环骨架上的C=C振动吸收峰； 1172，1281为C-O的峰值； 700,773，846三个峰说明苯佐卡因是对位取代。 因此，通过分析苯佐卡因的红外光谱图可知其结构式为： 讨论： 1.实验中，第一步将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，是为了在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。第二步在溶液中加入少量的硫酸镁，因为溶液中有氢氧根离子生成，而七水硫酸镁则作为缓冲剂，以保证溶液碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。该反应产物是羧酸盐，经酸化后会生成羧酸，可从溶液中析出。第三步的反应在稀酸溶液中很容易进行，故以7～8mL盐酸溶液/每克产品的比例加入18%盐酸溶液。 2.由表一结合理论实际，可以看出：第二步、第三步、第四步的反应，产品的产率都不是很高，反应物的应用率以操作时产品的损失率较高。实验中，反应物之间未完全反应，反应物有剩余，在具体实验操作过程（如抽滤、分液、转移、结晶、重结晶、测熔点等过程）中，产品有损失和浪费。因此，实验操作需改进。此外，产品中含有杂质，导致实验产品的颜色和熔点与纯的产品有所不同。（例如，纯的对甲基乙酰苯胺应为白色块状晶体，熔点为154℃，而第一步实验的产物对甲基乙酰苯胺为浅黄色块状晶体，熔程为147.4℃～150.3℃。纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为91℃～92℃，颜色状态是白色的晶体状粉末，实验最终所得的对氨基苯甲酸乙酯，为淡黄色晶体状粉末，熔程为86.6℃～87.3℃，等等。）在实验过程中，重结晶时，活性炭的加入量的多少直接影响到产品中混杂的其它色素是否被吸附干净，这会影响到产品的颜色；反应物的加入量的过多或过少，抽滤是否完全也会影响到产品的纯度。 3.此次实验需测量熔点，用的是毛细管法。方法是：先将毛细管的开口插入在表面皿上研细后堆成小堆的干燥样品，装取少量样品，然后把毛细管竖立起来，在桌面上礅几下，使样品掉入管底，重复上述操作，装入1～2mm高样品，然后使毛细管从一根长约50～60cm高的玻璃管中掉到表面皿上，重复此操作，使样品粉末装填紧密，之后，调整好数字显示熔点仪，并将毛细管插入其中，按下升温键，等结果出来后，记录下数据。测熔点时，若毛细管中装入的样品之间有空隙或样品不干燥，都会影响测定结果。 4.本次实验还需萃取操作。萃取常用的仪器是分液漏斗，进行萃取操作前，应先对分液漏斗进行检漏，确定不漏后方可使用。萃取时，先将待萃取的溶液倒入分液漏斗中，再加入萃取剂，用塞子塞紧，然后，将漏斗放平，前后摇动或做圆周运动，使两种液体充分接触，期间要注意不断放气，以免内部压力过大。萃取完毕后，溶液分上下两层，下层溶液由下口经活塞放出，而上层溶液直接从上口倒出。萃取操作时极易造成产品的损失以及杂质的混入。 总结与展望 合成苯佐卡因的实验长达一个多月，由于实验是分步完成的，尤其要求严谨，每步都不能大意，一点小小的差错就可能导致整个实验的失败。在实验过程中，发现了些不足之处。首先是基本操作还是不够熟练，实验操作不够 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 。一些不规范的操作还导致了各步骤产物的损失和杂质的增多，如滴加试剂的速度过快，导致了反应产率下降。其次是不注重对实验思想的领会，导致不必要的错误。 其中有些问题是可以避免的，通过反省，找到一些原因。第一，不重视平时的实验锻炼，实验操作生疏；第二，实验的前期准备不充分。在做实验之前，自己没有很好理解实验步骤，只是根据纸上的实验步骤进行实验，没有转化为自己的理解。在找到了问题之后，努力改正更重要。以后要积极参与实验室的工作，锻炼自己的实验操作能力，同时学好理论课程并结合到实验中去。 文献与致谢 主要参考文献： [1]欧守珍，陈年根，任兆平，符史干， 海南医学院学报，2007，13(2)：164-165 [2]浙江大学化学系，综合化学实验[M]，科学出版社，2005 [3]尤启冬，药物化学实验与指导[M]，中国医药科技出版社，2000，90-122 致谢： 我们的一年就这样过去了，我们的基础化学实验也结束了。中学阶段我接触化学实验的机会不多，对化学实验的了解也很少。虽然也知道化学是一门实验学科但认识终究只是停留在纸面上而已。进入大学后，进了实验室才发现实验本身就是一门很深的学问呢。这一年来老师的引领与周围同学们的帮助，使我对化学实验的基础操作有了一些的认识。希望我们大家以后能有更大的进步，还希望能更多地参与到实验室的工作中。