窦性心率的调节机制与起搏通道 伊伐布雷定

窦性心率的控制机制探讨主要内容窦性心率的调控机制--f通道与起搏电流药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布雷定心衰患者控制心率的临床意义窦房结细胞的生物电活动参与窦房结动作电位产生的离子电流If电流在舒张期去极化过程中起到了较大作用；Ica,L，L型钙电流；Ica,T，T型钙电流；Ik，钾电流；INaCa，钠-钙交换电流Baruscotti,etal.2005500-50-50ICaL50IKms0mV-50INaCa-50ICaT-50pAIf目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流Ca2+Na+K+Ica,L，Ica,T，Ik3窦房结细胞的离子基础窦房结细胞的动作电位及起搏电位的离子机制IK复极初期激活,IK通道时间依从性失活引起K+外流进行性衰减；4期前半部分还有If激活，后半部分Ica-T激活,Ca2+内流；自动去极化到阈电位Ica-L激活,形成AP上升支034心脏起搏的离子电流起搏电流（If）延迟整流性钾电流（Ik）内向钙电流（ICa）Na+-Ca2+交换电流（INa-Ca）持续性钠电流（Ist）参与心肌细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：动作电位4相除极早期的主要电流目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流Baruscotti,etal.20055决定和影响心肌细胞自律性的因素1.4期自动去极化速度起搏电流（If电流）斜率由a减小到b(自动去极速度减慢),自律性2.最大舒张电位/阈电位水平最大复极电位水平由a到d,或阈电位由TP-1升到TP-2,自律性生理性神经调节窦性心率的机制交感神经和副交感神经对窦房结的作用在活动或情绪兴奋状态下，交感神经纤维释放去甲肾上腺素，缩短去极化期，增快心率在安静状态下，副交感神经纤维释放乙酰胆碱，延长舒张期去极化，减慢心率DiFrancescoD,JPhysiol1991；434；23-407窦房结细胞交感/副交感神经通过调控f通道来控制窦性心率If电流（起搏电流）:ACGiGs毒蕈碱受体cAMPPPIK去甲肾上腺素乙酰胆碱+-ICa,LICa,T-受体If迷走神经兴奋交感神经兴奋1.介导起搏电流的离子通道为超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN）。2.目前已克隆4种HCN通道基因亚型，分别命名为HCN1-HCN4。HCN通道的分子结构窦房结f-通道MirkoBetal,PhamacologyandTherapeutics107(2005)59-79P结构区域具有GYG序列片段，提示K离子电压门控的离子通道的典型特征；6个跨膜片段，S4是电压感受器，S5-S6之间是对离子通透的孔道；CNBD区是与cAMP结合位点；9f-通道的分子特性:HCN亚型f-通道的亚型HCN1+++视网膜+++脑HCN2++脑HCN3+/-脑HCN4+++窦房结窦房结的f-通道含有一个有特性的特殊亚型(HCN4)HCN:超极化激活的，环核苷酸门控的MirkoBetal,PhamacologyandTherapeutics107(2005)59-79.f-通道开放的机制MirkoBetal,PhamacologyandTherapeutics107(2005)59-79.细胞外细胞内If电流f-通道Na+K+超极化激活（电压门控）cAMP激活（化学门控）开放电压门控通道(voltage-gatedchannels)，其开和关一方面是由膜电位所决定(电压依赖性)，另一方面与电位变化的时间有关(时间依赖性);超极化—激活If通道，Na内流，到-100mv可完全激活，随时间延长，激活的通道增多—进入去极化状态，到阈电位就引发AP到-50mv时，If通道失活；转为K离子外流配体门控离子通道([igand-gatedchannels)，直接受胞外的神经递质和胞内的cGMP、cAMP、IPa等化学信使的调节:交感兴奋，cAMP浓度增加，激活If通道开放的概率增加，If电流增强，加快舒张期去极化的速度，提高心脏自律性；f通道控制窦房结细胞的舒张期去极化斜率关闭打开关闭舒张期去极化斜率:影响心率的关键因素ThollonC,CambarratC,VianJ,etalBrJPharmacol.1994;112:37-42窦房结起搏细胞在上一个动作电位结束时没有静止在静息电位水平而是畅销不断的逐渐自动除极的过程，即舒张期去极化，If通道超极化过程中激活，产生一个使细胞膜缓慢除极的向内Na+电流，同时也有少量的K+外流的参与，当达到去极化膜电位的阈值后，If通道关闭。如果阻滞了If电流的跨膜运动，减慢了速度，延长了到达膜电位阈值的时间，降低了舒张期除极的斜率，延长了窦房结两次动作电位之间的间隔，减慢了窦房结的纪律性。