中国脑小血管病诊治共识

中国脑小血管病诊治共识2015年10月中华神经科杂志导读脑小血管病是临床常见的脑部血管疾病，隐匿起病、缓慢发展、部分可急性发作。临床表现复杂，诊断比较困难，容易造成诊断和治疗上的混乱。近年来，随着神经影像学的快速发展，人们对脑小血管病临床、诊断和治疗等方面的认识有了显著提高，脑小血管病的诊断率也明显增加。为了进行规范化的诊断和治疗，经中华医学会神经病学分会脑血管病学组相关专家的多次讨论，达成此共识。脑小血管病定义脑小血管病是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。主要表现为腔隙性脑梗死、脑出血、皮质下白质病变、脑微出血和微梗死。脑小血管病病因按照脑小血管病的病因可将其分为6大类：①小动脉硬化也称为年龄和血管危险因素相关性小血管病，其最常见的危险因素是年龄、糖尿病以及高血压，其中，高血压的相关性最为明显；②散发性或遗传性脑淀粉样血管病；③其他遗传性小血管病；④炎性或免疫介导性小血管病；⑤静脉胶原化疾病；⑥其他脑小血管病。脑小血管病病因值得注意的是，大血管动脉粥样硬化造成的颈部脑血管和颅内大的血管狭窄也可以合并年龄相关或高血压相关的脑小血管病。本文主要阐述第一和第二类脑小血管病，其他类型的脑小血管病可参照相关的指南或共识建议。流行病学资料在我国，脑小血管病变所引起的腔隙性梗死占缺血性脑卒中的25％-50％，而脑出血占所有类型脑卒中的25％，显著高于西方国家。脑小血管病的发病率与年龄呈正相关。研究表明，在60-70岁的人群中，87％存在皮质下白质改变，68％存在脑室周围白质改变；而在80-90岁的人群中，100％存在皮质下白质改变，95％存在脑室周围改变。脑微出血在45-50岁的人群中发生率约为6％，而在≥80岁人群中比例可达36％。另一方面，脑小血管病引起的脑卒中复发率较大血管动脉粥样硬化引起的脑卒中复发率略低，3年脑卒中复发率约为9.6％，其中1/3为脑出血。发病机制脑小血管病可以累及小动脉、毛细血管以及小静脉，以穿通动脉受累最为常见。高血压、血管炎症或者遗传缺陷引起的血管内皮细胞损伤、平滑肌增生、小血管壁的基底膜增厚都可以引起慢性脑组织缺血。血管平滑肌细胞丢失和增生、血管壁变厚、血管管腔狭窄，引起慢性、进行性的局部甚至是弥漫性亚临床缺血，神经细胞脱髓鞘、少突胶质细胞丢失、轴索损伤，造成不完全性缺血。此阶段没有临床症状，核磁共振检查显示为脑白质病变。此外，另一些研究结果认为内皮损伤后血管通透性增加导致血管内物质外渗，引起血管及血管周围组织损伤，对这一阶段疾病的进展可能也发挥着重要作用。发病机制严重的小血管病变会导致血管壁损伤、微小动脉瘤形成或者淀粉样物质沉淀，局部发生炎性改变、血管壁破坏、血浆成分渗出，表现为显微镜下微出血，病灶大小为0.5-5.0mm，常为多发，不伴有临床症状。与高血压和年龄相关的微出血多发生在基底节部位和脑桥，而与淀粉样血管病相关的微出血则多分布于大脑和小脑的皮质区域。发病机制脑的小血管病进一步发展可破坏血脑屏障，造成局部炎性反应，血管自动调节功能丧失，脑血流量下降，导致严重性局部缺血，灰白质完全坏死，临床表现出腔隙性脑梗死症状。梗塞病灶通常<20mm，称之为腔隙性脑梗死，这些病灶发生在穿支动脉，以基底节区或者脑干分布最为常见。发病机制微梗死在大体解剖中不能被肉眼看见，只有在显微镜下可看到脑实质内微小的细胞丢失或组织坏死病灶，也可以观察到充满液体的空腔。脑小血管病急性发作的另一类型是小血管破裂，引起脑出血，与高血压相关的脑出血多位于内囊、外囊、脑桥或者小脑半球。而与淀粉样血管病相关的小血管病出血则多分布在脑叶或小脑半球。发病机制脑小血管病引起的腔隙梗死、脑出血、白质病变、微出血和微梗死可以共存在同一个体内。因此，脑小血管病患者同时具有缺血和出血两种易发趋势，脑梗死或者脑出血可能在不同的时间段发生。脑小血管病临床表脑小血管病急性发作表现为腔隙性脑梗死或者脑实质出血。同时，患者的缺血性脑卒中复发风险增加，脑出血血肿容易扩大。脑小血管病临床表慢性脑小血管病变主要依靠神经影像学来进行诊断，突出表现为脑白质病变或者脑微出血。临床缺乏特异性表现，可以没有症状。