阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性和安全性

1R13Rl上海交通大P-学报(医学版)⋯。。JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)论著·临床研究薛蔚(1970一)，上海交通大学医学院附属仁济医院主任医师，博士生导师。2013年获苏州I大学博士学位。现任中华医学会泌尿外科青年委员会副主任委员，中国医师协会泌尿外科分会常委，上海市医学会泌尿外科分会委员兼秘书。美国泌尿外科学会(AUA)、欧洲泌尿外科学会(EAU)、国际泌尿外科学会(SIU)会员。致力于腔内泌尿外科技术在复杂性上尿路疾患诊治中的临床应用，在世界腔内泌尿外科大会上被邀请进行输尿管软镜手术演示。另从事泌尿生殖系统肿瘤特别是前列腺癌的临床及基础研究。2012--2014年在美国MD安德森癌症中心作为访问教授访问学习2年。临床上对各种前列腺癌外科治疗手段，及晚期前列腺癌的个体化综合治疗有深入探索。以第一作者或通信作者发表SCI收录 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 15篇。作为第一发明人发明了“经皮肾取石术用贴附式穿刺内窥镜”。共主持完成省部级课题4项。目前在研国家自然科学基金面上项目l项，上海市科委项目l项，上海申康市级医院新兴前沿技术项目l项。同时作为学科带头人，主持上海市浦东新区泌尿外科重点学科群建设。2015年入选上海市教育委员会高峰高原学科建 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 划。阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性和安全性樊连城。董柏君+，迟辰斐，潘家骅，沙建军，黄翼然。周立新。薛蔚上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海200127[摘要]目的·评价阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的有效性和安全性。方法·回顾性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 2012年9月至2016年3月仁济医院收治的60例未经化疗mCRPC患者的临床资料。治疗组为阿比特龙(1000mg，每日1次)联合泼尼松(5mg，每日2次)治疗，共43名；对照组为单纯泼尼松治疗，共17名：观察指标为前列腺特异性抗原无进展生存期(PSAPFS)、影像学无进展生存期(rPFS)和总体生存期(OS)：结果·中位随访时间为14．0月，治疗组11人(25．58％)死亡，对照组8人(47．06％)死亡。治疗组相较对照组中位PSAPFS、rPFS及Os均显著延长。治疗组与对照组最常见三级或四级药物相关不良反应为谷丙转氨酶升高。研究中未发生导致药物无法继续治疗的严重不良反应。结论·阿比特龙联合泼尼松治疗显著延长未经化疗mCRPC患者PSAPFS、rPFS与Os，同时患者耐受性良好，是未经化疗mCRPC患者的有效治疗选择。[关键词]阿比特龙；去势抵抗性前列腺癌；有效性；安全性[DOI]10．3969／j．issn．1674．8115．2016．09．010[中图分类号]R737．25[文献标志码]AEfficacyandsafetyofabirateronecombinedwithprednisonefortreatingchemotherapy’naivemetastaticcastration-resistantprostatecancerFANLian．cheng．DONGBai-jun‘．CHIChen-fei，PANJia-hua，SHAJian—jun，HUANGYi—rarl，ZHOULi。xin，XUEWeDepartmentofUrolog)．RenjiHospital，ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200127，China[基金项目]国家自然科学基金(81572536)；上海市浦东新区卫生系统重点学科群建设(PWZxq2014—05)；上海市教育委员会高峰高原学科建设计划(20152215)(NationalNatureScienceFoundationofChina，81572536；KeyDisciplinesGroupConstructionProjectofPudongHealthBureauofShanghai．PWZxq2014_05：ShanghaiMunicipalEducationCommission--GaofengClinicalMedicineGrantSupport，20152215)：[作者简介]樊连城(1993一)，男，硕士生；电子信箱：787371380@qq．tom：董柏君(1978一)，男，主治医师，博士；电子信箱：787371380@qq．com。+共同第一作者。[通信作者]薛蔚，电子信箱：uroxuewei@163．coal、周立新，电子信箱：zhou—li—xin@hotmail．com。@JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSI’rY(MEDICALSCIENCE)万方数据樊连城，等阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性和安全性l1307[Abstract]Objective·Toassesstheefficacyandsafetyofabirateroneacetate(AA)plusprednisonefortreatingpati’entswithchemotherapy-naivemetastaticcastration．