2013.4Sven Oliver Gottlieb--高活性药品生产设施设计

High Potent Facility Design 22 – 23 April 2013, Beijing 高活性药品生产 设施设计 演讲人: Sven Oliver Gottlieb 公司: ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 日程 本次讲演就下列问题进行简要阐述 - 什么是遏制 - 怎样进入并理解遏制系统 - 为什么需要遏制和隔离技术 - 法规要求及观点 - 什么-何时-为什么-怎样 - 问答 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 什么是遏制技术？ Receiving Storage Weighing Granulation Mixing Compress Coating Storage Release Packaging Dispatch QC-lab QC-lab Release 例如 压片工艺 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 什么是遏制技术？ 例如-压片工艺 Receiving Storage Weighing Granulation Mixing Compress Coating Storage Release Packaging Dispatch QC-lab QC-lab Release 活性原料药的潜在暴露性 保持遏制以保护操作人员 暴露三角 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 职业暴露限值 允许日接触量 < 1µg/m3 1 - 10 µg/m3 10 – 100 µg/m3 100 – 1000 µg/m3 1000 – 5000 µg/m3 OEL / PDE OEB 毒性 1 2 4 3 5 微毒 无毒 毒性 剧毒 几乎无毒 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 高遏制举例  c = 40ηg/m3 • 奥运会游泳场地 50m x 25m x 2m = 2500m3 • 食用盐 一粒 ~ 100 µg 池中浓度  c = 0,040 µg/m3  c = 40 ng/m3 注释： 如果在生产房间中能看到此剂量的药品（实际上看不到…） 可能已经太晚了，员工已经深受其害…患上慢性病  或可能已经死亡！ 80 - 100µg per grain ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 高遏制举例 如下图中5个小瓶分别代表OEL 3 – 5 OEL2/3 100 µg/m3 OEL4/5 1 µg/m3 OEL5 0,5 µg/m3 OEL5 100 ng/m3 OEL3/4 10 µg/m3 注： 在一间50平面，5米挑高的房间内， 达到这些浓度仅需要上述小瓶中 容量的1/10 OEB 1 OEB 2 OEB 3 OEB 4 OEB 5 密闭系统 无就地排 风 有就地排 风的系统 举例 包装 罩外 有气闸的隔离 器 集合系统，仅RTP 通道 就地排风 快速传送口 职业暴露级别 操作暴露限值 层流罩 风险管理-不同遏制系统-更具OEB等级的不同MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1714238279628_1 < 1 µ g/m 3 1 - 10 µ g/m 3 10 – 100 µ g/m 3 100 – 1000 µ g/m 3 1000 – 5000 µ g/m 3 OEL / PDE OEB 毒性 1 2 4 3 5 微毒 无毒 毒性 剧毒 几乎无毒 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 Courtesy: A.Lemaire/E.Richardson of JetPharma Solution / DEC Group sarl, Ecublanc, Switzerland Performance Based Exposure Control Limit. At stage 3 Isolation should be considered, at stage 4 to 5 isolation is a Must in one form or another Exposure Criteria Potency (mg/day) 1 >100 2 >10-100 3 0.1-1.0 4 <0.1 5 <0.1 Severity of Acute (Life-threatening) effects low low/mod. moderate mod/high high Acute warning symptoms good fair fair/poor poor none Onset of Warning Symptoms immediate immediate maybe delayed delayed none Medically treatable yes yes yes yes no Need for medical intervention not required not required maybe required maybe req. immediately immediate Acute toxiticity slightly toxic moderately toxic highly toxic extremely toxic super toxic Sensitisation (sensitiser) not a sensitiser mild sensitiser moderate sensitiser strong sensitiser