严重的脑白质病变可以引起认知功能下降(血管性痴呆)、抑郁、步态障碍、吞咽和排尿功能异常。认知功能障碍以执行和注意功能下降为主要特征，记忆功能相对完整。近年来一些研究认为脑小血管病变也是引起老年性痴呆的原因之一。脑小血管病影像学检查脑小血管病的临床表现复杂多样，起病形式可急可缓，缺乏特异性。诊断主要依靠实验室检查，包括脑小血管结构和功能检查。脑小血管病影像学检查一、磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)MRI是目前检测脑小血管病最重要的工具。常规MRI检查序列应当包括：T1加权成像、T2加权成像、轴位弥散加权成像(diffusionweightedimaging，DWI)、T2液体衰减反转恢复序列(fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR)、T2加权梯度回波序列(gradient-recalledecho，GRE)或磁敏感加权成像(susceptibilityweightedimaging，SWI)。1.5TMRI可以满足临床检查需要，3TMRI更优，可以显示微小梗死。脑小血管病影像学检查MRI的标志性改变为新发小的皮质下梗死、腔隙、白质高信号、血管周围间隙以及微出血。此外，脑萎缩也被认为与脑小血管病有关。脑小血管病影像学检查一)新发小的皮质下梗死(recentsmallsubcorticalinfarct)新发小的皮质下梗死定义为：显示穿支动脉供血区的新发腔隙性梗死，引起相关临床症状。轴位切面显示急性期梗死直径小于20mm，冠状位或矢状位可以超过20mm。DWI对很小的病变也非常敏感，病灶直径没有下限。少数病例的DWI会出现假阴性结果。阅读MRI时应该注意病变的部位、大小、形状、数目，与症状是否相关以及进行影像学检查距发病的时间。轴位结合冠状位和矢状位评估有助于了解病变大小。纹状体内囊部位常常出现多支穿通动脉区同时梗死，直径通常超过20mm，这一病变原因目前倾向于上一级大血管斑块浸润穿支口而不脑小血管病影像学检查(二)可能为血管起源的腔隙(lacuneofpresumedvascularorigin)可能为血管起源的腔隙定义为：圆形或卵圆形，直径为3-15mm，分布于皮质下，充满与脑脊液相同的信号，与穿支动脉供血区陈旧梗死或者出血相关。在T2-FLAIR表现为中心脑脊液样低信号，周边绕以高信号环。在T2-FLAIR上也可以表现为高信号，但是在T1、T2和其他序列显示为脑脊液样信号。在阅读MRI时要注意其部位、大小、形状和数目。需要与血管周围间隙相鉴别，后者直径小于3mm。脑小血管病影像学检查(三)可能为血管起源的白质高信号(whitematterhypertensityofpresumedvascularorigin)可能为血管起源的白质高信号定义为：脑白质异常信号，病变范围可以大小不等，在T2或T2-FLAIR序列上呈高信号，T1呈等信号或低信号，取决于序列参数和病变的严重程度，其内无空腔，与脑脊液信号不同。脑小血管病影像学检查(四)血管周围间隙(perivascularspace)血管周围间隙定义为：包绕血管、沿着血管走行的间隙。间隙中充满液体信号，穿过灰质或白质，是环绕在动脉、小动脉、静脉和小静脉周围的脑外液体间隙，自脑表面穿入脑实质而形成。血管周围间隙在所有序列上的信号与脑脊液相同。成像平面与血管走行平行时呈线型，与血管走行垂直时呈圆形或卵圆形，直径通常小于3mm。可穿过半球白质向心性走行，中脑、小脑罕见。在基底节下部最为明显，局部扩大，甚至可达10-20mm，引起占位效应。阅读MRI时要注意病变的数目、部位和大小。脑小血管病影像学检查(五)脑微出血(cerebralmicrobleeds)脑微出血定义为：在T2*GRE和其他对磁化效应敏感的序列显示出以下变化：①小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失灶；②直径2-5mm，最大不超过10mm；③病灶为脑实质围绕；④T2*GRE序列上显示高光溢出(blooming)效应；⑤相应部位的T1、T2序列上没有显示出高信号；⑥与其他类似情况相鉴别，如铁或钙沉积、骨头、血管流空等；⑦排除外伤弥漫性轴索损伤。