resistantprostatecancer(mCRPC)．Methods·Theclinicaldataof60patientswithchemotherapy-naivemCRPCwhoweretreatedinRenjiHospitalfromSeptember2012toMarch2016wereretrospectivelyanalyzed．Forty—threepatientsreceivedAA(1000mgoncedaily)plusprednisone(5mgtwicedaily)(theAAgroup)and17patientsreceivedprednisonealone(thecontrolgroup)．Co*primaryendpointswereprostatespecificantigenprogression—freesurvival(PSAPFS)，radiographicprogression．freesurvival(rPFS)，andoverallsurvival(os)．Results·Themedianfollow-uptimewas14．0months．Therewere11(25．58％)deathsinIheAAgroupand8(47．06％)deathsinthecontrolgroup．TheAAgrouphadsignificantlylongermedianPSAPFS，rPFS，andOScomparedwiththecontrolgroup．Themostfrequentlyreportedgrade3／4adverseeffect(AE)inthetwogroupswasalanineaminotransferase(ALT)increased．TherewasnoAEleadingtodiscontinuationofdrugtherapyinthisstudy．Conclusion’TheAAplusprednisonetreatmentsignificantlyprolongedPSAPFS，rPFS，andOSinpatientswithchemotherapy-naivemCRPC．Thetoleranceofpatientswassatisfactoryanditisaneffectiveandsafeoptionfortreatingchemotherapy-naivemCRPCpatients．『Keywordsjabiraterone；castration．resistantprostatecancer；efficacy；safety去势治疗是进展期前列腺癌的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗方法，可有效减轻肿瘤负荷，提高生活质量1。然而，去势治疗预后较差，几乎所有患者都会逐渐演变为去势抵抗性前列腺癌(castration．resistantprostatecancer，CRPC)。过去5年中，共有5种治疗药物在临床随机实验中显示了其在CRPC治疗中使患者生存获益2‘”。阿比特龙是一种口服的细胞色素P450c17酶抑制剂。细胞色素P450c17对雄激素合成至关重要，阿比特龙通过抑制该酶活性而抑制雄激素生成。COU．AA一302实验结果显示，阿比特龙联合泼尼松用于治疗未经化疗CRPC患者较单纯泼尼松治疗显著延长患者影像学无进展生存期(radiographicprogression—freesurvival，rPFS)及总体生存期(overallsurvival，OS)’“””’。本研究采用阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性CRPC(metastaticCRPC，mCRPC)患者，取得良好疗效，现将阿比特龙的疗效及安全性报告如下。1资料与方法1．1一般资料收集2012年9月一2016年3月到仁济医院接受救治的未经化疗mCRPC患者60例，其中43名患者采用阿比特龙联合泼尼松治疗，17名患者采用单纯泼尼松治疗。入选标准：①年龄≥18周岁的男性。②所有患者经病理学检查确诊为前列腺癌。③经药物或手术去势，血清睾酮<50ng／dL；对于之前未进行睾丸切除术的受试者，黄体生成素释放激素(LHRH)类似物的治疗必须在第l周期第l天之前至少4周开始，且在筛选期和整个研究过程中持续给药。④病灶转移的证据：骨转移需有骨扫描检查结果，并根据此结果进行骨病灶评价；或CT／MRI检查证实存在转移病灶(但肝脏或内脏转移除外)；淋巴结转移为唯一转移灶时，其直径必须≥2em。⑤首次使用阿比特龙前4周内未使用抗雄激素治疗，未使用酮康唑治疗前列腺癌。⑥ECOG评分≤2。排除标准：①既往接受细胞毒化疗或生物疗法治疗mCRPC。②有病毒性肝炎史、慢性肝脏疾病或转氨酶水平异常者。③垂体或。肾上腺皮质功能减退者。④既往内分泌治疗期间未规律服药及规律随访者。1．2治疗方法治疗组患者给予口服剂量为1000mg醋酸阿比特龙，1次／d；联合泼尼松，5mg／次，2次／d。对照组给予口服泼尼松，5mg／次，2次／d。4周为1个周期。1．3观察指标治疗期间，所有患者每4周定期复查血常规、肝肾功能、血脂、血糖、前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen，PSA)和电解质等，前6个周期每8周行骨扫描、CT、MRI检查，6个周期后每12周行骨扫描、CT、MRI检查，询问并记录期间的不良反应；通过主动复诊及电话方式对患者进行随访。