临床医学论文-造血干细胞移植相关性肠道血栓性微血管病：临床病理学特征、诊断标准和治疗

临床医学论文-造血干细胞移植相关性肠道血栓性微血管病：临床病理学特征、诊断标准和治疗 造血干细胞移植相关性肠道血栓性微血管病:临床 病理学特征、诊断标准和治疗 作者:董陆佳，谢大鹤，陆道培，陈欢，高志勇，陈育红，吴彤，韩 伟，张晓辉，赵艳丽 【摘要】 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后肠道血栓性微血管病(TMA) 是一种少见的、致死性的、临床表现酷似肠道GVHD的合并症，此前国内尚无报 道。 自2002年5月至 2004 年7月，在本研究所接受allo-HSCT的患者总计 373例，其中184例为HLA配型全相合，189例为HLA配型至少1个位点不合的 亲缘供者移植。为探索TMA的临床及其病理学特征，本研究将其中30例allo- HSCT后因严重腹泻接受结肠镜以及病理检查的患者活检组织样本进行复检研 究。结果发现，7例患者样本具有TMA 特征性病理学改变，占活检例数的 23.3% (7/30)。全部患者均伴有巨细胞病毒(CMV)血症和CMV疾病(CMV-IP 5例、CMV肠炎2例);5例伴有乳酸脱氢酶(LDH)增高。 TMA组织学特征是 多发性微血管管腔内血小板-纤维素血栓; 血管内皮细胞肿胀、剥脱，伴有或不 伴有血管周围出血。3例样本兼有TMA和GVHD的病理学特征;4例具备TMA的 病理学特征而无GVHD的组织学改变。3例患者临床表现酷似急性缺血性肠炎， 均有间断性或持续性鲜血便、明显腹痛伴有迅速发展的溶血性贫血、顽固性血 小板减少、肝静脉阻塞综合征(VOD)、毛细血管渗漏综合征以及低蛋白血症。 在移植后活存101-254天。结论: 诊治肠道GVHD的同时应排查TMA，病理学特 征可资鉴别;与此同时，初步研究首次证实TMA和TMA-GVHD各自具有特定病理 特征，其治疗反应及转归也有差异。 【关键词】 血栓性微血管病 HSC Transplantation-associated Intestinal Thrombotic Microan-giopathy: Clinical Pathological Features，Diagnosis Criteria and Treatment Abstract Thrombotic microangiopathy (TMA) is a lethal transplantation-associated complication which exactly likes acute intestinal graft-versus-host disease (GVHD) in the clinical manifestation. 373 consecutive patients with hematological diseases received family HLA matched or mismatched HCT from May，2002 to July，2004.To analyse the clinical and pathological characteristics of TMA，30 patients who suffered from severe diarrhea and received colonoscopic examination and gut biopsy were retrospectively analyzed. The results indicated that 7 patients originally diagnosed as gut GVHD showed the pathological evidence of enteric TMA.The incidence of TMA was 7 out of 30 specimen (23.3%).Pathological evidence of enteric TMA shown microvascular disorder characterized by thrombus in the capillary without infiltration of lymphocytes and perivascular hemorrhages in the mucosa，swelling and focal denudation of epithelial cells.All patients with TMA were associated with cytomegalovirus (CMV) antigenemia /disease.Among these patients，4 cases，who only showed TMA without the evidence of gut GVHD pathologically，displayed treatment-resistant bloody diarrhea，renal failure，veno-occlusive disease，hemorrhagic cystitis，hemolytic anemia as well as thrombocytopenia. But the other 3 cases，with co-existence of both TMA and GVHD pathological characteristics had better treatment response.Survival analysis indicated that 3 patients with TMA-GVHD survived for 461 to 536 days but three out of four TMA patients died from VOD with liver failure as well