高光溢出效应是指T2*GRE影像学上显示的微量出血面积应比实际含铁血管素沉着面积大。T2*GRE显示病灶较病理或T2显示的病灶体积更大。高敏感系列如3T或更高场强的检查以及磁敏感成像显示的微量出血更为清晰，但也容易受到铁和钙化沉积、静脉中的脱氧血红蛋白和高光溢出效应等其他因素的影响。脑小血管病影像学检查(六)脑萎缩脑小血管病引起的脑萎缩指的是脑体积减少，但与特定的、大体局灶性损伤如外伤和脑梗死无关。不包括脑梗死所致的局部体积减少。脑小血管病影像学检查(七)脑微梗死脑微梗死的平均直径为0.2-1.0mm，常规的MRI无法发现。微梗死急性期在DWI可以表现为高信号，在表观弥散系数成像中则表现为低信号源性或卵圆形病灶，淀粉样血管病常可发现皮质下的微梗死。脑小血管病影像学检查(八)脑灌注和氧代谢率变化脑血流灌注和血流容积反映了脑小血管功能的另一重要指标，小血管周围神经元、神经胶质细胞的代谢状态与脑小血管功能直接相关。同时评估脑灌注和氧代谢可以帮助鉴别神经元病变，如线粒体脑病或血管源性疾病。使用造影剂或者不需造影剂的磁自旋回波标记技术可以进行全脑、区域脑灌注成像。有报道称利用磁敏感标记氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的比例，可以计算出经过脑小血管床血流的氧利用率(oxygenextractionfraction，OEF)，间接反映神经元的活动情况。脑梗死患者急性期会出现低灌注和OEF增高，而线粒体脑病如线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS)中，则会出现相反的现象，表现为高灌注和低OEF，这对鉴别两类小血管病具有重要意义。脑小血管病影像学检查二、头颅CT脑出血在头颅CT中表现为高密度影，具有非常高的特异度和敏感度，但是小的出血也容易被漏诊。头颅CT可以发现发病12h以上的急性腔隙性梗死，显示脑白质病变，但是其敏感度、显示病变范围和实际病变范围的一致性均不理想，不能显示微出血，头颅CT血管成像不能显示脑小血管。因此，除了脑出血，不推荐使用常规CT检查脑小血管疾病。但是，CT灌注成像可以显示脑小血管床的血流灌注，其时间和空间分辨率较高，能显示缺血与梗死组织的血流灌注。但是缺血、梗死与正常组织的灌注阈值尚需进一步研究确定。脑小血管病影像学检查三、彩色眼底照相视网膜中央动脉是颈内动脉颅内分支眼动脉在入眶后发出的分支，是唯一可以直接观察到的脑小动脉。应用直接检眼镜或彩色眼底照相的方法评估视网膜动脉的管径和动脉分叉夹角，帮助了解脑小血管硬化的病变情况。已有研究表明在MELAS患者中，视网膜动脉的狭窄可能与脑白质病变的严重程度存在相关性，提示对于脑小血管病患者进行常规的视网膜动脉评价具有重要意义。脑小血管病诊断推荐意见：脑小血管病的临床表现缺乏特异性，诊断主要依靠影像学检查。①脑小血管病可发生于不同年龄人群，其中以老年人高血压及淀粉样血管病相关的小血管病最为多见。②老年人出现渐进性行走困难、吞咽困难、二便失禁或者认知功能下降，应该考虑可能为脑小血管病。③大部分腔隙性脑梗死和脑出血可由脑小血管病引起。④目前临床上没有直接显示脑小血管病的检查方法。头颅MRI是检查脑小血管病最重要的手段。推荐常规检查序列包括T1、T2、T2*GRE、T2-FLAIR和DWI。这种序列组合可以满足诊断脑小血管病变引起的腔隙性脑梗死、脑出血、脑微出血和白质病变的需要。增加SWI可以更加敏感地反映脑微出血信息。脑小血管病诊断推荐意见⑤脑小血管病在MRI影像学上的表现主要有：新发小的皮质下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。⑥描述脑小血管病变时应该注意其分布和数量。脑微出血和脑白质病变可以记录其分布如脑叶、脑深部灰质区或者幕下等区域。高血压脑出血多分布于丘脑、壳核、脑桥和小脑半球；而淀粉样血管病则多分布于脑叶和小脑半球。⑦头颅CT在脑出血即刻显示为高密度，对脑出血的诊断有很高的特异度和敏感度，但对腔隙性脑梗死和脑白质病变诊断不敏感，不能显示脑的微出血和微梗死。