将OS作为主要研究终点指标，OS为患者从第1天开始治疗到由疾病原因造成死亡的时间。将PSA进展、影像学进展作为次要研究终点(PSA进展、影像学进展、PSA反应定义符合PCWG2标准)。1．4统计学分析采用SPSS19．0统计软件进行处理，定量资料之间比较采用t检验，定性资料之间比较采用卡方检验。OS及无进展生存期(包括PSA无进展生存期及影像学无进展生存期)指标采用Kaplan—Meier分析。P<0．05表示差异具有统计学意义。2结果2．1患者的基本情况治疗组入组患者43名，年龄63．0～76．0岁，中位年龄67．0岁；ECOG评分0分的患者共22名(51．16％)，ECOG评分1分的患者共13名(30．23％)，ECOG评分2分的患者共8名(18．60％)；Gleason评分<7共2名(4．65％)，Gleason评分7分共13名(30．23％)，Gleason评分>7共28名(65．12％)；骨转移42例，淋巴转移18例，肺转移1例。对照组入组患者17名，年龄62．5～上海交通大学学报(医学版)，2016，36(9)@万方数据1308I上海交通大学学报(医学版)74．5岁，中位年龄67．0岁；ECOG评分0分的患者共9名(52．94％)，ECOG评分1分的患者共5名(29．41％)，ECOG评分2分的患者共3名(17．64％)；Gleason评分<7共2名(11．76％)，Gleason评分7分共5名(29．41％)，Gleason评分>7共10名(58．82％)；骨转移17例，淋巴转移5例，无内脏转移。2组之间基本情况差异均无统计学意义(表1)。表1患者的基本情况Tab1Basiccharacteristicsofpatients2016．36(9)2．2观察终点指标治疗组相较对照组中位PSAPFS显著延长(10．3月"53．O月，P<0．001)，中位rPFS显著延长(13．9月u53．9月，P<0．001)，中位OS也显著延长(23．3月口s17．5月，P=0．016)(表2，图I)。治疗后3月PSA反应率治疗组相较对照组显著提高(62．79％"s11．76％，P<0．001)(表2)。项目治疗组(n=43)对照组(n=17)P值年龄(中位数，四分位间距)／年PSA(中位数，四分位间距)／(．g／mL)ECOG评分／n(％)0Gleason评分／n(％)≤7>7骨转移病灶数／n(％)0l一34～10>10骨转移患者数／n(％)淋巴转移患者数／n(％)内脏转移患者数／n(％)PSA进展人数／n(％)影像学进展人数／n(％)67．0(63．0～76．0)41．55(15．90—239．00)22(51．16)13(3023)8(18．60)15(4．88)28f652)1(233)13(3023)11(25．58)18(4186)42(97．67)18(41．86)1(2．33)23(53．49)23(53．49)67．0(62．5—74．5)46．61(38．00—92．38)9(52．94)5(29．41)3(17．64)7(41．18)0(58．82)0(0)4(23．53)3(1765)10(58．82)17(100．00)5(29．41)0(0)17(100．00)17(100．00)0．8440．6520．9920．6490．7471．0000．3721．000死亡人数／n(％)11(25．58)8(47．06)摹妊$每躜图1Fig1203040时Ibl／Jl治疗组与对照组的Kaplan-Meier生存分析曲线Kaplan-Meiersurvivalcurvesoftwogroupsl5f间／月@JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)摹8迂逸6制乓黪4迷舔2VOl36No9Sen_2016≮掣型裂譬<签万方数据樊连城．等表22组患者观察终点指标的比较Tab2Comparisonofendpointsbetweentwogroups阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性和安全性I13092．3小良反应治疗组与对照组较为常见3级及以上不良反应(发生率≥3％)分别为谷丙转氨酶升高[11．6％(5／43)ws11．8％(2／17)]、低钾血症[9．3％(4／43)”sl1．8％(2／17)]、血糖升高[4．7％(2／43)∥s5．9％(1／17)]。研究中未发生导致药物无法继续治疗的严重不良反应。治疗组与对照组常见不良反应(发生率≥3％)如表3所示。表3治疗组与对照组3级及以上不良反应[n(％)]Tab3Grade3／4adverseeffectsoftwogroups[n(％)3讨论本研究采用阿比特龙联合泼尼松治疗未经化疗mCRPC，与单纯泼尼松治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 相比，能显著延长患者的OS和无进展生存期，表明这是一种使患者取得更大生存获益且安全有效的治疗方案。本研究中得到的中位rPFS及中位OS结果与国外COU—AA．302实验结果不一致，可能是由于人选标准不同”。国外COU．AA．302人选标准为无症状或轻微症状且ECOG评分O分或1分，而本研究中入选患者包括ECOG评分2分及有症状的患者，故得到的中位OS、中位rPFS结果不同。据COU—AA一302三期临床试验报道8，阿比特龙联合泼尼松相较单纯泼尼松治疗未经化疗CRPC可使患者获得更长的rPFS(16．5月VS8．2月，HR0．52，P<0．