12主要内容窦性心率的调控机制--f通道与起搏电流药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布雷定心衰患者控制心率的临床意义对窦房结的作用自动化除极的去极化速率(↓)—自律性降低自动化除极的最大舒张期电位(负↑)自动化除极的阈电位(负↓)对窦速、窦房折返性心动过速治疗作用好受体阻滞剂对窦房结细胞的影响自律性降低交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂对心肌细胞的影响心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使心室肌细胞动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，心肌传导的影响因素：动作电位0期去极化的速度和幅度:0期去极化速度快→局部电流形成快→传导性↑0期去极化幅度大→局部电流强→传导性↑β受体阻滞剂→Na+通道效率↓→传导速度↓静息电位与阈电位的差距扩大兴奋性降低，达阈电位所需时间长传导速度减慢Β受体阻滞剂影响心肌传导性的机制 窦房结 自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长 房室结 前向传导减慢有效不应期延长 心室肌 对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短） 旁路 对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用伊伐布雷定的作用机制特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定单纯降低心率伊伐布雷定特异性的结合窦房结细胞中的f通道，并且选择性的抑制f通道电流窦房结伊伐布雷定单纯降低心率通过抑制f通道电流，伊伐布雷定降低自发性舒张去极化阶段的斜率伊伐布雷定f通道通过抑制F通道电流，可兰特®降低自发性舒张去极化阶段的斜率，降低了心率18伊伐布雷定通过阻断f通道发挥减慢心率作用阻断的具体机制？19特异性If通道抑制剂：伊伐布雷定只作用于If通道高浓度的伊伐布雷定对Ica,L，Ica,T和Ik电流均无影响频率依赖性:伊伐布雷定只有在f通道开放时才能进入到其结合位点，从而产生阻断通道起搏电流的作用；通道开放的越多，阻断效果更强；2.剂量依赖性伊伐布雷定的作用特性1—频率依赖性BucchiA,BaruscottiM,DiFrancescoD.JGenPhysiol.2002;120:1-13.频率依赖性:药物与通道间的相互作用及其频率依赖性阻断与药物对通道作用的状态依赖性有关。药物只在通道开放时才能进入到其结合位点。所以高频率电脉冲(如快心率)时通道更多处于开放状态而易被药物阻断；被阻断的通道在静息时复活减慢，更长时间地处于失活关闭状态，更使药物作用加强。21伊伐布雷定减慢心率的幅度与基础心率水平相关剂量依赖性伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性AcciliEA,RobinsonRB,DiFrancescoD，AmJPhysiol.1997;272:H1549-H1552.23伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性AmJTherapeutics15461-473(2008).24伊伐布雷定显著延长舒张期时间并改善冠脉灌注生理盐水阿替洛尔伊伐布雷定700450200-50左室壁应力(g/cm2)1004000200300200300123ms233ms195msAmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.舒张期时间是冠状动脉灌注的主要决定因素**:P<0.05改善冠脉灌注水平舒张期时间*动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250bpm，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量*无负性肌力作用无负性传导作用延长舒张期时间，改善冠脉灌注增加每搏输出量，对血压无影响伊伐布雷定较β受体阻滞剂显著增加冠脉灌注ColinPetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.*p<0.05vs可兰特可兰特阿替洛尔0102030405060708090基线值运动时+40%*平均冠脉血流(ml/min)相同心率水平伊伐布雷定在降低心肌氧耗的同时增加氧供给伊伐布雷定对每搏输出量和心输出量影响较小SimonL,etal.JPharmacolExpTherap.1995;275(2):659-666.†P<0.01vs生理盐水‡P<0.01vs普萘洛尔生理盐水可兰特0.5mg/kg普萘洛尔1mg/kg可兰特>生理盐水=普萘洛尔生理盐水=可兰特>普萘洛尔每搏输出量心输出量专利到期日2017年有效活性成分：伊伐布雷定（国际非专有药名,通用名）ATC（解剖学治疗学及化学分类系统）代码:C01EB17可兰特的化学结构式28伊伐布雷定的药代动力学特点吸收禁食状态下口服给药后迅速吸收，血浆药物浓度达峰时间约1小时食物会导致吸收延迟1h及血浆暴露增加20-30%，建议早、晚进餐时服用分布5mgBid服用时，最大血药浓度22ng/ml，稳态平均血药浓度10ng/ml转化在肝脏经CYP3A4代谢，代谢产物也具有减慢心率的作用CYP3A4抑制剂使其暴露量增加，诱导剂使其暴露量减弱清除血浆清除半衰期11小时经粪便和尿液排泄的代谢物的量相似ClinPharmacolTher.1998;64:192-203伊伐布雷定的药物相互作用伊伐布雷定仅通过CYP3A4代谢，它是弱效细胞色素抑制剂。