阿昔洛韦

阿昔洛韦 一 产品基本信息 (一)药学信息 1 产品名称 通用名：阿昔洛韦 英文名：Aciclovir或Acyclovir 商品名：苏维乐，Zovirax；可包，Virless 别名：无环鸟苷 2 产品化学信息 分子式：C8H11N5O3  分子量：225.21  CAS号：59277-89-3 化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤 或 乙氨基-1,9-二氧-9-（2-羟乙氧基）甲基-6H-鸟嘌呤-6-酮。 结构式： 3 药物类别  抗病毒类，一种合成的嘌呤核苷类似物。 4 适应症 1.单纯疱疹病毒感染：口服用于生殖疱疹病毒感染初发和复发病例；对反复发作病例口服本品用作预防。注射剂用于免疫缺陷者。初发和复发性粘膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防；也用于单纯疱疹性脑炎治疗。 2.带状疱疹：口服用于免疫功能正常者带疱疹和免疫缺陷者轻症病例的治疗。注射剂用于免疫缺陷者严重带疱疹病人的治疗。 3.免疫缺陷者水痘的治疗。 4.局部用于单纯疱疹病毒所致的早期生殖疱疹感染和免疫缺陷者自限性粘膜皮肤单纯疱疹的初治和复发病例。 5.用其钠盐治疗急性视网膜坏死。 核苷酸类抗病毒药，用于治疗： ①单纯疱疹性角膜炎；②单疱疹；③带疱疹；④用其钠盐治疗急性视网膜坏死。主要用于单纯疱疹病毒及带状疱疹病毒引起的浅、深层角膜炎。 5 剂型规格 阿昔洛韦片：200mg，400mg,800mg; 阿昔洛韦分散片：100mg,200mg; 阿昔洛韦咀嚼片：400mg,800mg; 阿昔洛韦缓释片：200mg，400mg； 阿昔洛韦胶囊：200mg； 阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg, 5ml：5mg； 阿昔洛韦软膏：3%； 阿昔洛韦乳膏：3%，5%； 阿昔洛韦颗粒：200mg； 注射用阿昔洛韦钠：250mg，500mg; 阿昔洛韦葡萄糖注射液，0.125g:250ml； 阿昔洛韦氯化钠注射液，0.1g:100ml，0.25g:250ml 复方制剂： 阿昔洛韦/氢化可的松乳膏，5%/1% 6 用法用量 口服成人常用量：①生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮肤粘膜，单纯疱疹口服200mg，一日5次，共10日；或口服400mg，一日3次，共5日；复发性感染和慢性抑制疗法，每8小时口服200mg，共6个月，必要时剂量可加至每日5次，每次200mg，共6个月。②带状疱疹，一次800mg，一日5次，共7—10日。③肾功能不全者，肌酐清除率低于10ml/min，每24小时150mg；肌酐清除率10—15ml/min时，每12—24小时300mg；肌酐清除率＞50ml/min者每8小时300mg。小儿剂量尚未确立。 静脉滴注成人常用量：①重症生殖器疱疹初治，按体重每8小时5mg/kg，共5日。②免疫缺陷者皮肤粘膜单纯疱疹或严重带状疱疹，每8小时5mg/kg，静滴1小时以上，共7—10日。③单纯疱疹性脑炎，每8小时10mg/kg，共10日。④成人急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静滴，因滴速过快时可引起肾功能衰竭。⑤成人每日最高剂量按体重30mg/kg，或按体面积1.5g/平方米.小儿：①重症生殖器疱疹初治，婴儿与12岁以下小儿，每8小时按体表面积250mg/平方米，共5日。 ②免疫缺陷者皮肤粘膜单纯疱疹，婴儿与12岁以下小儿，每8小时按体表面积250mg/平方米，共7日，12岁以上按成人量。 ③单纯疱疹性脑炎，每8小时按体重10mg/kg，共10日。④小儿最高剂量为每8小时按体表面积500mg/平方米。 局部外用：体表面积每25平方厘米用油膏长1.25cm。局部用药，成人与小儿均每3小时一次，一日6次，共7日。 滴眼：每次1～2滴，每日3～5次，愈后再用3日。共5日。 7 药理作用机制 抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具 抑制作用。该品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。本品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。 8 药代数据 口服吸收差，约15%～30%由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。 能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。每4小时口服200mg和400mg，5天后的血药峰浓度(Cmax)分别为0.6mg/L和1.2mg/L。本品蛋白结合率低（9%～33%）。 在肝内代谢，主要代谢物占给药量的9%～14%，经尿排泄。血消除半衰期（tl/2β）约为2.5小时。肌酐清除率50～ 80ml/分钟和15～50ml/分钟时，血消除半衰期（tl/2β）分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的血消除半衰期（tl/2β）长达19.5小时，血液透析时降为5.7小时。本品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2%，呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60%的药物。腹膜透析清除量很少。 9 临床评价 从80年代初，详细的临床评价已证明了阿昔洛韦的价值，而且对其临床作用一致认同。阿昔洛韦使用时间较长，疗效确切，价格较低，后续新产品在剂型和疗效上比其有优势，如泛昔洛韦等。 目的观察阿昔洛韦治疗水痘的疗效： 方法将80例水痘患儿按就诊先后随机分为治疗组和对照组各40例,治疗组给予阿昔洛韦10mg/(kg·d),对照组予利巴韦林注射液10～15mg/(kg·d),静脉滴注,疗程均为3d。