0001)与0S(35．3月"s30．1月，HR0．79，P=0．015)。同时，在PSA的进展、止痛药物的应用、后续化疗的使用时间及患者身体状况的恶化时间上都有明显的改善。关于不良事件及副作用，该研究发现实验组发生3／4级不良事件的比率达48％，相较于对照组的42％差异没有统计学意义。肝功能异常和心脏毒性在醋酸阿比特龙组相对增多，但需要停药治疗的患者仅占10％(对照组占9％，两者差异无统计学意义)；低钾血症、高血压和水钠潴留等常见并发症通常为l／2级毒性，与对照组相比无明显差别，并不需要停药治疗。据国内一个随机对照、双盲、多中心临床三期实验报道”，实验中共人组214名化疗后mCRPC患者，治疗组入组患者数与对照组比例为2：l，中位随访时间为12．9月；阿比特龙联合泼尼松相较单纯泼尼松治疗化疗后CRPC可使患者获得更长的PSAPFS(5．55月VS2．76月，HR0．79，P=0．015)，同时阿比特龙联合泼尼松相较单纯泼尼松治疗具有显著延长患者OS的趋势，死亡风险降低40％(HR0．60，P=0．060)。国内另一中心回顾性分析了58例化疗后CRPC患者使用阿比特龙治疗的病史，5例未完成总评估过程。在可评价疗效的53例患者中，总有效率18．87％(10例)，疾病控制率62．26％(33例)，中位OS为(15．0±1．2)月，28例PSA下降>50％，治疗前后PSA中位数分别为78ng／mL(18一l776rig／mL)和37ng／mL(9～320ng／mL)，两者比较差异有统计学意义(P<0．05)；治疗过程中不良反应多为l／2级”。。同时据国内一篇病例报告报道”，阿比特龙治疗3名未经化疗骨转移性CRPC具有较好的临床疗效及安全性。另一中心关于阿比特龙治疗mCRPC患者的病例报道”显示，2009年9月至2014年12月1例mCRPC患者，服用阿比特龙后，患者体能状态较好，疼痛较前稍缓解；血PSA检查及影像学检查提示阿比特龙降低mCRPC患者PSA水平，缩小肿瘤体积，而且明显减缓骨转移进展，减轻疼痛症状。雄激素持续刺激前列腺癌细胞内的雄激素受体是前列腺癌进展的主要原因。去势治疗后，体内癌细胞仍可合成少量雄激素，促使CRPC进一步发展。体内雄激素的生物合成受其限速酶CYPl7A1的调节，该限速酶同样存在于前列腺癌细胞中。理论上，通过抑制此限速酶即可降低雄激素水平，控制CRPC的发展”。去势治疗是局限性前列腺癌及晚期前列腺癌的一线治疗选择，但有骨转移的前列腺癌患者通常在24～48个月后出现疾病进展，并发展为mCRPC，最终导致患者死亡。2010年前，有效的前列腺癌二线治疗是以多西他赛为基础的化疗，多西他赛确实可以延缓肿瘤的进展并可获得生存获益，但不是所有mCRPC患者都适合或愿意接受化疗”。19。基于此，2011年4月在美国上市的醋酸阿比特龙给了患者新的选择。阿比特龙是一种新型的CYPl7A1酶抑制剂，可抑制睾丸和身体其他部位的雄激素合成，国外已经开始使用阿比特龙治疗CRPC，而上海交通大学学报(医学版)，2016．36(9)◎万方数据Administrator高亮Administrator下划线1310I上海交通大学学报(医学版)国内的研究尚处于起步阶段，尤其是讨论阿比特龙治疗未经化疗CRPC患者的临床效果及安全性至今鲜有报道。值得注意的是，近来克利夫兰诊所的NimaSharifi博士研究小组发现。”。，在服用阿比特龙的患者及前列腺癌动物模型体内，本身作为甾体的阿比特龙转化为更具生物活性的△4一阿比特龙(D4A)。D4A不仅能抑制CYPl7A1，还能抑制3B一羟基类固醇脱氢酶(313HSD)、类固醇50t一还原酶(SRD5A)2种合成酶的作用，并且还能与雄激素受体相互作用并抑制其功能。D4A对3BHSD的抑制作用比阿比特龙高10倍，而两者对CYPl7A1的抑制作用相似；另一方面，阿比特龙与雄激素受体(AR)有一定的亲和力，尤其是当受体有配体结合域突变时。目前还需要更多的研究来揭示确切的相[9][10]2016，36(9)关机制，但Sharifi预测直接用D4A治疗可以延长某些转移性前列腺癌患者的生存期。深入研究正在进行，可能帮助我们开发出一种潜在的生物标志物图谱来预测哪些患者将对D4A、阿比特龙产生反应。如今随着更多治疗选择的出现(多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛、sipuleucel—T、镭．223等)，如何针对患者选择更加个性化的治疗方案已经成为近来大家关注的热点。如今科学家们正在着力根据不同的分子亚型治疗前列腺癌，这些研究将催生更合理的治疗次序方案。对外周血循环中生物标志物的研究为这一目标提供了可能。这将有利于进行实时患者情况的监测以及更准确的治疗方案选择。但本实验样本数较少，且属于回顾性实验，仍需要大样本前瞻性实验结果的支持。-参·考·文·献陈东宁，祝宇去势抵抗性前列腺癌治疗进展[J]．现代泌尿外科杂志．2014．19(5)：348—352．BeerTM，ArmstrongAJ，RathkopfDE．elalEnzalutamideinmetastatit‘prostatecancerbeforechemotherapy[J!NEnglJMed．2014，371(5)：424—433deBonoJS，OudardS．OzgurogluM，etalPrednisonepluscabazitaxelormitoxantroneformetastaticcastration—resistantprostatecancerprogressingafterdocetaxeltreatment：arandomisedopen—labeltrial[J]Lancet，2010．