伊伐布雷定对CYP3A4其它底物（弱效、中效和强效CYP3A4抑制剂）的代谢和血浆浓度没有影响。强效的CYP3A4抑制剂和诱导剂可能会较大程度影响伊伐布雷定的血浆浓度。可兰特®(底物)代谢产物强抑制剂代谢产物CYP3A4禁止同时使用唑类抗真菌药，大环内酯类抗生素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮可兰特®(底物)代谢产物中度抑制剂代谢产物CYP3A4非二氢吡啶类CCB：地尔硫卓(合心爽)维拉帕米(异搏定)禁止联合使用主要内容窦性心率的调控机制--If通道与起搏电流药物对窦房结的作用—β受体阻滞剂与伊伐布雷定心衰患者控制心率的临床意义心率增快导致病理生理学改变的机制心率增快↑低振动剪应力↑心脏去甲肾上腺素合成↓动脉弹性↑脉动载荷↑内皮功能障碍动脉粥样硬化进展↑细胞凋亡不良心室重构心力衰竭进展↑心肌氧需求↓舒张期↓冠状动脉灌注时间↓侧支灌注压↓侧支循环氧供应&需求不平衡斑块破裂冠状动脉阻塞心肌缺血/梗死Arnoldetal..200832心率增快对心衰心肌收缩力的影响健康供者心脏和扩张型心肌病伴严重心衰心脏分离乳头状肌条的力-频率关系ClinInvestig.1992;70(5):421-5刺激频率增加到3Hz，正常心肌收缩力逐渐增加（正性肌力作用）但在衰竭心肌中有负性力-频率关系，心率增快时收缩力降低或保持不变Force-frequencyrelationshipinisolatedpapillarymusclestripsfromnonfailingdonorheartsandfromtheheartsofpatientswithdilatedcardiomyopathywithsevereheartfailure.followinganincreaseinstimulationfrequencyupto3Hz,forceofcontractiongraduallyincreased(positiveinotropiceffect)innonfailingmyocardium,butinfailingmyocardiumtherewasanegativeforce-frequencyassociationinwhichcontractilitywasdecreasedorremainedconstantinresponsetoelevatedheartrate（withkindpermissionfromspringerscience+businessmedia：）33超过50%的CHF患者HR≥70bpmIMPACTRECOIII1407patientsHFOUTCOME*3480patientsESCPILOTHF**2450patientsHR70bpmHR>75bpmHR>80bpm54.63122.553.429.717.255.633.720.7*CourtesyofProfTavazzi**CourtesyofProfMaggioniPatients(%)Beta受体阻滞剂确立在心衰中的基石已经10多年了，但是根据多项登记研究，CHF患者的平均心率超过70，与普通人群无异。34SystolicHeartFailuretreatmentwiththeIfInhibitorProcoralanTrialIf抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验>6505名左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者首例患者于2006年10月入组研究结果公布于ESC2010（斯德哥尔摩）研究结果发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 于Lancet2010;376:875-885在标准治疗基础上联合使用可兰特进一步改善心衰患者预后随访时间（月）4030201000612182430累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，窦性心律，EF≤35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月18%心源性死亡/心衰入院 指南 推荐内容 证据级别 窦性心律，EF≤35%，症状持续（NYHAⅡ-Ⅳ）的心衰患者经β阻滞剂治疗已达推荐剂量或最大耐受剂量后心率仍≥70次／min，在ACEI（或ARB）以及MRA（或ARB）治疗基础上加用伊伐布雷定； Ⅱa，B 窦性心律，EF≤35%，心率≥70次／min的心衰患者，不能耐受β阻滞剂者，在ACEI（或ARB）以及MRA（或ARB）治疗基础上加用伊伐布雷定； Ⅱb，C 慢性心衰伴心绞痛患者，如使用β受体阻滞剂（或其替代药物）治疗后仍有心绞痛，可加用伊伐布雷定。 