extreme Likelihood of chronic (e.g. cancer, repro, systemic) unlikely unlikely possible probable known Severity of chronic (life shortening) effects none none slight moderate severe Cumulative effects none none low moderate high Reversibility (irreversible) reversible reversible may not be reversible may not reversible high Alteration of Quality of life (disability) no no yes/no yes yes (µg/day) < 1µg/m3 1 - 10 µg/m3 10 – 100 µg/m3 100 – 1000 µg/m3 1000 – 5000 µg/m3 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 暴露限值 Courtesy: A.Lemaire/E.Richardson of JetPharma Solution / DEC Group sarl, Ecublanc, Switzerland ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 职业暴露限值 / OEL 对于制药行业，某产品特定的日适宜接触限值即为此产品的职业暴露限值OEL 怎样计算OEL Courtesy: A.Lemaire/E.Richardson of JetPharma Solution / DEC Group sarl, Ecublanc, Switzerland ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 允许日接触量 / PDE 𝑷𝑫𝑬 = NOEL x Weight Adjustment F1 x F2 x F3 x F4 x F5 PDE = Permitted Daily Exposure NOEL = non observable effect level F1 – F5 = Safety Factors (can be seen in detail in EMA document) 对于制药行业，某产品特定的日适宜接触限值即为此产品的允许日接触量PDE 怎样计算PDE Seems the same calculation Like old one! 𝐎𝐄𝐋 = NOEL x Body Weight V x SF1 x SF2 x SF3 x … . ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 重要原则 高遏制 When having 当OEB = 3 考虑隔离器技术！评估！ PDE / OEL 10-100µg When having当 OEB 4 or 5 使用隔离器技术！必须！！！ PDE / OEL less than少于 10µg 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据EMA2012年12月13日-“不同药品公用设施的生产商中用于风 险识别而设定以健康为基础的接触极限的指南” •当不同药品公用生产设施时，交叉污染将成为重要问题。所以， 在相同的设施内，当生产设备清洁后还残留的，以及与其他产品 有接触的表面上残留的药物活性成分，可能与其他药品造成污 染… •允许日接触量（PDE）的阈值或毒理学阈值（TTC）应为所有临 床的或非临床的毒理学和药理学数据经过系统科学评估得来。 •如果科学数据不能够支持安全阈值（例如，某些高敏材料的过敏 可能）或当风险不能够适当的通过操作和（或）技术手段来控 制，则在生产这些高风险药品时需要使用专用设备… 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据EMA2012年12月13日-“不同药品公用设施的生产商中用于风 险识别而设定以健康为基础的接触极限的指南” •由于一些已知的风险，某些特定等级的活性物质已经要求在专用 或独立的设施中生产，包括“一些抗生素、一些激素、一些具有 细胞毒性的和一些高活性药物” •对于总设备链中可带到下一产品生产的最大残留量不高于最小临 床剂量的1/1000对下一产品造成污染的水平，如果药物活性成分 残留浓度降到此水平以下则不在制药行业清洁验证工艺考虑之 列。此 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 还同时适用于上一活性成分带到后续生产中的最大允 许污染量为10ppm… •为了更好地使用科学 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，GMP指南第3章和第5章进行了调整， 参考“毒性评估”来建立风险识别的阈值。 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据Eudralex 4 Part I –第3章 •原理 厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产 要求。其布局和设计应能最大限度地避免差错，并便于清洁和维 护以避免交叉污染。 •生产区域 应通过生产设施的合理设计和使用来避免交叉污染。预防交叉污 染的措施应同时考虑风险。应使用质量风险管理原则来确定和控 制风险… 原辅料称量应在特定用途设计的单独的称量间进行操作。 产尘操作间（例如干燥物料或产品的取样、称量、混合、加工和 包装等操作间）应当采取专门的措施防止交叉污染并便于清洁。 