376(9747)：1147—1154deBonoJS，LogothetisCJ．MolinaA．etalAbirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer[J]NEnglJMed，2011，364(21)：1995—2005．FizaziK．SeherHI。MolinaA，elalAbirateroneacetatefortreatmentofmetastaticcastration．resistantprostatecailcer：finaloverallsurvivalanalysisoftheCOU-AA一301randomised，double-blind，placebo·controlledphase3study[J：．LancetOncol，2012，13(10)：983—992KantoffPW，HiganoCS。ShoreND．eta1．Sipuleueel—Timmunotherapyforcastration-resistantprostatecancer[Jj．NEnglJMed，2010，363(5)：411—422．ParkerC．NilssonS．HeinrichD，eta1．Alphaemitterradium-223andsurvivalinmetastaticprostatecancer[J]NEnglJMed，2013，369(3)：2I3—223．RathkopfDE，SmithMR，deBonoJS，etalUpdatedinterimefficacyanalysisandlong—termsafetyofabirateroneacetateinmetastaticcastration-resistantprostatecancerpatientswithoutpriorchemotherapy(COU-AA一302)[J]EurUrol，2014．66(5)：8I5—825RyanCJ，SmithMR，deBonoJS，etalAbirateroneinmetastaticprostatecancerwithoutpreviouschemotherapy[J]NEnglJMed，2013，368(2)：138—148ScherHI．FizaziK，SandF，eta1．Increasedsurvivalwithenza]utamidein⑦jJOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)prostatecancerafterchemotherapy[J]．^EnglJMed，2012，367(13)：1187一1197．[11]BaschE，AutioK，RyanCJ，eta1．Abirateroneacetateplusprednisoneversusprednisonealoneinchemotherapy-naivemenwithmetastaticcastration—resistantprostatecancer：patient—reportedoutcomeresultsofarandomisedphase3trial『J]．LancetOncol，2013，14(12)：1193一1199：12]SunH，LiK，ShenS．AstudyoftheroleofNotchlandJAGlgenemethylationindevelopmentofbreastcancer[J]MedOncol，2016，33(4)：35．[13]许玉霞，张华锋．李长岭．阿比特龙联合泼尼松治疗去势抗拒前列腺癌的临床观察[Jj．肿瘤防治研究．2015，42(4)：382—384[14]马宏，朱刚，万奔．等醋酸阿比特龙治疗3例未化疗有骨转移去势抵抗性前列腺癌[J]．北京大学学报(医学版)，2014，46(4)：653—656：15]李鎏勋，龙智．何乐业．阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌l例[J]．中南大学学报(医学版)，2015，40(6)：688—692[16]AttardG．BelldegrunAS．deBonoJSSelectiveblockadeofandrogenicsteroidsynthesisbynovellyaseinhibitorsasatherapeuticstrategyfortreatingmeta·staticprostatecancer[J]．BIUInt，2005，96(9)：124I—1246．[17]Tannoek1F，deWitR，BerryWR，etalDoeetaxelplusprednisoneofmitox—antroneplusprednisoneforadvancedprostatecancer[J]NEnglJMed，2004，35l(15)：l502—1512：18]SaadF，GleasonDM．MurrayR．eta1．Arandomized，placebocontrolledtrialofzoledronicacidinpatientswithhormonerefractorymetastaticprostatecarcinoma!J]．JNatlCancerInst．2002，94(19)：1458一J468．[19]SternbergCN，PetrylakDP，SartorO，ela1．Muhinational，double-blind．phaseⅢstudyofprednisoneand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