as multiple organ failure during 101 to 254 days after HCT.In conclusion，to better diagnose those patients with severe and refractory diarrhea following HCT， pathological examination may indicate crux evidence to identify intestinal TMA from gut GVHD.Furthermore，this primary report has first evidenced that TMA and TMA-GVHD are two pathologically well-recognized subtypes with the difference between the pathylogical characteristics，treatment response and clinical outcomes. Key words thrombotic microangiopathy; hematopoietic cell transplantation; graft-versus-host disease 移植相关性血栓性微血管病( transplantation-associated thrombotic microangiopathy，TA-TMA)是一种严重的移植相关性合并症，可以发生于自体 或异基因造血干细胞移植(auto-，allo-HSCT )术后，其发生发展与急性移植 物抗宿主病(GVHD)、巨细胞病毒(CMV)或人类疱疹病毒6( HHV6)感染、 环孢菌素(CsA)、FK506、大剂量全身照射( TBI)、大剂量化疗以及其他感 染合并症相关,1,。由于TMA一些特殊亚型,1，2,的病死率极高，治疗需有 其特殊策略，因此早期诊断至关重要。TMA 临床征象酷似急性肠道 GVHD，甚至 也可在急性肠道GVHD后出现或伴随存在。自1980年首次报道,1,以来，有关 TA-TMA诊断、鉴别诊断及其病理征象已有明确界定,2，3,，但国内尚未见报 道。 材料和方法 一般资料 研究对象为移植造血重建后的150天内出现腹痛、大量腹泻甚至血便，因 而接受结肠镜检及活检的患者共计30例(34例次)，其中HLA相合移植11 例，HLA半相合移植19例。这30例患者均为我院2002年5月至2004年7月 收治的。在此期间，共计373例血液病患者接受了HLA相 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 胞移植(184 例)或亲缘HLA 不全相合的造血干细胞移植(189例)病人。 移植前所有患者均按常规签署移植相关知情同意 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 。HLA-A、-B位点检测方法为血清学或低分辨分子生物学检测，DR位点采用高分辨检测。预处理 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，GVHD预防以及CMV血症监测参见已有报道,4,。 TA-TMA和GVHD的病理诊断标准 TA-TMA病理诊断标准:组织学的特征性改变是存在毛细血管管腔内纤维素-血小板血栓或血栓坏死性血管内皮细胞损伤，可有细胞凋亡征象，但无淋巴细胞浸润征象，可伴有组织出血,2，3,。肠道GVHD的病理学诊断参照Sale和Epstein标准,5，6,，即?度: 隐窝细胞退化或内皮细胞凋亡，没有隐窝消失; ?度: 病变邻近的隐窝消失>3个; ?度: 隐窝消失>4个以上，但无黏膜脱落; ?度: 黏膜脱落。毛细血管的损伤包括: ?石蜡切片显示毛细血管周围出血; ?超微结构显示毛细血管基底膜脱出; ?超微结构和免疫组织化学检测显示内皮细胞改变。 随访 本组患者移植后随访期为11(3-29)个月。患者移植后存活天数统计为自移植日起至2004年10月止。 结 果 临床征象 7例患者均表现为腹痛、腹泻，每天500-2 000 ml，5例有血便或咖啡色便、便潜血阳性; 均伴有CMV血症和CMV疾病(CMV-IP 5例、CMV肠炎2例);5例乳酸脱氢酶(LDH)增高。其他合并症尚有:溶血性贫血2例，肝静脉阻塞综合征(VOD )2例，血小板减少5例，肾功损伤4例，出血性膀胱炎4例，继发性植入失败2例，腺病毒血症1例，心功能衰竭2例，急性心肌梗塞和尿路感染各 1例，疾病晚期并发低蛋白血症4例，颅内感染1例。第4-7例患者中(见附表)，2例移植前既有丙型肝炎，移植后早期出现CMV血症。Table. Results of gut biopsy in 7 patients after allogeneic hematopoietic cell transplantation(略) 病理学观察 30例(34份)活检病理片检测提示，具有TA-TMA 特征性改变的样本7例，分别占活检例数的23.3%(7/30)。全部7例样本均显示多部位的血管内纤维素血栓形成、血管内皮细胞肿胀、剥露、管壁欠完整;其中5/7例样本显示多部位毛细血管周围区域性出血。根据有无?-?度GVHD病理改变，可将病例分为TMA组和TMA-GVHD组。 7例患者中，4例肠道组织学诊断符合TA-TMA(图1)，占结肠组织学检查病例的13.3%(4/30)。另3例既有TMA组织学改变又具有GVHD?-?度病理学特征(图2)，占结肠组织学检查病例的10.0%(3/30)。 治疗及转归 全部患者在CMV-PCR检测阳性后均按常规剂量给予抗CMV治疗。4例患者同时接受了人血丙种球蛋白静点治疗。3例给予短疗程大蒜灌肠治疗。此外，7例患者均接受了抗GVHD的一线治疗，其中5例接受了抗CD25单克隆抗体，MTX 等二线治疗。支持治疗包括纠正低蛋白血症，维持水电介质平衡、保肝治疗等。 