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据Eudralex 4 Part I –第3章 •生产区域 用于药品包装的厂房区域应合理设计和布局以避免混淆或交叉污 染。 •辅助区域 休息室和茶歇室应区分于其他区域。 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并于使用人数相适应。盥洗 室不得与生产区和仓储区直接相通。 •设备 生产设备的设计、安置和维护应符合预定用途。 设备的安装方式应避免任何差错或污染的风险。 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据Eudralex 4 Part I –第5章 •总则 应由胜任的人员进行生产操作和管理。 •生产中避免交叉污染 通常，非药品生产应避免在生产区内进行，生产设备应区别于药 品生产设备 应避免原辅料、或其他原料或产品的污染。交叉污染的风险来自 于粉尘、气体、蒸汽、喷雾、活性成分的遗传物质或微生物、其 他原辅料、在生产产品、设备残料以及操作人员衣物等的非控制 放行… 应通过生产设施中厂房、设备和工艺过程的合理设计来避免交叉 污染。此外还应有适当的技术方法和组织程序来支持，包括重复 性清洁和去污过程的验证有效性。 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据Eudralex 4 Part I –第5章 •生产中避免交叉污染 毒性评估应作为生产相关的阈值建立的基础（详见共用药品生产 设施中有关风险识别的以健康为基础的暴露限值的指南）。若毒 性评估支持阈值建立，则其应作为风险评估的输入参数之一。 降低交叉污染风险的技术和组织方法包括，但不限于下列方法： 技术方法：例如 - 专用设施 - 加工和在设备间转移物料时使用“遏制系统” -使用物理屏障系统，包括隔离器，作为限制手段 - 使用一次性技术 -• 适当使用缓冲间和压差以在特定区域内限制可能的气载污染 - 降低由于未处理或处理不足的空气回流引起的污染风险 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据Eudralex 4 Part I –第5章 •生产中避免交叉污染 降低交叉污染风险的技术和组织方法包括，但不限于下列方法： 组织方法，例如： - 专用生产设施，或通过阶段性生产保持限制的生产区域（专用时 间），阶段性生产后进行验证有效的清洁程序。 -交叉污染风险高的产品区域内保证防护性更衣。 •更加建立的程序定期检查预防交叉污染的措施及其有效性 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据ICH Q7A – 2007 / Eudralex 4 Part II •设施的的事应最大限度减少可能的污染 •厂房和设施应由足够的空间，确保有序地存放设备和物料，避免 混淆和交叉污染。 •专用生产区 •当有高药理活性或毒性的物料时（例如细胞毒性抗癌制剂等）应 考虑使用专用生产区域 •应建立并实施适当的措施来预防交叉污染 •厂房和设施中的人流和物流流向应合理设计避免混淆或污染 (详细内容参考原指南) 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 根据ISPE基准指南第1卷API-2007年6月第2版 •最大限度减少交叉污染 •更衣-…更衣程序不应影响公共区域的交叉污染控制 •遏制和其他原则-…对于遏制的原因，风险是由危害决定的，危害 是颗粒的固有特性和颗粒暴露的数量和类型 •来源遏制方法-…总体来说，设施目标的建议是关注来源的遏制， 例如工艺设备本身 •设施考虑-为了有效利用设施自身特性来达到遏制，应考虑两种概 念：物质迁移和建筑体内迁移类型 (详细内容参考原指南) 遏制要求 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013  生产和QA人员高昂的更衣费用，平均每天更衣1.5-2.5次，加上更衣程序的确认和 培训 焊锡培训资料ppt免费下载焊接培训教程 ppt 下载特设培训下载班长管理培训下载培训时间表下载  更大的GMP等级要求更高的区域  医疗、健康监控程序  空气取样、房间监控  高昂的清洁成本  清洁一个高活性粉尘但不遏制的区域-洁净室和生产区不在一起 在讨论技术之前，先看看非隔离工艺的成本 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 其他经济因素 一些值得考虑的参数 换线停机时间 设施和能耗成本 WIP/CIP/SIP时间 维护 人员要求 工资（停机时间为非生产时间） CAPEX 人员相关的物料费用 暖通空调系统 清洁 洁净室有效利用 失败 偏差处理成本 生产线占用时间 废弃批次的成本 生产线使用率 房间监控成本 人员监控监控成本 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 如果要用到高活性API 则 生产设施 将是怎样的-工艺房间举例？ ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 多用途设施中无活性API（传统方法-通过压差 和密闭工艺控制） 走廊 ( - ) ( + ) ( - ) 紧急喷淋 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 多用途设施中无活性API（交叉污染的保守观点 或有开放工艺） MAL PAL MAL PAL 走廊 ( - ) ( + ) ( - ) ( + ) ( + ) ( + ) ( ++ ) 紧急喷淋 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 半开放工艺设备（PPE）中活性API MAL PAL IN PAL OUT MAL AIR SHOWER PAL IN PAL OUT AIR SHOWER 走廊 ( - ) ( + ) ( - ) ( + ) ( + ) ( + ) ( + ) ( + ) ( ++ ) 紧急喷淋 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 密闭工艺设备中高活性API MAL PAL IN PAL OUT MAL PAL IN PAL OUT 走廊 ( - ) ( + ) ( - ) ( + ) ( + ) ( + ) ( + ) ( + ) ( ++ ) 紧急喷淋 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 隔离器中高活性API MAL PAL MAL PAL 走廊 ( - ) ( + ) ( - ) ( + ) ( + ) ( + ) ( ++ ) ( - - ) ( - - ) 紧急喷淋 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 举例-生产区通入高活性API设施 高活性API工艺房间 可能与高活性API接触额走廊和缓冲间  楼宇入口 更衣间，有喷淋等全面去污 注：如果没有在隔离器 或密闭系统中工作， 则将通过蓝色区域 湿法去污 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 考虑楼宇设计的特点 楼宇设计特点： 如果在隔离器中操作则可能使GMP区域降级 没有HVAC循环，排风需过滤 缓冲间原则（更衣、去污、喷淋、压差概念） 房间空气低点提取 房间排风H14滤器（安全性） 环境监测/空气抽样 防火室 压力/温度分区 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 隔离器 遏制隔离器 粉尘处理隔离器（见备用讲稿） 除菌/无菌OSD/粉末隔离器（见备用讲稿） 除菌/无菌毒性粉末隔离器（见备用讲稿） 隔离器可以使软体（塑料）或硬质（玻璃/钢） SoloFlex+ Coutresy: Solocontainment Ltd. UK Courtesy: JetPharma Solution / DEC Group sarl, Ecublanc, Switzerland ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 遏制隔离器 为了最大化保证操作人员安全，通常采用负压操作 通常级别为ISO 7 （静态10,000 级 ，C级） 不可与周围环境换气（除非通过HEPA过滤器） 由于某些产品特性-暴露风险，如果需要，有些配备氮气保护 所有离开隔离器的物料必须是清洁的或遏制的，例如FTP，小包装等 通常必须可以重复量化清洁，确认中进行擦拭检查（手工清洁不可验证） ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 考虑关键的设计特性 隔离器需要高水平的确认和验证，主要包括： 装载和转移点附近的流型研究 隔离器完整性  WIP/CIP-设备和隔离器  VHP灭菌（隔离器）  如果需要环境灭菌/内部5级  SIP灭菌（设备） 进出、工艺流程、处理 房间、HVAC、缓冲间、更衣 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 考虑所有可能使用的接口 气闸 RTP 交流系统 设备界面 产品转移设 备 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 不要忘记 生产线和楼宇的接口界面 产品安全 压力概念（气闸、走廊） 单向流-是否需要？ 湍流-特定区域是否正确？ 操作人员安全 轻屏障-有些是够 物理屏障-有些时候 毒性产品处理，有ULPA过滤器-多数时候 无循环HVAC 避免PPE PPE是保护人员的最后一招 ! 节约成本不能作为保护人员和产品安全的理由！ ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 基本上 应使用适合工艺的设备 所以对于高活性API是正确的选择！ 例如 称量隔离器 高剪混合机 遏制IBC搅拌 遏制碾压机 遏制压片机 遏制除尘机 包衣 遏制泡罩（如果无 包衣的片剂） 等…. 所有设备密闭，WIP/CIP也不需人员打开遏制设备  避免使用PPE  （个人防护装备）是保护人员的最后一招 例如USA-FDA不推荐隔离技术 高活性区域使用PPE去除洁净服来避免隔离器，但去除洁净服过程中不造成人员污染几乎不可能或完全不可能！ 此外，清洁、去污等成本很高！ 工艺举例-片剂 Receiving Storage Weighing Granulation Mixing Compress Coating Storage Release Packaging Dispatch QC-lab QC-lab Release 活性API潜在暴露可能！保持遏制以保护人员安全 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 总结 - 使用合适的遏制设备 - 选用适合的工艺单元和连接 - 避免高活性API扩散，保护环境（密闭/安全地转移产品） - 高活性API区域不循环 - 专用通风口 - 使用适当的更衣程序 - 使用适当的缓冲间 - 适用时使用喷淋和风淋（去污） - 活性区域更衣不要离开气锁间（避免高活性API扩散） - 恰当处理原辅料（避免PPE） 使用隔离技术 - 充分进行适当的人员培训 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2013 End of Presentation ! 完！ Contact: Oliver Gottlieb Senior Specialist MSc Chem. 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