Ⅰ，A 慢性心衰伴心绞痛患者，如不耐受β受体阻滞剂，可使用伊伐布雷定； Ⅱa，A伊伐布雷定改善心衰预后获得国内外指南一致推荐2012ESC急性和慢性心力衰竭诊治指南1McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012Jul;33(14):1787-847.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2014;42(2):98-122.2014中国心力衰竭诊断和治疗指南2心衰患者出院时心率较低组远期预后更好多中心前瞻性观察研究，1658例因急性心衰入院的患者。 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 出院时心率，随访观察一年，记录死亡率。LogeartD,etal.EurHeartJ.2012;33(AbstractSuppl)485.法国170家医院急性心衰患者心衰相对稳定的出院前，在应用小剂量BB后即加用可兰特，尽早控制患者心率38联合可兰特4周后心率达标组终点事件率最低针对SHIFT研究中随机进入伊伐布雷定治疗组的慢性心衰患者中，基线心率≥75bpm的患者(n=2052)，分析其治疗28天时的不同心率与心血管事件发生率之间的关系（数据不包括入组28天前出现主要复合终点事件的患者）。BöhmM,etal.ClinResCardiol.2013Jan;102(1):11-22.*主要复合终点：心血管死亡或因心衰恶化入院;两个时间使用，出院前，门诊时39BagriyAE,etal.AdvTher.2015Feb;32(2):108-19.该项为前瞻性、开放性、非随机、单中心研究，共纳入69例既往有心肌梗死，慢性心衰（NYHAⅡ-Ⅲ级），LVEF<40%，窦性心律HR≥70bpm的患者，随机分为卡维地洛组（n=36，起始3.125mg/bid）和卡维地洛联合可兰特®组（n=33，起始3.125mg/bid+5mg/bid），每两周增加一次剂量，两组卡维地洛最大剂量增加至25mg/bid;卡维地洛合并可兰特组，可兰特最大剂量增加至7.5mg/bid，随访5个月。早期联合可兰特有效控制心率同时助于β受体阻滞剂剂量上调静息心率（bpm）卡维地洛剂量（mg/天）卡维地洛卡维地洛+可兰特®卡维地洛卡维地洛+可兰特®时间（周）时间（周）1-2天，更高，更慢40小结生理情况下，心脏的窦性节律是由：交感/副交感神经通过神经递质调控窦房结起搏通道（f通道）的开放来调节的；不同的药物对心率的控制，机制不同带来的对心脏的影响也有所不同；对于心率增快的心衰患者，在标准治疗上早期联合伊伐布雷定进一步控制心率能获得更好的预后；Ref:DiFrancescoD.-5000.5smVIf电流（起搏电流）:于1979年被D.DiFrancesco和SJ.Noble发现Na+内流发生于超极化时，引起自发性活动f意味着有趣(电流通常发生于去极化时，而不是超极化时!)IfNa+K+窦房结If电流特性Gs腺苷酸环化酶+起搏通道(HCN4)外膜内膜ATPcAMP激动剂Na-受体cAMPβ受体和起搏通道Gs+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++受体和Ca2+通道Gs+IKS通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA+K+受体和K+通道心脏细胞β受体激动后对离子通道的作用不同的通道制作成动画分开出现43(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制β受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑β－AR阻滞剂(-)(-)(-)K+外流↓Ca++内流↓Na+内流↓↓(+)(-)(-)SHIFT：研究设计及研究终点伊伐布雷定5mgbid基于心率与耐受性伊伐布雷定2.5,5或7.5mgbid同等剂量安慰剂bid7至30天D014D0M004导入期D028每4个月3.5年主要复合终点：心血管死亡+因心力衰竭恶化接受再入院治疗次要终点：全因/心血管/心力衰竭死亡全因入院/心血管疾病入院包含心血管死亡、因心肌梗死或非致命性心力衰竭而入院的复合事件NYHA心功能分级/患者与医师综合分析SwedbergK,etal.EurJ HeartFail.2010;12:75-81.SHIFT研究中β受体阻滞剂使用比例0102030405060708090100β受体阻滞剂随机剂量至少50%每日目标剂量达到每日靶剂量895626895626伊伐布雷定安慰剂患者（%）Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.2012年ESC心衰治疗指南对可兰特的推荐射血分数下降的心功能衰竭患者：伴有稳定性心绞痛和射血分数下降的心功能衰竭患者：McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012;33:1787-847.