7例患者中，4例(3例TMA-GVHD，1例TMA) 获得274-536天的中长期生存;另3例TMA患者在病程中均有间断性或持续性鲜血便、明显腹痛，临床症状酷似急性缺血性肠炎，伴有迅速发展的贫血、溶血、顽固性血小板减少、VOD、毛细血管渗漏综合征、低蛋白血症。在疾病后期伴有肾功能衰竭、心功能衰竭以及多器官功能损害。结合上述病理学征象，符合多因性爆发性TMA诊断,1，2,。分别于移植后101天、206天和254天 死亡。死因分别为继发性植入失败、肠道出血、VOD、肾功衰竭以及多器官功能衰竭。 讨论 急性GVHD和肠道感染是移植后腹泻的最常见原因，但肠道也是TA-TMA的好发部位。TA-TMA所引起的缺血性小肠结肠炎是一种酷似肠道GVHD的病症。临床表现相似，症状和体征包括腹痛、大量腹泻、肠道出血。国外有关TA-TMA发病率的报道为4.8%-9.5%,2，3，7,。本研究病例中，TMA分别占总体病例数和活检病例数的7/373例(1.9%)和7/30例(23.3%)。结果低于此前报道，可能与接受结肠镜检和病理取样的例数少于具有肠道合并症的实际病例数有关。 CMV和(或)HHV6病毒感染在TMA具有病原学意义。移植后CMV和HHV6病毒感染可能引起毛细血管内皮细胞损伤，成为TMA的触发因素。感染后患者的凝血调节蛋白(thrombomodulin，TM )，纤维蛋白溶酶活化抑制因子1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)以及环化一磷酸鸟苷 (cyclic GMP)血浆水平均较对照组明显增高(P<0.05)。其中HHV6组的指标比CMV组更高(P<0.05)，而以CMV+HHV6 双重感染组的指标增高最为显著。因此，临床对于CMV和HHV6病毒感染的早期诊断、及时治疗不仅有利于控制病毒血症及疾病，同时也有利于TMA的纠正。该组全部患者均因CMV血症或疾病而接受抗病毒治疗，除1例因继发性植入失败而停药外，均有效地纠正了CMV血症。 TMA极易被忽略。 Nishida 等,8,回顾性分析多因性爆发性TMA病例。发病时间为移植后16-69天。全部患者均出现血性大便(910-3 400 ml/d)，红细胞碎片6.7%(0.8-13.3%)，LDH 879(382-2 274)U/L。其他微血管病溶血性贫血表现有网织红细胞增高、难治性血小板减少症或结合珠蛋白水平降低。最初7例患者误认为是急性肠道GVHD再发，因而给予更强的免疫抑制治疗。全部患者在移植后49-253天内病故。相反，对于随后确诊的8例患者减停了免疫抑制剂，患者的肠道症状得到逐渐改善。6例在确诊TMA 之后生存期达12个月。 多因性爆发性TMA病死率极高，且常伴有各种合并症: VOD、脑病以及出血性膀胱炎。由于 TMA可以同时累及肠道以外的其他多个器官，加之严重腹泻导致白蛋白和免疫球蛋白的丢失，因此，严重腹泻者发生危及生命的感 染较之其他患者更为多见。本研究中TMA 4例，临床征象多样化，伴有各种合 并症。3例多因性爆发性TMA病例均病故。这一结果提示在TMA的处理上，尚 有改进治疗的必要。诸如迅速减停免疫抑制剂以及针对血管内凝血机制紊乱的 处理。 内皮细胞损伤以及毛细血管周围出血是急性GHVD伴有微血管损伤的特征性 改变,9，10,，同时，又因毛细血管周围出血在石蜡切片中易于检出，无需像 内皮细胞损伤那样必须经超微结构或免疫组织化学检测证实。 因此可将毛细血 管周围出血视为严重肠道GVHD的病理学症象,10, 。TMA时，由于严重微血 管阻塞、内皮细胞损伤也可引起组织出血。因此，内皮细胞病变和血管外出血 既可见于GVHD，也可见于TA-TMA，但是毛细血管内纤维素,血小板血栓形成是 TMA的特征性改变,3,。 TMA可以独立存在，也可与GVHD伴随存在。肠道GVHD后在同一病变部位 可出现继发性TMA改变,2,。有关其病理机制和临床征象已有描述，但此前尚 无确切的组织学分型报道。本研究根据病理学特征首次描述了除TMA以外，尚 有TMA与GVHD兼而有之的TMA-GVHD组织类型。治疗转归提示，TMA-GVHD患者 较TMA的预后更好。TMA的治疗原则是: 迅速减停免疫抑制剂。这可使患者的 肠道症状得到缓解，有利于长期生存,2，3，11,。对于CsA或FK506相关性 TMA,12-17,，同时又实属必要应用免疫抑制药物的患者，可用其他免疫抑制 药物取代。血浆交换可用于TMA的治疗，但其治疗价值尚无定论。TNFα阻滞 剂有利于控制GVHD和TMA。上述新药尚在临床试用中,3，11, 。 TMA是一种严重的致死性合并症。对于移植后伴有严重的难治性腹泻的患 者进行TMA与GVHD的鉴别诊断，将TMA 从GVHD中区别出来至为重要。免疫抑 制剂治疗TMA可能无效，甚至加重病情，故而有必要对目前移植后急性肠道合 并症的诊断和鉴别诊断进行再认识，重视肠镜检查及活检病理，及时修正治疗 策略，以提高严重肠道合并症的救治水平。 【参考文献】 1Powles RL，Clink HM，Spence D，et al.Cyclosporine A to prevent graft-versus-host disease in man after allogeneic bone-marrow transplantation.Lancet，1980; 1(8164):327-329 2Daly AS，Xenocostas A，Lipton JH.Transplantation-associated thrombotic microangiopathy: twenty-two years later.Bone Marrow Transplant，2002; 30:709-715 3Nishida T，Hamaguchi M，Hirabayashi N，et al. 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