分析两组的疗效及不良反应。结果治疗组和对照组的总有效率分别为95.24%和85.0%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组未发现明显毒副作用。结论阿昔洛韦治疗水痘疗效明显优于利巴韦林,值得临床上推广应用。 （二）产品研发历史 1 首次上市国家和时间 1981年5月在英国首次上市。1982年，美国。 自1981年投放市场以来，已被世界上50多个国家批准使用，是世界上销售量最大的抗病毒药之一。 国内由湖北省抗病毒药物重点实验室研发，1985年己取得《新药证书》和生产批文；获湖北省科技进步一等奖(1985)、卫生部科技成果乙等奖(1985)。1986年正式投产。 2 原研企业和专利状态 阿昔洛韦是第二代广谱抗病毒药物，由英国葛兰素·威尔康(G·W)公司研发成功。 无专利。 3 国内外生产概况 3.1 国内：1986年实现国产，阿昔洛韦国内生产厂家较多。 剂型规格 厂家 备注 阿昔洛韦原料 20家 20条信息 片剂，0.1g,0.2g 几十家 101条信息 葡萄糖注射液，0.125g:250ml 多家 24条 软膏，3% 多家 17条 滴眼液，8ml:8mg;5ml:5mg 多家 40条 注射剂，0.25g,0.5g 多家 43条 乳膏，3%，5% 多家 24条 胶囊，0.2g 9家 9条 分散片，0.1g,0.2g 8家 9条 凝胶，1%，3% 4家 4条 氯化钠注射液，0.1g:100ml0.25g:250ml 2家 4条 颗粒，0.2g 2家 2条 咀嚼片,0.4g,0.8g 1家 2条 缓释片,0.2g,0.4g 1家 2条       国内进口情况： 产品 厂家 剂型规格 注册证号 商品名 备注 阿昔洛韦乳膏 英国Glaxo Operations 乳膏，5% H20100493 苏维乐 2014年到期 阿昔洛韦软膏 英国Glaxo Operations 2克,10克/支 X20000080 苏维乐 2003年到期 阿昔洛韦 印度Ranbaxy Laboratories 原料药 H20020013   2005年到期 阿昔洛韦片 台湾永信药业 200mg/片 XC20000016 可包 2003年到期 阿昔洛韦乳膏 台湾永信药业 250mg/5g/支 XC20000017 可包 2003年到期             CDE受理中心： 3.2 FDA 原研批准情况： 申请号 产品 厂家 批准日期 剂型规格 审查 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 (NDA) 018603 ZOVIRAX GLAXOSMITHKLINE 1982-10-22 注射剂，0.25,0.5,1g 2类新盐/3类新剂型，P优先审查 (NDA) 018604 ZOVIRAX GLAXOSMITHKLINE 1982-3-29 软膏，5% 1类新药，nme,P优先审查 (NDA) 018828 ZOVIRAX GLAXOSMITHKLINE 1985-1-25 胶囊，200mg 3类新剂型，P优先审查 (NDA) 019909 ZOVIRAX GLAXOSMITHKLINE 1989-12-22 口服混悬剂，200mg/5ml 3类新剂型，S标准审查 (NDA) 020089 ZOVIRAX GLAXOSMITHKLINE 1991-4-30 片剂，400mg,800mg 3类新剂型，S标准审查 (NDA) 021478 ZOVIRAX GLAXOSMITHKLINE 2002-12-30 5% ,乳膏 3类新剂型，S标准审查             仿制厂家信息： 申请号 产品 厂家 批准日期 剂型规格 市场状态 (ANDA) 074556 ACYCLOVIR TEVA 1997-4-22 片剂，400mg,800mg胶囊，200mg Prescription (ANDA) 074570 ACYCLOVIR ROXANE 1996-8-30 胶囊，200mg Discontinued (ANDA) 074658 ACYCLOVIR LEK PHARM 1997-3-27 片剂，400mg,800mg Discontinued (ANDA) 074674 ACYCLOVIR IVAX SUB TEVA PHARMS 1997-4-22 胶囊，200mg Discontinued (ANDA) 074727 ACYCLOVIR MYLAN 1997-4-22 胶囊，200mg Discontinued             等30余仿制厂商。 复方制剂： 申请号 厂家 活性成分 批准日期 剂型规格 市场状态 审查标准 (NDA) 022436 MEDA PHARMS 阿昔洛韦， 氢化可的松 2009-7-31 乳膏， 5%;1% Prescription 4类复方， S标准审查               欧盟未批准。 （三）产品市场 2 市场数据 阿昔洛韦从1982年起进入最畅销的20种药物，1988年阿昔洛韦已是世界最畅销的前15种药物之一。 在2005年上半年全国典型城市样本医院购药统计中，抗疱疹病毒药物购药数量占抗病毒药物的25.21%，而最重要的是购药金额占据了抗病毒药物市场的49.29%。临床应用的药物按购药金额排序分别是更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、膦甲酸钠、泛昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷和碘苷8大品种，从数据可以看出用药结构具有明显的差异，在购药数量方面阿昔洛韦居于首位占76.91%，而更昔洛韦在用药金额比例中拔尖，占8个品种总金额的51.75%，从购药金额角度上分析 2005年二季度仅比一季度增长了1.8%。 2005年上半年全国典型城市样本医院 抗疱疹病毒药物用药结构