⑧对于脑小血管病患者，应当常规借助彩色眼底照相等手段对眼底视网膜小血管情况进行评估与记录。⑨动脉硬化性大血管病常合并脑小血管病血压和脑血流自动调节检查一、血压年龄和血管危险因素相关性小血管病的发生和发展与高血压关系非常密切。升高的动脉收缩压和舒张压均是脑小血管病发生和发展的独立危险因素。但是仅将收缩压和舒张压控制在正常范围内仍然不够，血压波动太大也会促进小血管病的发展，高血压脑出血在发病前常伴有血压剧烈波动的经历。血压和脑血流自动调节检查二、血压变异性患者每次就诊都应该进行血压检查。访视间血压变异太大，会促进脑小血管病的进展。收缩压或舒张压变化的标准差、变异系数、独立于均值的变异等参数均可用于评估血压的变异性。虽然尚不知道理想的血压波动范围，但是在控制收缩压和舒张压的同时，需要注意控制访视间的血压变异，血压变异性增大是脑微出血发展的独立危险因素。血压和脑血流自动调节检查三、脑血管运动反应性评价脑血管运动反应性评价可以依靠呼吸抑制试验，即患者取平卧位，双侧经颅多普勒超声(transcranialDoppler，TCD)颞窗监测大脑中动脉(middlecerebralartery，MCA)血流速度。令受试者屏住呼吸30s，若患者因高龄或其他原因无法屏气30s，至少需屏气>20s，记录其屏气时间。随后测量连续4s的脑血流速度，取平均血流速度的最大值，计算其呼吸抑制指数(breathholdindex，BHI)。计算公式为：BHI=平均脑血流速度增加百分比/呼吸抑制时间。评价标准一般以BHI>0.69为正常，否则为异常。血压和脑血流自动调节检查三、脑血管运动反应性评价脑血管运动反应性评价可以依靠呼吸抑制试验，即患者取平卧位，双侧经颅多普勒超声(transcranialDoppler，TCD)颞窗监测大脑中动脉(middlecerebralartery，MCA)血流速度。令受试者屏住呼吸30s，若患者因高龄或其他原因无法屏气30s，至少需屏气>20s，记录其屏气时间。随后测量连续4s的脑血流速度，取平均血流速度的最大值，计算其呼吸抑制指数(breathholdindex，BHI)。计算公式为：BHI=平均脑血流速度增加百分比/呼吸抑制时间。评价标准一般以BHI>0.69为正常，否则为异常。血压和脑血流自动调节检查推荐意见：①脑小血管病变增加了脑血管床的阻力，导致脑血流自动调节功能下调，进而减少了脑组织的灌注。脑组织对过高血压和过低血压的变化适应能力显著下降，应该密切关注并经常监测患者的血压。②每次访视患者时都应该进行肘动脉血压测量，控制收缩压和舒张压是控制脑小血管病发病和进展的关键因素。③访视问收缩压或舒张压变异性过大，是脑微出血发展的独立危险因素。④有必要检查患者的24h动态血压。有条件的医院最好能够同时检测患者在直立倾斜过程中的血压变化。过高或过低的血压变化都会加重脑小血管病的临床症状，如头晕、行走不稳或者血管性认知功能下降，甚至可导致脑出血或腔隙性脑梗死的发生。脑小血管病的治疗一、对因治疗对于年龄和血管危险因素相关性小血管病需要控制血管危险因素并进行抗动脉硬化治疗。脑小血管炎可见于原发中枢神经系统血管炎或继发于系统性血管炎，其治疗 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可参考相关指南。遗传性脑小血管病中，只有Fabry病具有特异的对因治疗方案，α-半乳糖苷酶替代疗法已被证实有效。脑小血管病的治疗二、控制血压对于年龄和血管危险因素相关性小血管病，无论是一级预防还是二级预防，高血压都是最重要的、可控的危险因素，控制血压可预防脑梗死或脑出血的发生。对于存在脑小血管病的患者，是否强化降压治疗更为有效，尚无足够证据。在皮质下小卒中的二级预防(SPS3)的相关研究中，3020例缺血性皮质下小卒中患者接受降压治疗，根据收缩压靶目标的不同将其分为两组，降压目标分别为≤130mmHg(1mmHg=0.133kPa)和130-150mmHg，随访12个月，降压目标为≤130mmHg组的缺血性脑卒中发生率降低，但差异无统计学意义，出血性脑卒中的发生率却得到了显著下降。因此，对新发皮质下小卒中的患者，可以考虑更为积极的降压方案，将收缩压降至130mmHg以下。脑小血管病的治疗除了要求常规的降压达标以外，建议选用减少血压变异性的药物，如长效钙拮抗剂(calciumchannelblocker，CCB)和肾素血管紧张素系统(reninangiotensinsystem，RAS)阻断剂。而β受体阻断剂降低了心率的自动调节能力，会增加血压变异性。有证据显示CCB类药物可以减少访视间患者的血压变异性，RAS阻断剂则可减少体位变化过程中患者的血压变异。脑小血管病变可引起脑血流自动调节障碍，过度降低血压或者在治疗其他疾病时引起血压降低，会加重患者的临床症状，最常见的症状是与直立体位相关的头晕、行走不稳加重等。一旦纠正过低血压可以明显减轻症状三、抗血小板药物鉴于脑小血管病发病机制中有小血管闭塞、血栓形成和血小板活化的参与，使用抗血小板药物有一定的理论根据。但是另外一个重要原因是脑小动脉血管壁透明样变或者淀粉样变性与动脉粥样硬化的病理变化不同，使用抗栓治疗效果不如大血管性脑卒中。目前尚缺乏相应的研究资料支持缺血性脑小血管病的一级预防中抗血小板药物的有效性，临床上参照心脑血管病的整体风险评估来决定选用。对于症状性新发皮质下小梗死灶的二级预防仍然需要选用抗血小板药物，可以选用的药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。多项研究结果显示长期联合使用两种抗血小板药物会增加脑出血的风险，弊大于利。SPS3研究结果显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗，并不能减少脑卒中的复发风险，反而增加了脑出血的风险。很多症状性皮质下小梗死的患者可能同时合并多发腔隙、白质高信号、微出血，这时出血风险会增加，对于这部分患者如果需要应用抗血小板治疗，西洛他唑可能是更好的选择。脑白质病变合并少量微出血灶(5个以下)时，可以使用抗血小板药物防治缺血性脑卒中。但是对于脑出血风险高的患者，如收缩压>180mmHg，微出血灶数目≥5个，应该慎用此类药物。淀粉样小血管病常与脑白质病变、腔隙性脑梗死、微出血以及脑出血共存。脑出血很容易复发，选择抗血小板药物时应该格外谨慎。高血压性脑出血后，如果需要使用抗血小板药物，必然会增加脑出血的概率。但是若出血半年后应用，脑出血的风险会明显降低。四、抗凝治疗为预防心房颤动引发脑卒中而使用的抗凝治疗，包括华法林、达比加群和利伐沙班等，都会增加脑出血的风险。若同时合并脑小血管病，特别是伴有脑微出血的患者，应用抗凝治疗后，脑出血的风险可增加7-10倍，绝对风险约为1％。五、他汀类调脂药物脑小血管病的主要病理改变并非动脉粥样硬化，至今没有针对小血管病是否应使用他汀类药物的临床研究。使用他汀类药物是否会增加脑出血风险至今也没有定论。穿支动脉起始部微粥瘤也可表现为小动脉病变，临床较难鉴别，使用他汀类药物对此类患者可能有效。推荐意见推荐意见：①控制血压是预防年龄相关的脑小血管病发生和发展最有效的方法。将收缩压控制在130mmHg以下，可能会获得更好的效果。但是，部分脑小血管病与大动脉粥样硬化造成的血管狭窄可同时存在，对此类患者降压程度相对要小，速度要慢。②24h和随诊间血压变异性对脑小血管病的发展有重要作用，使用减少血压变异性的抗高血压药物可能更为有效。CCB和RAS阻断剂在稳定血压变异性上更为有效。③目前没有足够证据证实抗血小板药物在治疗脑小血管病与动脉粥样硬化大血管病之间的疗效存在显著差异，因此，在预防和治疗脑小血管病时，建议使用抗血小板药物。但是需要注意的是，脑小血管病具有易患脑梗死和脑出血的双向性，在使用抗血小板药物前，应该进行脑出血的风险评估。血压控制不好、血压变异性大、严重脑白质病变以及脑微出血数量多的患者应当慎用。④淀粉样血管病引发的脑出血复发率较高，需更严格控制血压，减少情绪剧烈波动，尽量避免使用抗血小板药物或抗凝治疗药物。但是需要注意的是，脑小血管病具有易患脑梗死和脑出血的双向性，在使用抗血小板药物前，应该进行脑出血的风险评估。血压控制不好、血压变异性大、严重脑白质病变以及脑微出血数量多的患者应当慎用。淀粉样血管病引发的脑出血复发率较高，需更严格控制血压，减少情绪剧烈波动，尽量避免使用抗血小板药物或抗凝治疗。谢谢